SuPAR: Zánětlivý mediátor pro ledviny Ⅱ

suPAR spojuje akutní poškození ledvin s chronickým onemocněním ledvin

Chronické onemocnění ledvin

Glomerulární onemocněníje často charakterizována dysfunkcí podocytů, poraněním nebo ztrátou, což je zase přičítáno mnoha faktorům [45]. Cirkulující systémové faktory, intraglomerulární mediátory, mediátory v samotném podocytu nebo jejich kombinace mohou způsobit strukturální změny FP podocytů [46]. Při delším aneustálé zraněníjako u FSGS, ztráta podocytů řídí progresi onemocnění a zhoršování jeho stavuchronický nemoc ledvin(CKD) a popřonemocnění ledvin v konečném stádiu. Ačkoli jsou defekty genů podocytů známou příčinou některých FSGS u lidí [47], výskyt FSGS i při absenci genových defektů nebo recidivy proteinurie během několika hodin nebo dnů po transplantaci ledviny podnítil výzkumníky k domněnce, že se jedná o určité příčiny. cirkulační faktor, který byl populárně známý jako „faktor propustnosti FSGS“. Toto přesvědčení bylo dále posíleno důkazy prokazujícími recidivu FSGS po transplantaci [48]. Zejména důležitá studie vedená Dr. Savinem ukázala, že séra od pacientů s FSGS by mohla způsobit proteinurii u potkanů ​​[49]. Očekávalo se, že navrhovaný cirkulační faktor bude menší než albumin a bude odstranitelný plazmaferézou [50] nebo imunoadsorpcí [51]. Dalším podpůrným důkazem, který poskytl další věrohodnost teorii „faktoru permeability“, byla kazuistika přechodného nefrotického syndromu u novorozence, jehož matka měla FSGS, ukazující na přenosnost faktoru glomerulární permeability [52]. V roce 2011 jsme identifikovali suPAR jako kauzativní faktor permeability [16]. Naše studie ukazují, že u proteinurických onemocnění ledvin, zejména u primárních a rekurentních FSGS, jsou koncentrace suPAR v plazmě zvýšené; zvýšení cirkulujících hladin suPAR způsobuje u myších modelů onemocnění podobné FSGS [16]. Bylo zjištěno, že nezralé myeloidní buňky pocházející z kostní dřeně jsou hlavním buněčným zdrojem cirkulujících suPAR přispívajících k proteinurickému onemocnění ledvin [53]. Nedávná studie dokumentuje aktivované neutrofily jako zdroj cirkulujících suPAR během systémového zánětu [54]. Pozoruhodně se také ukázalo, že suPAR interaguje s jinými molekulami, aby synergicky indukoval poškození podocytů a zprostředkovával progresi do CKD v různých nastaveních onemocnění. Například autoprotilátky CD40 zesílily účinky zprostředkované suPAR u FSGS [55]; a hladiny kyselé sfingomyelináze podobné fosfodiesterázy 3b modulovaly účinek suPAR u diabetické nefropatie (DN) [56]. Zvýšené hladiny suPAR byly spojeny s DN i v jiných studiích [57]. Přesto stojí za zmínku, že ačkoli mnoho elegantních studií prokazuje kauzální roli suPAR ve výskytu FSGS, došlo kolem tohoto problému ke sporům, protože některé klinické zprávy nedokázaly zjistit vztah mezi hladinami suPAR v oběhu a FSGS [ 58–64]. Například nedávná studie Sun et al. [65] uvedli, že plazmatické a močové hladiny suPAR nekorelují s žádným z jejich klinických a patologických parametrů, jako je albumin, sérový kreatinin, eGFR, celkový protein v moči, C-reaktivní protein (CRP) a glomerulární globální skleróza nebo segmentální skleróza.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE FOR KIDNEYCHOROBA

Je zřejmé, že mechanismy, které jsou základem zapojení suPAR do každé různé entity onemocnění ledvin, vyžadují další výzkum. Otázka týkající se hladin suPAR v oběhu a funkce ledvin však podnítila řadu studií hodnotících suPAR jako biomarker onemocnění ledvin. Vyhodnotit užitečnost suPAR jako potenciálního biomarkeru proČKDV rozsáhlé a heterogenní kohortové studii pacientů s bolestí na hrudi jsme zkoumali vztah mezi výchozími hladinami suPAR a poklesem eGFR v průběhu času [66]. Zjistili jsme, že účastníci, kteří byli ve dvou vyšších kvartilech hladin suPAR (Větší nebo rovnající se 3 040 pg/ml), měli významně větší pokles eGFR ve srovnání s těmi ve dvou nižších kvartilech (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the pokles eGFRbylo zjištěno, že výskyt CKD byl 7 % po 1 roce a 41 % po 5 letech u účastníků s úrovní suPAR vyšší nebo rovnou 3 040 ng/ml (třetí a čtvrtý kvartil), ve srovnání s 1 % a 12 %, v tomto pořadí, mezi účastníky s úrovní suPAR<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akutní onemocnění ledvin

