Co vede k progresi akutního poškození ledvin k chronickému onemocnění ledvin?

Akutní poškození ledvin (AKI) je komplexní klinický syndrom způsobený rychlým poklesem renálních funkcí způsobeným různými etiologiemi, mezi běžné příčiny patří renální ischemie-reperfuze (IR), poškození nefrotoxiny a renální a ureterální obstrukce [1]. V posledních letech, s nárůstem chronických onemocnění, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a cukrovka způsobená stárnoucí populací, a se širokým používáním kontrastních látek a nefrotoxických léků, se míra výskytu výrazně zvýšila a každý rok postihuje 13,3 milionů pacientů na celém světě a může způsobit smrt 1,7 milionu lidí Smrt je akutní a kritické onemocnění ledvin [2].

Click to cistanche herba pro onemocnění ledvin

V minulosti se věřilo, že dlouhodobá prognóza pacientů s obnovením renálních funkcí po AKI je dobrá a možnost rozvoje chronického onemocnění ledvin (CKD) a terminálního onemocnění ledvin (ERSD) byla velmi nízká. V současné době je AKI široce považován za důležitý rizikový faktor pro rozvoj CKD. CKD je jednou z nejrychleji rostoucích příčin úmrtí na celém světě a očekává se, že se do roku 2040 stane pátou hlavní příčinou smrti. CKD je obvykle nevratné. Když se CKD rozvine do ERSD, pacienti obvykle vyžadují dialýzu nebo transplantaci ledviny, aby nahradili funkci ledvin [2]. Proto je klíčové získat hluboké porozumění základním patofyziologickým mechanismům a transformačním mechanismům maladaptivní opravy po AKI, aby se zabránilo progresi AKI do CKD a dokonce ERSD.

Selhání opravy renálních tubulárních epiteliálních buněk

Renální tubuly a tubulointerstitium jsou jako hlavní složky ledviny nejcitlivějšími částmi po poškození ledvin. Mechanismus tubulárního poškození je komplexní, zahrnuje oxidační stres, zástavu buněčného cyklu, mitochondriální dysfunkci, indukci fenotypů souvisejících se stárnutím, sekreci zánětlivých mediátorů, epigenetické změny atd. (obr. 1) [3].

Studie ukázaly, že regenerace a náhrada poškozených buněk přežívajícími tubulárními epiteliálními buňkami (TEC) je hlavním mechanismem opravy po poranění. Schopnost proliferovat a nahrazovat poškozené buňky je klíčovým ukazatelem úspěchu opravy poškození ledvin. Kromě toho poškozené TEC také úzce souvisí s progresivními zánětlivými reakcemi, přímo nebo nepřímo podporují výskyt a rozvoj zánětu a fibrózy prostřednictvím různých mechanismů. Proto ochrana renálních tubulů před opakovaným poraněním a obnovení zdravé tubulární funkce může být klíčem k léčbě renálních onemocnění [4].

Zastavení G2/M buněčného cyklu

Předchozí studie ukázaly, že poruchy buněčného cyklu mohou přispívat k progresi AKI do CKD, zejména v důsledku zástavy G2/M v peritubulárních kapilárách (PTC) po AKI vedoucí k maladaptivní reparaci a následné fibróze. Yang a kol. ukázaly, že obnova epiteliálních buněk podporuje progresi adaptivní opravy a že G2/M-zastavené TEC jsou při vážném poškození zvýšeny. G2/M-arestované epiteliální buňky zároveň vedou k aktivaci c-junNH2 terminální kinázy (JNK), která zvyšuje produkci fibrotických cytokinů, a použití inhibitorů JNK nebo inhibitorů P53 může významně zmírnit renální fibrózu [4 ].

mitochondriální dysfunkce

Ve srovnání s jinými buňkami v ledvině spotřebovávají proximální tubulární buňky více energie a obsahují velké množství mitochondrií a jsou to buňky, které jsou ovlivněny hlavně AKI. Mitochondriální onemocnění je také společným znakem AKI a CKD. Různá akutní a chronická poranění mohou vést k oxidativnímu stresu z mitochondriálního respiračního řetězce, ultrastrukturálním abnormalitám, zvýšené náchylnosti k apoptóze, nestabilitě mitochondriální DNA a akumulaci poškozených mitochondrií. Narušení mitochondriální homeostázy může nakonec vést k renálnímu mikrovaskulárnímu poškození, zánětu, fibróze a selhání ledvin.

Bylo prokázáno, že trvalé narušení mitochondriální homeostázy a přetrvávající tubulární poškození po AKI zhoršuje opravu ledvin a vede k postupnému rozvoji CKD. Mitochondriální biogeneze (MB) se týká procesu generování nových mitochondrií a duplikace mtDNA prostřednictvím proliferace již existujících organel a MB je také kritická pro nahrazení poškozených a dysfunkčních mitochondrií. Aktivace MB je nezbytná pro zvýšení metabolismu a energetických požadavků při rekonvalescenci po akutním orgánovém poškození. Nedávné studie poskytly podstatné důkazy, že poškozené MB mohou přispívat k maladaptivní opravě a následné progresi fibrózy u AKI [2].

progrese zánětu

Samotná AKI působí jako zánětlivé onemocnění, které způsobuje chronický zánět a renální fibrózu. V ledvině po AKI stále přetrvává chronická zánětlivá odpověď, a i když je funkce ledvin částečně nebo úplně obnovena, zánětlivé faktory jsou do určité míry zvýšeny. Studie Tonelli et al. ukázali, že některé zánětlivé biomarkery, jako je CRP, mohou také odrážet progresi CKD [5]. Předchozí studie ukázaly, že k infiltraci intersticiálních imunitních buněk a následné intersticiální fibróze dochází v důsledku zánětu po AKI.

In vivo v akutní fázi akutní tubulární nekrózy (ATN) mohou neutrofily rychle infiltrovat a monocyty a lymfocyty postupně migrovat, což nakonec vede k rychlému rozvoji fibrózy [4]. Specifický mechanismus zánětu je však složitý a je třeba jej dále studovat.

epigenetické změny

Epigenetika odkazuje na dědičné změny v genové expresi prostřednictvím posttranslačních modifikací proteinových komplexů bez změny základní genetické sekvence DNA. Během progrese AKI do CKD nelze ignorovat epigenetické změny, jako je metylace DNA, acetylace histonů a exprese nekódující RNA [4]. Epigenetické změny, ke kterým dochází po ischemickém poškození ledvin, mohou přetrvávat, podílet se na buněčné adaptaci na extrémní prostředí, jako je oxidační stres, hypoxie a poškození mitochondrií, a přispívat k rozvoji chronického zánětu, fibrózy a CKD [6].

na závěr

Závěrem lze říci, že maladaptace po AKI úzce souvisí s progresí a dlouhodobou prognózou CKD. AKI samo o sobě je samoléčebný proces, ale stále existuje možnost maladaptivní opravy. Předchozí studie ukázaly, že intervence zaměřené na související mechanismy mohou zmírnit fibrózu po AKI a inhibovat rozvoj CKD. Přesto stále existují určité problémy a nové účinné mechanismy v procesu od AKI po CKD, které je třeba dále prozkoumat, aby bylo možné hledat nové terapeutické cíle a poskytnout nové strategie pro klinickou léčbu.

Reference

1. Turgut F, a kol. J Clin Med 2023,12(1):375.

2. Jiang M, a kol. Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?

3. Xue Xiang a kol. Mechanismus progrese akutního poškození ledvin do chronického onemocnění ledvin. Journal of Nephrology and Dialysis and Kidney Transplantation 2023,32(1):74-78.

4. Wang Z a kol. Int J Mol Sci 2022, 23(18):10880.

5. Basile DP a kol. J. Am. Soc. Nephrol 2016, 27: 687–697.

6. Tanemoto F, a kol. Front Mol Biosci 2022,9:1003227.