Část druhá Srdeční biomarkery u dětského CKD – prospektivní následná studie

Výsledek

1. Klinické charakteristiky na začátku studie

Základní klinické charakteristiky 22 pacientů s CKD a 26 pacientů s CKD-T jsou shrnuty v tabulce 1. Nebyl žádný významný rozdíl v průměrné době sledování u CKD (3,3 ± 0,4 let) a CKD-T pacientů (3,2 ± 0,6 let); p=0.42. Mezi pacienty s CKD-T nedošlo během studie k žádnému předčasnému ukončení studie, ale celkem bylo během období sledování transplantováno 7 (32 procent) pacientů s CKD. Data získaná po transplantaci u této podskupiny pacientů byla analyzována samostatně.

2. Markery kardiovaskulárního rizika a srdeční stav na začátku

Kardiovaskulární riziko bylo hodnoceno podle přítomnosti anémie, zánětu a narušené rovnováhy vápníku a fosforu, jak je uvedeno v tabulce 2. Jak se očekávalo, anémie a hyperparatyreóza byly běžné v obou skupinách, zatímco zánět nízkého stupně a zvýšené hladiny vápníku a fosforu byly nižší. převládající. Srdeční biomarkery a echokardiografické nálezy jsou uvedeny v tabulce 3. Prevalence vysokého NT-pro-BNP byla 27 procent u pacientů s CKD a 11 procent u pacientů s CKD-T a podobně zvýšená hs-cTnT byla přítomna u 32 procent pacientů s CKD a 8 procent pacientů s CKD-T. Jak NT-proBNP (medián 155,1 vs. 78.{17}} ng/L; p=0.02), tak hs-cTnT (medián 5.0 vs. 3,0 p=0.02) byly vyšší u pacientů s CKD ve srovnání s pacienty s CKD-T. Naproti tomu, zatímco hladiny upravené na GFR byly obecně nižší v obou skupinách, hs-cTnT s úpravou na GFR byl naopak vyšší u pacientů s CKD-T než u pacientů s CKD (medián 2,5 vs. 1,6 ng/l; p=0. 001), zatímco hladiny NT-proBNP upravené na GFR byly u obou skupin pacientů podobné (p=0.47). Hladiny pro hs-cTnI (Architect a DxI) byly nižší než pro hs-cTnT a žádný pacient neměl hladiny hs-cTnI (Architect nebo DxI) nad horní referenční hranicí.

Srdeční údaje na začátku ukazují prevalenci LVH 21 procent u pacientů s CKD a 28 procent u pacientů s CKD-T (tabulka 3). Zatímco žádný pacient neměl systolickou dysfunkci levé komory (EF<50%), diastolic dysfunction defined as TDI e´ z-score<5th percentile was present in 6% of CKD and 17% of CKD-T patients.

3. Podélné obrazce

V jednorozměrných analýzách změn během sledování byla průměrná GFR stabilní v průběhu času ve skupině CKD (=1.01, p=0.3{{30 }}), zatímco průměrná GFR u pacientů s CKD-T klesala s roční rychlostí 2,4 ml/min/1,73 m2 (p=0,002). Z-skóre systolického a diastolického krevního tlaku, stejně jako z-skóre BMI, zánětlivý profil a hladiny hemoglobinu zůstaly během 3-ročního období sledování u všech účastníků studie nezměněny (data nejsou uvedena). Rovnováha vápníku a fosforu se významně změnila v obou skupinách, kde fosfát (= −0,07, p=0,005) a i-PTH (= −11,8, p=0). 05) klesl u pacientů s CKD a vápníku upraveného na albumin (= −0,01, p=0,01) a fosfátu (= −0,05, p=0,002) se snížilo u pacientů s CKD-T v průběhu času.

Pouze log hs-cTnI (Architect, =0.15, p=0.{10}}05), ale žádný z dalších srdečních biomarkerů, se během období sledování u pacientů s CKD významně nezměnil . Ve skupině CKD-T nedošlo k žádné významné změně srdečních biomarkerů (data nejsou uvedena). Pokud jde o srdeční stav, žádný z naměřených echokardiografických markerů se v průběhu času u pacientů s CKD-T nezměnil a pouze PWD E/cc-TDI é se významně snížilo ve skupině s CKD;=−0,17, p=0,05.