Akutní poškození ledvin(AKI) je charakterizován náhlým nebo rychlým poklesem funkce ledvin, zahrnujícím jak strukturální poškození, tak dysregulaci vylučovacích funkcí, ale bez jediné odlišné patofyziologie jako u CKD. Hayek a kol. [26] nedávno prokázali, že suPAR byl spojen s AKI ve třech kohortách v různých klinických kontextech (pacienti, kteří byli vystaveni intraarteriálním kontrastním látkám pro koronarografii, kteří podstoupili kardiochirurgický výkon nebo kteří byli kriticky nemocní a byli přijati na JIP). Mechanicky suPAR senzibilizuje proximální tubuly ledvin k poškození prostřednictvím modulace buněčné bioenergetiky a zvýšeného oxidačního stresu, což naznačuje kauzální roli suPAR také v AKI [26]. Podobná souvislost mezi vývojem hladin AKI a suPAR byla dokumentována u kardiochirurgických pacientů Mossanenem et al. [74]. V jiných nezávislých studiích byl suPAR navržen jako lepší marker infekce než CRP u kriticky nemocných pacientů s AKI stadia 2/3 [75] nebo použitelný marker v predikci AKI u starších pacientů (větší než nebo rovný 65 letům ) na pohotovosti. Zejména nedávná studie navrhuje suPAR spolu s lipokalinem spojeným s neutrofilní gelatinázou, proteinem, který je produkován v ledvinách po ischemickém nebo nefrotoxickém poškození, jako biomarker pro časnou detekci AKI [72, 76, 77]. Výsledky celkově prokázaly, že hladiny suPAR a lipokalinu spojeného s neutrofilní gelatinázou byly nezávisle spojeny s incidentem AKI a jeho závažností, ale jejich kombinace poskytla lepší rozlišovací schopnost pro stanovení rizika AKI [78].

suPAR předpovídá

AKI a závažnost onemocnění u pacientů s COVID{0}}

COVID-19, způsobený virem SARS-CoV-2, se proměnil v globální pandemii, která má na svědomí miliony životů a zároveň poškozuje ekonomiku. Onemocnění může nepředvídatelně progredovat u pacientů, kteří se náhle zhorší v multiorgánové selhání včetně těžkého respiračního selhání, AKI a smrti [79]. Prvořadý význam má tedy identifikace biomarkerů progrese onemocnění a včasný nástup cílené léčby [80]. Pochopení fyziologie viru a reakce hostitele odhalilo škálu potenciálních biomarkerů, které se používají jako indikátory buď patologických procesů nebo farmakologických reakcí na terapeutickou intervenci. Příklady zahrnují hematologické (poměr neutrofilů a lymfocytů, poměr neutrofilů a monocytů, lymfopenie, neutrofily ia), zánětlivé (cytokiny: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 a TNF; chemokiny, růstové faktory, CRP, prokalcitonin, laktátdehydrogenáza), koagulace (D-dimer, fibrinogen , produkty degradace fibrinu) a biochemické markery (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, bilirubin, albumin, feritin, svalová kreatininkináza, myoglobin, srdeční troponin, mozkový natriuretický peptid) [81– 89]. Protože se však pandemie vyvíjí se vznikem nových kmenů, které mají za následek různou závažnost onemocnění a symptomy, objev „nejlepších“ biomarkerů pro COVID-19 by mohl poskytnout nejen přesvědčivé, ale také objektivní informace lékařům v (a ) predikce závažnosti a progrese onemocnění, (b) sledování a rozpoznávání komplikací, (c) management a dispozice pacientů, (d) identifikace a klasifikace vysoce rizikových kohort, (e) predikce a zlepšování prognózy a f) racionalizace terapií a posouzení následné reakce.

