Vitamin D a ledviny: Dva hráči, jedna konzole Ⅱ

6. Vitamin D a transplantace ledvin

U příjemců transplantované ledviny jsou základní příčiny změněného metabolismu vitaminu D, označovaného jak deficitem 25(OH)D, tak sníženými hladinami 1,25(OH)2D, stále nejasné. Ačkoli mnoho uremických změn je obnoveno obnovením funkce ledvin, metabolismus vitaminu D obvykle zůstává nevyrovnaný a suboptimální [48].

Jak bylo pozorováno u pacientů s CKD/ESRD, nedostatek vitaminu D představuje spouštěč CKD-MBD a byl spojen s horšími klinickými výsledky kvůli zhoršení jeho pleiotropních účinků, zejména těch, které postihují ledvinový a kardiovaskulární systém [16,37, 43]. Nedostatek vitaminu D je spojen se zhoršenou funkcí ledvin a horšími dlouhodobými klinickými výsledky [49], což může být způsobeno vyšší četností epizod rejekce a nástupu proteinurie [50]. Filipov a spol. prokázali, že špatný stav vitaminu D má za následek vyšší proteinurii po transplantaci ledviny [51]. Možnými antiproteinurickými mechanismy vitaminu D jsou inhibice systému renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS), inaktivace nukleárního faktoru κB (NFKB1), suprese dráhy Wnt/catenin (WNT1/CTNNB1) a upregulace proteinů štěrbinové bránice. Doposud však neexistují přesvědčivé důkazy o příznivém účinku terapie vitaminem D jako faktoru modifikujícího onemocnění z hlediska proteinurie, intersticiální fibrózy/tubulární atrofie (IF/TA) nebo funkce štěpu [48,52].

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE FORPACIENTI S TRANSPLANTACÍ LEDVIN

Celoživotní imunosupresivní terapie je povinná u transplantací ledvin, aby se zabránilo rejekci aloštěpu, a může být jedním z viníků CKD-MBD: mnoho studií prokázalo, jak inhibitory kalcineurinu a steroidy mají negativní vliv na systém vitaminu D a metabolismus kostí [53] sirolimus byl popsán jako kost šetřící lék bez vedlejších účinků na skelet [54].

Tabulka 1 shrnuje hlavní studie o účincích suplementace 25(OH)D u pacientů s ledvinami.

7. Imunomodulační účinky vitaminu D

Klasickými funkcemi vitaminu D jsou regulace vápníku v kostní a minerální homeostáze [55]. Kromě toho je VDR exprimován v imunitních buňkách, jako jsou makrofágy, dendritické buňky, B a T lymfocyty a neutrofily. To naznačuje, že vitamin D může hrát důležitou roli v regulaci imunitního systému [56,57]. Nedávno některé studie ukázaly, že 1,25(OH)2D reguluje adaptivní i vrozenou imunitu, ale v opačných směrech. Ve skutečnosti 1,25(OH)2D inhibuje adaptivní imunitní odpověď a zesiluje vrozenou imunitní odpověď [58]. Dříve některé studie prokázaly antimikrobiální aktivitu závislou na vitaminu D [59]. Kalcitriol může zejména snižovat expresi molekul MHC třídy II, stejně jako kostimulačních molekul (CD80, CD86), což také vede k poklesu sekrece IL-12 [60]. Chen a kol. studovali vliv podávání 25(OH)D na buňky přirozené imunity. Zjistili zvýšenou produkci IL-1beta a IL{19}} jak neutrofily, tak makrofágy, zatímco fagocytární kapacita byla u těchto buněk potlačena [61]. Kromě toho byly imunomodulační účinky vitaminu D a jeho analogů dobře charakterizovány v dendritických buňkách: tyto buňky jsou buňky prezentující antigen, které stimulují lymfocyty prostřednictvím prezentace antigenu. Griffin et al. prokázali na vitaminu D závislou inhibici zrání, diferenciace a přežití dendritických buněk [62]. Navíc v průběhu zánětlivého procesu vitamin D silně inhibuje migraci a zrání dendritických buněk, což způsobuje snížení prezentace antigenu a aktivaci T buněk. Kromě toho produkce IL-2 klesá, zatímco exprese IL-10 stoupá, což vede k potlačení fenotypu T helper 1 (Th1). Proto udržováním dendritických buněk v nezralém fenotypu přispívá vitamin D a jeho analogy k indukci tolerogenního stavu [63,64]. Kromě toho vitamin D potlačuje proliferaci B buněk a tvorbu imunoglobulinů. Potlačuje také diferenciaci B buněk na plazmatické buňky [65,66]. Naivní B buňky exprimují velmi nízké hladiny VDR. Aktivace B buněk však indukuje expresi VDR. Kromě toho signalizace vitaminu D potencuje apoptózu aktivovaných B lymfocytů a inhibuje tvorbu paměťových B lymfocytů a sekreci imunoglobulinů IgG a IgM v aktivovaných B lymfocytech [67].