4. Asociace mezi funkcí ledvin a srdečními biomarkery

Vícerozměrné analýzy následných dat odhalily silnou souvislost mezi funkcí ledvin a log NT-proBNP (=− 0.01, p=0.{{17 }}1) a log hs-cTnT (=− 0,007, p=0,01) (tabulka 4). Pro vizualizaci této korelace byly tyto srdeční markery vyneseny graficky o funkci ledvin u obou skupin pacientů (obr. 1a–b). Jak log NTproBNP, tak log hs-cTnT byly inverzně spojeny s GFR lineárním způsobem u obou CKD (=−0,01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009). In contrast, log hscTnI was not associated with GFR (p=0.78 for DxI and p=0.18 for Architect).

Obr. 1 a–b Podélné hladiny log NT-proBNP a log hs-cTnT versus GFR byly analyzovány pomocí lineární regrese se shlukovou robustní maticí variance-kovariance. Údaje jsou uvedeny graficky zvlášť pro pacienty s CKD a pacienty s CKD-T. Jak log NT-proBNP, tak log hs-cTnT byly inverzně spojeny s GFR lineárním způsobem u obou CKD (=−0.01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009)

Obr. 2 a–c Změny hladin NTproBNP, hs-cTnT a GFR u 7 pacientů s CKD, kteří byli transplantováni během sledování. Rozdíly byly testovány před a po transplantaci ledviny pomocí Mann–Whitney U testu; NT-proBNP *str<0.05, hs-cTnT *p<0.05, and GFR ***p<0.001. The median posttransplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

Srdeční biomarkery a GFR byly také hodnoceny u 7 pacientů s CKD, kteří byli transplantováni během sledování, srovnáním hladin před a po transplantaci (obr. 2a–c). Tato analýza odhaluje výrazný pokles hladin hs-cTnT (p=0.02) a hladin NT-proBNP (p=0,01) po transplantaci ledviny, což odpovídá vzestupu GFR (p < 0,001). Zatímco tento trend se nezměnil pro NT-proBNP upravený na GFR, který se po transplantaci snížil (p=0,03), hs-cTnT upravený na GFR se naopak zvýšil (p=0,002), (obr. 3a –b). Nebyla zjištěna žádná významná změna v log hs-cTnI (Dxl nebo Architect) před a po transplantaci ledviny (p=0,24 a p=0,47).

Obr. 3 a–b Změny hladin NT-proBNP upraveného na GFR a hladin hs-cTnT upraveného na GFR u 7 pacientů s CKD, kteří byli transplantováni během sledování. Rozdíly testované před a po transplantaci ledviny pomocí Mann–Whitney U testu; GFR-upravený NT-proBNP *str<0.05, GFR-adjusted hs-cTnT **p<0.01. The median post-transplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

5. Podélné asociace mezi srdečními biomarkery a echokardiografickými daty

Vícerozměrné analýzy longitudinálních asociací pro srdeční biomarkery ukazují, že zvýšený log NT-proBNP byl spojen se zvýšeným LVMI (=0.02, p=0.05) (tabulka 4). Pacienti s LVH na začátku měli vyšší NT-proBNP (235 [146–301] ng/l) ve srovnání s pacienty bez LVH (86 [11–477] ng/l), p=0 0,02, (obr. 4). Aby bylo možné dále upravit silnou asociaci mezi funkcí ledvin a NT-proBNP uvedenou výše, byl jako výstupní měřítko v dílčí analýze hodnocen také NTproBNP upravený na GFR [29]. NT-proBNP s úpravou GFR byl v jednorozměrných analýzách silně spojen s LVMI; =0.02, p=0.01 a tato významná korelace zůstala zachována i po úpravách v modelu s více proměnnými (=0.02, p=0.02).

Vysoký log hs-cTnT v průběhu času byl spojen s ovlivněnou diastolickou funkcí LK hodnocenou jako nízký cc-TDI e´/a´ (=−0.09, p{{5 }}.05). Pokud jde o NT-proBNP, hodnotili jsme také korelace pro hladiny log hs-cTnT upravené na GFR. V tomto vícerozměrném modelu význam pro TDI e´/a´ dříve zaznamenaný zmizel (= −0,05, p=0,26). Pokud jde o log hscTnI (Dxl), byla pozorována významná souvislost jak pro vysoké LVMI (=0.02, p=0.03), tak pro nízké cc-TDI e´/a´ ({{20} } −0.19, p=0.03) v jednorozměrných analýzách, ale to nezůstalo ani po úpravách ve vícerozměrném modelu (tabulka 4). Hs-cTnI (Architect) nebyl spojen s žádným srdečním měřením.