Ukázalo se, že suPAR je dramaticky zvýšený u pacientů s těžkým COVID{0}} [90] a vyniká jako prediktor celkové závažnosti onemocnění a výsledku [91–94] včetně těžkého respiračního selhání [95] a AKI [96] . U jedinců infikovaných SARS-CoV-2-s nízkou úrovní su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml byly spojeny s významně zvýšeným rizikem [97]. Nedávno studie uváděla schopnost suPAR nezávisle předpovídat závažnost onemocnění COVID-19, délku hospitalizace spolu s potřebou doplňkové oxygenoterapie u těchto pacientů [98]. Tyto studie ukazují, že suPAR může fungovat jako „křišťálová koule“ při předpovídání reakce hostitele na infekci COVID-19. Další zvláště zajímavá studie nazvaná suPAR-guided Anakinra treatment for Validation of the Risk and Early Management Of Vážné respirační selhání způsobené COVID-19 (SAVE-MORE) byla fáze 3, dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost a bezpečnost časného zahájení léčby Anakinrou (IL-1/inhibitor) u hospitalizovaných pacientů se středně těžkým nebo těžkým COVID-19. Tato studie hodnotila nový přístup k léčbě COVID{12}}, který se opíral o včasnou identifikaci pacientů s rizikem nepříznivých výsledků pomocí suPAR jako parametru [99]. Dohromady všechny tyto studie naznačují implikaci suPAR u infekce způsobené COVID{14}}. Je však suPAR pouze biomarkerem nebo kauzálním faktorem, který čeká na další studie. Například, jak víme, že su PAR by mohla být indukována v důsledku aktivace imunitních buněk, zvýšila by se suPAR a spustila další poškození orgánů? Usnadnila by zvýšená výchozí hladina suPAR infekci vyvolanou virem SARS-CoV-2 nebo ji zhoršila? Byl by viníkem mimoplicního poškození orgánů spíše suPAR a další cytokiny než samotný virus SARS-CoV{19}}?

suPAR a jeho důsledky v transplantaci

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30 %, což je téměř dvakrát rychleji než u pacientů se suPAR menší nebo rovnou 6 212 pg/ml [100]. Zajímavé je, že v jiné studii s pacienty s posttransplantační recidivou FSGS bylo snížení hladin suPAR identifikováno jako biomarker pro měření úspěchu a výsledku terapeutické výměny plazmy (TPE) v kombinaci s rituximabem. TPE způsobila významné snížení sérových hladin suPAR se současným poklesem proteinurie a suPAR-indukovanou aktivitou podocytů v 3 integrinu. Pokud vezmeme v úvahu analyzované proměnné, včetně eGFR, výchozí hodnoty sérového kreatininu, věku v době diagnózy a transplantace a počtu cyklů TPE, pouze snížení suPAR vystupovalo jako nejsilnější prediktor proteinurie a odpovědi na terapii [101]. Nesrovnalost však byla hlášena v pilotní studii, kde vysoké hladiny suPAR neukazovaly na závažnost u pacientů s transplantací ledvin a infekčními komplikacemi [102]. Podobně další studie prokázala významný pokles hladin suPAR po transplantaci, ale nemohla být potvrzena ani prokázána žádná korelace mezi hladinami suPAR a funkcí transplantovaného štěpu [103]. Zvažování matoucích faktorů, jako jsou demografické variace v rámci studijní kohorty, malá velikost vzorku při práci s lidskými subjekty a různé detekční metody pro hodnocení hladin suPAR, zejména testy založené na ELISA versus proteomické testy, tedy mohou vést k protichůdným výsledkům [104]. Rostoucí význam suPAR u pacientů po transplantaci ledviny byl právě znovu prokázán. Morath a kol. [105] prokázali, že hladiny suPAR u 1 023 pacientů po transplantaci ledviny (měřeno při transplantaci nebo 1 rok po) predikují srdeční smrt.

Modulace úrovní suPAR a její funkce je terapeutický přístup

Pleiotropní uPAR, objevený před více než třemi desetiletími, se pevně etabloval jako slibný a všestranný molekulární cíl pro léčbu zánětlivých onemocnění a několika malignit [106]. Robustní exprese uPAR v mnoha lidských rakovinných tkáních versus řídká exprese v jejich zdravých a klidových protějšcích činí z uPAR atraktivní cíl pro léčbu rakoviny [9]. K selektivnímu poškození a eradikaci buněk exprimujících uPAR se dosud vyvinuté přístupy soustředily na neutralizaci funkce uPAR, především interferencí s jeho genovou expresí pomocí antisense RNA nebo oligonukleotidů [107, 108] nebo interakcí s jeho ligandem uPA [109]. Jednou z počátečních výzev, kterým výzkumníci čelili při vývoji léčiv, která se zaměřují na vazbu uPA na uPAR, byla přísná druhová specificita interakce uPA-uPAR [110]. Myší uPA by se vázala na huPAR velmi špatně a naopak, což představovalo velkou překážku pro testování účinnosti jakýchkoli antagonistů v myších modelech xenograftových nádorů. Když se však později zjistilo, že uPAR interaguje kromě uPA s mnoha různými ligandy, bylo dosaženo zrušení interakce uPA-uPAR použitím anti-uPAR monoklonálních protilátek [111, 112], peptidů odvozených od uPA, jako je UPARANT [113–115 ] nebo malé molekuly [116, 117] a amino-terminální fragment uPA (který obsahuje doménu vázající receptor) se slušným až středním úspěchem v boji proti rakovině [118].