8. Pleiotropní účinky vitaminu D

V posledních několika letech bylo odhaleno stále více důkazů o vlivu vitaminu D na kardiovaskulární zdraví, zánětlivý stav, rakovinu a progresi CKD. Objev VDR umožnil řadu výzkumů asociace nedostatku vitaminu D s akutními a chronickými onemocněními. Vzhledem k širší distribuci VDR je vitamin D spojen s několika pleiotropními účinky: zachování renální funkce, regulace krevního tlaku, kontrola glykémie, regulace buněčné proliferace, regulace renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a imunomodulační vlastnosti [68,69].

Vitamin D hraje ústřední roli v kardiovaskulárním zdraví, jak ukazuje exprese vyhrazeného signálního aparátu téměř na všech úrovních kardiovaskulárního systému, tj. endoteliálních buněk, kardiomyocytů a buněk hladkého svalstva cév [70–73]. Experimentální studie provedené na myších s vyřazením VDR zdůraznily dramatický nárůst kardiovaskulární dysfunkce u postižených zvířat, u kterých se rozvinula ventrikulární hypertrofie, srdeční selhání, hypertenze a upregulace RAAS. Důkazy naznačují, že tyto komorbidity se po suplementaci vitaminem D zlepšují [4].

Bylo zjištěno, že nedostatek 25(OH)D je u pacientů s ESRD spojen s akcelerovanou arteriosklerózou a endoteliální dysfunkcí s následným zvýšením kardiovaskulárního rizika. Navíc se předpokládá suprese proliferace kardiomyocytů v případě nedostatku vitaminu D [74].

Několik prospektivních observačních studií zkoumalo hladiny 25(OH)D a riziko KVO a klinickými cíli byly různé infarkty myokardu, kombinované kardiovaskulární onemocnění, cévní mozková příhoda a kardiovaskulární mortalita [75]. Framingham Offspring Study rekrutovala 1739 účastníků bez CVD na začátku. Během průměrné doby sledování 5 let byly nižší hladiny 25(OH)D spojeny s rizikem kardiovaskulárních příhod, které bylo 1,62krát vyšší [72]. Podobně Health Professionals Follow-up Study odhalila, že výskyt akutního infarktu myokardu byl 2,42krát vyšší u mužů s hladinami 25(OH)D < 15 ng/ml ve srovnání s muži s hladinami nad 30 ng/ml [76]. Na druhou stranu studie NHANES III, která zahrnovala data od více než 13 300 účastníků sledovaných po dobu 8,7 let, ukázala pouze trend ke zvýšenému riziku v nejnižších (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/ml) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/ml) [81]. A konečně, pokud údaje z pozorování poskytly důkaz o souvislosti mezi nízkými hladinami 25(OH)D a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, důkazy jsou stále omezené na podporu názoru, že vyšší hladiny 25(OH)D jsou spojeny s podobným poklesem rizika.

Pokud jde o kontrolu zánětlivého stavu, nashromážděné údaje naznačují, že vitamin D má protizánětlivé účinky mnoha způsoby, zejména inhibicí prostaglandinové dráhy, prozánětlivých cytokinů a NFKB. Kromě toho poskytuje antioxidační obranu proti ROS, čímž zabraňuje přetrvávání prozánětlivých reakcí a poškození DNA [82].

Další funkcí připisovanou vitaminu D je schopnost podporovat diferenciaci monocytů na makrofágy, lymfocyty a dendritické buňky, které jsou první linií obrany vrozeného imunitního systému a kontroly infekcí [83].

Několik studií také zdůraznilo souvislost mezi dostatkem vitaminu D a prevencí rakoviny u několika malignit, jmenovitě rakoviny prostaty, prsu a tlustého střeva. Tuto protektivní roli lze vysvětlit vitaminem D zprostředkovanou upregulací inhibitorů cyklin-dependentní kinázy p21 a p27 a inhibicí růstové dráhy TGF-/EGFR [84].

Kromě toho mnoho studií zaměřených na nefropatie uvádí, že aktivní vitamin D chrání ledviny svými protizánětlivými a antifibrotickými účinky. Bylo prokázáno, že kalcitriol má inhibiční účinky na renální intersticiální myofibroblasty, čímž zpomaluje progresi k renální intersticiální fibróze. Experimentální studie zahrnující knockout myši bez aktivních receptorů vitaminu D odhalily zvýšené hladiny reninu a angiotensinu II v krvi myší, což způsobilo významný vzestup krevního tlaku a následnou srdeční hypertrofii [85–88]. Obrázek 3 je schematické znázornění hlavních pleiotropních systémových účinků vitaminu D.

Obrázek 3. Pleiotropní účinek vitaminu D. CkD, chronické onemocnění ledvin; EGFR, receptor epidermálního růstového faktoru; ESRD, konečné stadium onemocnění ledvin; F/TA, intersticiální fibróza/tubulární atrofie;: IL-6, interleukin6: RAAS, systém renin-angiotenzin-aldosteron; TGF-a, transformující růstový faktor-alfa.

9. Závěry

Nedávno byla funkce vitaminu D rozsáhle zkoumána. Objev VDR může vést k lepšímu pochopení vztahu akutních a chronických onemocnění s nedostatkem vitaminu D. Výsledky studií s vitaminem D se u běžné populace a pacientů s ledvinami liší. Nesrovnalosti mohou být způsobeny rozdíly ve výchozích sérových hladinách 25(OH), dávkách vitaminu D a léčebných obdobích, adherenci k suplementaci a VDRgenetickým polymorfismům (89]. Aplikace vitaminu D v léčbě a prevenci onemocnění je proto daleko od K dosažení tohoto cíle je zapotřebí další zkoumání. Pokud jde o referenční hodnoty vitaminu D, dosud neexistuje jednoznačný konsenzus ohledně referenčních hodnot stavu vitaminu D. Optimální sérová koncentrace 25(OH)D byla považována za vedoucí do elevace PTlI (90). Takový názor se zdá být zastaralý a je výsledkem částečných znalostí o biologické aktivitě vitaminu D. Kromě toho je třeba vzít v úvahu biologickou dostupnost vitaminu D v potravinách. nedostatek kinetických údajů, které by umožňovaly predikci stability vitaminu D v podmínkách průmyslového zpracování (91).

Autorské příspěvky: Konceptualizace, FZ. a AC; metodika, FZ a MC; software,MC; validace,CD, MC a GL.M: formální analýza, FZ; vyšetřování, AC a MN; zdrojeM.DN; správa dat, FT; psaní originální přípravy návrhu, AC a FZ; psaní recenzí a editace, AC, FZ. a MC; vizualizace, AS a AL.CC; dohled, CD a GC Všichni autoři si přečetli a souhlasí s publikovanou verzí rukopisu.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Heaney, RP Vitamin D ve zdraví a nemoci. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]

2. Holick, MF Vitamin D Status: Měření, interpretace a klinické aplikace. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF Vysoká prevalence nedostatku vitaminu D a důsledky pro zdraví. Mayo Clin. Proč. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. Vitamin D a lidské zdraví: Lekce od myší s nulovým receptorem vitaminu D. Endokr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]

5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochromem P450-zprostředkovaný metabolismus vitaminu DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [CrossRef]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF jaderný receptor 4A2 a C/EBP regulují transkripční regulaci 25-hydroxyvitamin D3-1 -hydroxylázy zprostředkovanou parathormonem. Oblouk. Biochem. Biophys. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MY; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, AA dietní a sérový fosfor regulují expresi fibroblastového růstového faktoru 23 a 1,25-metabolismus dihydroxyvitaminu D u myší. Endokrinologie 2005, 146, 5358–5364. [CrossRef]

8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR Vitamin D a ledviny. Oblouk. Biochem. Biophys. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Ztráta kostní hmoty u kalciových kamenů: Zaměření na hyperkalciurii a metabolické faktory. J. Nephrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]

10. Friedman, PA; Gesek, FA Buněčný transport vápníku v renálním epitelu: Měření, mechanismy a regulace. Physiol. Rev. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]