Diskuse

Zátěž KVO u CKD je vysoká a pobídky k nalezení stabilních srdečních biomarkerů, které mohou předpovídat budoucí KVO, jsou silné. Jak cTn, tak NT-proBNP jsou v několika populacích spojeny se zvýšeným rizikem srdečního selhání a kardiovaskulární smrti [6, 37]. Je také evidentní, že tyto biomarkery jsou spojeny s časnými subklinickými markery CVD u pacientů s CKD [38]. Identifikace biomarkerů, které mohou zlepšit diagnostickou přesnost odrážející časné kardiovaskulární změny, jako je remodelace a dysfunkce LK, by mohla zlepšit výsledky u těchto pacientů [15]. Dlouhodobé údaje o CKD jsou však omezené, zejména pokud jde o pediatrické studie.

Tato studie analyzuje souvislosti mezi longitudinálními hladinami vysoce citlivého kardiálně specifického troponinu T (hs-cTnT), troponinu I (hs-cTnI) a NT-proBNP a časnými subklinickými patologickými změnami ve struktuře a funkci srdce v kohortě pediatrických pacientů. Pacienti s CKD a CKD-T. Echokardiografie byla použita k analýze přítomnosti zvýšené LVMI a ovlivněné diastolické funkce LK jako časných markerů srdečního onemocnění.

Klikněte sem, abyste věděli, co je to Cistanche a kupte si extrakt z Cistanche

Výsledky této studie naznačují, že hladiny NT-proBNP a hs-cTnT jsou u dětských pacientů s CKD a CKD-T zvýšené a podporují předchozí studie odhalující silnou korelaci s GFR [19, 39]. Ve skutečnosti mohou zvýšené hladiny odrážet nejen zvýšené srdeční uvolňování, ale také sníženou clearance moči, což komplikuje interpretaci těchto biomarkerů u CKD. Bylo proto navrženo, že přizpůsobení hladin srdečních biomarkerů funkci ledvin může poskytnout lepší prognostickou hodnotu [29, 30, 37]. Použitím algoritmu upravujícího NT-proBNP a hs-cTnT pro GFR na základě údajů pro dospělé [29, 30] byly v této studii analyzovány jak hodnoty upravené na GFR, tak i údaje bez úpravy. Po vícerozměrných úpravách byly jak NT-proBNP s úpravou GFR, tak NT-proBNP spojeny se zvýšeným LVMI, což ukazuje na jeho důležitou roli v časných srdečních abnormalitách již u dětských pacientů. Podobně pacienti s LVH na začátku měli vyšší hladiny NT-proBNP ve srovnání s pacienty bez LVH. Tato zjištění jsou v souladu s jinými pediatrickými a dospělými studiemi, které odhalují silnou souvislost mezi NTproBNP, LVMI a LVH [17, 19, 40].

Hs-cTnT v této studii nekoreloval s LVMI, ale se sníženou diastolickou funkcí LK, která se projevila jako nízký TDI e´/a´. Podobné nálezy byly popsány v rozsáhlých průřezových a longitudinálních studiích dospělých zdravých populací i pacientů s CKD [15, 41], ale jen málo pediatrických studií dříve předložilo údaje o korelacích mezi kardiálně specifickými troponiny a kardiálním výsledkem. Pediatrické studie u dětí s CKD stupně 3–5 prokázaly, že cTnT souvisí s LVH a systolickou dysfunkcí [16] a také s nízkou kontraktilitou LK [18]. Vzhledem k tomu, že hs-cTnT upravený na GFR nebyl v naší studii spojen s žádným srdečním měřením, je v této fázi obtížné určit skutečnou relevanci mezi hs-cTnT a diastolickou funkcí LK u dětského CKD. Kromě toho byl hs-cTnT upravený na GFR vyšší u pacientů s CKD-T ve srovnání s pacienty s CKD, zatímco opačný vztah byl pozorován u neupraveného hs-cTnT. To by se dalo vysvětlit silným dopadem GFŘ, ale jedním z příčinných faktorů mohla být také rovnice pro úpravu GFŘ, která byla použita. Vzhledem k tomu, že použitý algoritmus je odvozen z klinických studií provedených na dospělých pacientech [30], nebylo dosud prokázáno, že je reprodukovatelný v dětském věku. Navíc podobný trend nebyl pozorován u NT-proBNP, kde byla použita jiná rovnice pro úpravu GFR [29]. Dalším důležitým aspektem je, že hs-cTnT upravený na GFR se zvýšil u těch pacientů s CKD, kteří byli transplantováni během studie, což naznačuje, že parametry související se samotnou transplantací mohou být důležité. Ukázalo se, že kardiotoxické léky používané u pacientů s CKD-T ovlivňují tyto srdeční markery odlišně [42]. Je tedy rozumné předpokládat, že hs-cTnT u pacientů s CKD a CKD-T jsou ovlivněny komplexní souhrou mezi srdečním a renálním stavem a také různými způsoby léčby.

Cistanche tubulosa

V souladu s předchozími pediatrickými studiemi a na rozdíl od jiných srdečních biomarkerů nebyl hs-cTnI spojen s funkcí ledvin [43]. Podobně hladiny hs-cTnI nebyly tak vysoké jako NT-ProBNP a hs-cTnT. Rozdílný význam hs-cTnT a hs-cTnI u této skupiny pacientů byl prezentován dříve [18]. Přesto existuje kontroverze, protože některé studie ukazují, že cTnT, ale ne cTnI, je důležitým ukazatelem srdečních onemocnění a úmrtí [18, 44], zatímco jiné zprávy ukazují, že cTnI je skutečně silným prediktorem nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů s CKD [45]. .

To, že se nálezy u tří srdečních biomarkerů analyzovaných v této studii liší, lze vysvětlit omezeným počtem analyzovaných pacientů, což ovlivňuje možnost dosáhnout síly a statistické významnosti ve všech analýzách. Další důvod lze vysvětlit jejich odlišným fyziologickým působením. Například troponiny specifické pro srdce jsou peptidy uvolňované z buněk srdečního svalu aktivovaných během svalové kontrakce, zatímco BNP je hormon vylučovaný kardiomyocyty v reakci na natažení komor v důsledku zvýšeného intravaskulárního objemu. Zvýšené hladiny troponinu jsou detekovány v případech s poškozením kardiomyocytů, jako je ischemie myokardu a nekróza u akutních koronárních syndromů [2, 46], a NT-proBNP je považován za klasický biomarker srdečního selhání [3, 14]. Několik rozsáhlých studií prokázalo souvislost mezi elevacemi hs-cTnT a NT-proBNP se zvýšeným rizikem KV a úmrtím ze všech příčin v obecné populaci [47–49]. Tyto biomarkery jsou také spojeny se strukturálními a funkčními srdečními abnormalitami u pacientů s CKD [14, 15, 40], ale longitudinální údaje jsou omezené [6], zejména u dětské populace [16, 18]. Z výsledků této studie usuzujeme, že NTproBNP, hs-cTnT a hs-cTnI by mohly poskytnout komplementární biochemické informace u dětského CKD a že se nemohou navzájem nahradit.

Tato studie má některá důležitá omezení. Za prvé, zatímco jsme měli pouze 3 procenta chybějících dat pro hs-cTnT a hs-cTnI, měli jsme 25 procent chybějících hodnot pro NT-proBNP během sledování. Také jsme měli 13 procent chybějících hodnot pro echokardiografická měření, což mohlo ovlivnit výsledky analýzy výsledku. A konečně, ve skupině s chronickým onemocněním ledvin máme důležité zkreslení, protože sedm (32 procent) pacientů bylo transplantováno během sledování, byli to ti s nejhorší funkcí ledvin, kteří odpadli.

Cistanche prášek

V souhrnu uvádíme, že NT-proBNP a hs-cTnT jsou silně spojeny s GFR se zvyšujícími se hladinami, jak se funkce ledvin zhoršuje. Oba srdeční biomarkery úzce souvisejí s abnormalitami struktury levé komory (zvýšený LVMI) nebo funkcí (snížení TDI e´/a´) u dětských pacientů s CKD a CKD-T, ale korelace zůstává pouze pro NT-proBNP po úpravách na GFR. Důležité je, že tyto srdeční biomarkery mohou být u těchto pacientů více markery onemocnění než kauzálně spojené s CVD. Budoucí studie proto musí posoudit, zda a jaké hodnoty upravené na GFR by měly být použity při interpretaci srdečních biomarkerů v pediatrickém nefrologickém výzkumu. Dále je důležité rozšířit znalosti o základních biologických mechanismech a prozkoumat, zda cílení na tyto biomarkery pomocí terapie může snížit riziko budoucího KVO.

Cistanche pilulky

Reference

37. Aimo A, Januzzi JL Jr, Vergaro G, Ripoli A, Latini R, Masson S, Magnolia M, Anand IS, Cohn JN, Tavazzi L, Tognoni G, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HB, Bayes- Genis A, Lupón J, de Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Wilson Tang WH, Grodin JL, Passino C, Emdin M (2019) High -senzitivní troponin T, NT-proBNP a rychlost glomerulární filtrace: multimarkerová strategie pro stratifikaci rizika u chronického srdečního selhání. Int J Cardiol 277:166–172

38. Kula AJ, Katz R, Zelnick LR, Soliman E, Go A, Shlipak M, Deo R, Ky B, DeBoer I, Anderson A, Christenson R, Seliger SL, Deflippi C, Feldman HI, Wolf M, Kusek J, Shaf T, He J, Bansal N (2021) Asociace cirkulujících srdečních biomarkerů s elektrokardiografickými abnormalitami u chronického onemocnění ledvin. Transplantace nefrolových čísel 36:2282–2289

39. Bansal N, Zelnick L, Shlipak MG, Anderson A, Christenson R, Deo R, deFilippi C, Feldman H, Lash J, He J, Kusek J, Ky B, Seliger S, Soliman EZ, Go AS (2019) Cardiac a stresové biomarkery a progrese chronického onemocnění ledvin: studie CRIC. Clin Chem 65:1448-1457

40. Mishra RK, Li Y, Ricardo AC, Yang W, Keane M, Cuevas M, Christenson R, Defilippi C, Chen J, He J, Kallem RR, Raj DS, Schelling JR, Wright J, Go AS, Shlipak MG ( 2013) Asociace N-terminálního pro-B-typu natriuretického peptidu se strukturou a funkcí levé komory u chronického onemocnění ledvin (z kohorty chronické renální insuficience [CRIC]). Am J Cardiol 111:432–438

41. Myhre PL, Claggett B, Ballantyne CM, Selvin E, Røsjø H, Omland T, Solomon SD, Skali H, Shah AM (2019) Asociace mezi koncentracemi cirkulujícího troponinu, systolickými a diastolickými funkcemi levé komory a incidentálním srdečním selháním u starších Dospělí. JAMA Cardiol 4:997–1006

42. Fredericks S, Chang R, Gregson H, Bewick M, Collinson PO, Gaze D, Carter ND, Holt DW (2001) Cirkulující srdeční troponin T u pacientů před a po transplantaci ledvin. Clin Chim Acta 310:199–203

43. Pang L, Wang Z, Zhao ZL, Guo Q, Huang CW, Du JL, Yang HY, Li HX (2020) Asociace mezi odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace a srdečními biomarkery. J Clin Lab Anal 34:e23336

44. Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Thompson ČR, Levin A (2005) Prognostická hodnota troponinu T a I u asymptomatických pacientů s terminálním onemocněním ledvin: metaanalýza. Náklad 112:3088–3096

45. Sandesara PB, O'Neal WT, Tahhan AS, Hayek SS, Lee SK, Khambhati J, Topel ML, Hammadah M, Alkhoder A, Ko YA, Gafeer MM, Beshiri A, Murtagh G, Kim JH, Wilson P, Shaw L, Epstein SE, Sperling LS, Quyyumi AA (2018) Srovnání souvislosti mezi vysoce citlivým troponinem I a nepříznivými kardiovaskulárními výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a bez něj. Am J Cardiol 121:1461–1466

46. ​​Gupta S, de Lemos JA (2007) Použití a zneužití srdečních troponinů v klinické praxi. Prog Cardiovasc Dis 50:151–165

47. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, Chambless LE, Virani SS, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Liu X, Astor BC, Mosley TH, Folsom AR, Heiss G, Coresh J, Ballantyne CM (2011) Srdeční troponin T měřeno vysoce citlivým testem předpovídá koronární srdeční onemocnění, srdeční selhání a mortalitu ve studii Atherosclerosis Risk in Communities Study. Náklad 123:1367–1376

48. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers ČR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK (2010) Asociace troponinu T detekovaného vysoce citlivým testem a srdeční struktura a riziko úmrtnosti v běžné populaci. JAMA 304:2503–2512

49. Geng Z, Huang L, Song M, Song Y (2017) N-terminální pro-mozkový natriuretický peptid a kardiovaskulární mortalita nebo mortalita ze všech příčin v obecné populaci: metaanalýza. Sci Rep 7:41504

Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 · Georgios Vavilis4,5 · Milan Chromek1,2 · Abdul Rashid Quershi6 · Christian Löwbeer7,8 · Peter Bárány2,6

1 Division of Pediatrics, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko

2 Dětské oddělení, Karolinska University Hospital, Stockholm, Švédsko

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Švédsko

4 Department of Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko

5 Divize koronárních a chlopňových onemocnění srdce, Karolinska University Hospital, Stockholm, Švédsko

6 Renální medicína, CLINTEC, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko

7 Divize klinické chemie, Department of Laboratory Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko

8 Oddělení klinické chemie ve společnosti SYNLAB Medilab, Täby, Švédsko