V kontextunemoc ledvin, terapeutický význam modulace suPAR již vyšel najevo. Mnoho studií od nás a dalších prokázalo povzbudivý účinek funkčního blokování suPAR protilátkami uPAR na různých zvířecích modelech onemocnění ledvin. Například jsme ukázali, že podávání blokujících protilátek by mohlo zlepšit poškození ledvin způsobené suPAR u myší [16]. Dal Monte a kol. [119] popsali terapeutický účinek malého peptidu uPARANT u DN indukované STZ u potkanů. Nedávno naše skupina prokázala, že předléčení monoklonální protilátkou uPAR zmírnilo poranění ledvin vyvolané kontrastem u myší s nadměrnou expresí suPAR [26]. Klinicky byl efekt modulace cirkulujících hladin suPAR prokázán u pacientů léčených plazmaferézou a/nebo imunoadsorpční léčbou, což z ní činí účinnou terapii pro některé pacienty po transplantaci FSGS [16, 91, 112, 113]. Blížící se pokus od společnosti Miltenyi Biotec využívající kolony potažené protilátkou uPAR se zdá slibný. V prostředích, kde se používá imunoadsorpce nebo plazmaferéza, by kolona potažená protilátkou suPAR měla odstranit přebytek suPAR z plazmy a poskytnout mnoho výhod oproti obecné imunoadsorpci nebo plazmaferéze. Injekční su PAR-neutralizační protilátka by byla ještě výhodnější zejména pro širší spektrum pacientů bez potřeby plazmaferézy nebo imunoadsorpce

Protože uPAR/suPAR signalizuje přes integrin podocytu v 3 a zprostředkovává tak následné buněčné poškození při glomerulárním onemocnění ledvin, modulace aktivity integrinu v 3 by mohla představovat další terapeutickou cestu [14, 15]. I když nedostatečná účinnost a/nebo vedlejší účinky pozorované u inhibitorů v integrinů s malou molekulou a/nebo protilátkami, včetně MK-0429, cilengitidu (EMD121974) a vitaminu (LM609), zabránily jejich potenciálnímu použití při rakovině léčby, výzkumníci se nevzdali testování inhibitorů integrinu u onemocnění ledvin. V souladu s tím Janssen/Vascular Therapeutics v roce 2017 také vyvinula protilátku VPI-2690B, která blokuje signalizaci v 3 pro účely léčby DN [120], ale výsledky nebyly zveřejněny.

Závěrem lze říci, že jsme byli svědky velmi vzrušujícího pokroku v našem chápání mnohostranných rolí suPAR při onemocnění ledvin, i když zůstávají otevřené otázky. Studie suPAR dále nejen vrhnou více světla na jeho roli při onemocnění ledvin, ale také přinesou terapeutika modifikující suPAR, která se mohou ukázat jako cenná pro mnoho pacientů trpících onemocněním ledvin.

Prohlášení o střetu zájmů

JR uvádí osobní poplatky od společností Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group a Massachusetts General Hospital. Je příjemcem grantů od Nephcure Kidney International a Thermo BCT. Laboratoř JR je příjemcem finančních prostředků z poplatků za služby od Walden Biosciences. JR je spoluzakladatel, spolupředseda vědeckého poradního výboru a akcionář Walden Biosciences, společnosti zabývající se léčbou ledvin. Jiní autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů. Zdroje financování R01DK113761 pro JR a CW Tato práce byla podpořena RO1DK125858, RO1DK109720,

Autorské příspěvky

Yashwanth Reddy Sudhini napsal první návrh rukopisu. Changli Wei a Jochen Reiser upravili rukopis. Všichni autoři přispěli k článku a schválili konečnou předloženou verzi. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: molekulární křišťálová koule. Dis Markers. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Vazba lidské jednořetězcové urokinázy na buňky vaječníků čínského křečka a klonování u-PAR křečka. Thromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Doménová souhra v urokinázovém receptoru. Požadavek na třetí doménu ve vysokoafinitní vazbě ligandu a prokázání kontaktních míst ligandu v odlišných receptorových doménách. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop