Všestranná role prokinetinů a prokinetinových receptorů při neurozánětu, část 2

3.2. Parkinsonova nemoc

Parkinsonova choroba je časté neurodegenerativní onemocnění CNS charakterizované ztrátou dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta, což má za následek snížení koncentrace dopaminu ve striatu.

Parkinsonova choroba je neurologické onemocnění postihující především motoriku. Nedávné studie však ukázaly, že Parkinsonova nemoc může také ovlivnit paměť.

Zatímco mnoho studií prokázalo, že paměť je ovlivněna Parkinsonovou chorobou, tento účinek nemusí být nutně negativní. U některých pacientů se po léčbě Parkinsonovou chorobou zlepšila paměť.

Studie pacientů s Parkinsonovou nemocí ukázaly, že pacienti často začínají pociťovat mírné poruchy paměti v raných stádiích onemocnění. Toto poškození se obvykle projevuje spíše zapomínáním konkrétních detailů než ztrátou globální paměti. S progresí onemocnění se však může stupeň poruchy paměti zvyšovat.

Přesto by se nemělo přehlížet, že zahájení léčby Parkinsonovy choroby v časných stádiích onemocnění může pacientům pomoci oddálit progresi onemocnění, a tím lépe chránit jejich paměť.

Kromě toho vědci také zjistili, že motorický trénink a kognitivní trénink mohou pacientům také pomoci zlepšit paměť při léčbě Parkinsonovy choroby. Tyto tréninkové kurzy mohou pacientům pomoci cvičit různé oblasti mozku, a tím zlepšit paměť a kognitivní funkce.

Nakonec je důležité zdůraznit, že ačkoli Parkinsonova choroba může ovlivnit paměť, neznamená to, že všichni pacienti budou trpět takovými následky. Mnoho pacientů si může i po řádném lékařském ošetření zachovat dobrou paměť. Dokud jsme pozitivní, Parkinsonova choroba nám nezabrání v tom, abychom usilovali o lepší život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, což může pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Ačkoli přesná etiologie není dosud jasná, jako možný spouštěč patologie byl identifikován neurozánět. Mnoho vědeckých údajů skutečně prokazuje silnou mikrogliální aktivaci a produkci cytokinů u pacientů s PD [45].

Studie provedená na postmortálních mozcích prokázala vyšší hladiny cytokinů a proapoptotických proteinů ve striatu a mozkomíšním moku (CSF) pacientů s PD než u zdravých jedinců [46].

Preklinická studie in vivo prokázala, že PK2, která je fyziologicky exprimována ve velmi nízkých hladinách, je významně upregulována ve striatu myší s PD. Jak v modelu 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP), tak v modelu transgenní myši MitoPark PD je již nadměrná exprese PK2 pozorována v první fáze degenerace neuronů před nástupem motorických příznaků.

PK2 vykazuje neuroprotektivní funkce. Vazbou na své receptory v dopaminergních neuronech snižuje PK2 smrt neuronových buněk indukovanou MPTP, oxidační stres a mitochondriální dysfunkci.

PK2 také podporuje mitochondriální biogenezi upregulací peroxisomovým proliferátorem-aktivovanýmdreceptor-gama koaktivátorem (PGC-1) a mitochondriálním transkripčním faktorem A (TFAM) a aktivací signálních drah přežití ERK a AKT.

Kromě toho intra-striataadministrace PK2 u myší mění biochemické a behaviorální deficity vyvolané MPTP. Naopak léčba antagonistou PKR PKRA7 zesiluje účinky vyvolané MPTP.

Ve stejné studii byly nalezeny vyšší hladiny PK2 v postmortembrinu a séru pacientů s AD ve srovnání se zdravými jedinci stejného věku [47]. Zvýšení PK2 v séru koreluje s poklesem laktátu v CSF, indexu oxidativního stresu a mitochondriální dysfunkce, což ukazuje na antioxidační funkci PK2.

Zvýšení PK2 v séru zároveň koreluje se zvýšením A 1–42 v CSF, což ukazuje na aprotektivní roli PK2 na synaptické [48] a také na neuron-astrocytové úrovni [25].

Astrocyty, které se stávají reaktivními během neurotoxického stresu, jsou patrné v neostriatu pacientů s PD i na zvířecích modelech s PD [49]. Astrocyty se mohou transformovat na škodlivý prozánětlivý fenotyp A1 nebo prospěšný protizánětlivý fenotyp A2 [50].

PK2 chrání dopaminergní neurony u PD tím, že indukuje posun A2 astrocytů a produkci neuroprotektivních faktorů (jako je Nrf2) a zvyšuje vychytávání glutamátu [25].

Celkově vzato, tato data o neuroprotektivní úloze PK2 pozorovaná u PD naznačují, že agonisté pro PKR mohou být novými potenciálními terapeutiky k potlačení dopaminergní neuronální smrti, která charakterizuje tuto patologii. Kromě toho by mohla být přísně regulovaná hladina PK2 v séru při PD použita jako časný biomarker onemocnění.

3.3. Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní a neurodegenerativní onemocnění CNS charakterizované zánětem s demyelinizací a astrogliální proliferací (gliózou) a je hlavní příčinou netraumatického neurologického postižení u mladých dospělých [51].

Proces demyelinizace je spouštěn zánětlivou reakcí zahrnující různé typy buněk, jako jsou T lymfocyty, B buňky, aktivované mikroglie a makrofágy, zatímco neurodegenerace je spouštěna různými procesy, jako je oxidační stres vedoucí k poškození tomitochondrií, které je indukováno nebo zprostředkované zánětem [52 ].

V současné době dochází ke koncepčnímu posunu v chápání imunopatologie RS, od čistě T- nebo B-buňky zprostředkované role směrem k zapojení jiných typů buněk. Zejména byla dobře popsána úloha mikroglií v procesech opravy a remyelinizace, což naznačuje, že mikroglie by mohly být potenciálním cílem pro nové lékové terapie [53].

PK2 a jeho receptory jsou exprimovány v CNS [15], buňkách kostní dřeně a cirkulujících leukocytech [14]. PK2 indukuje mobilizaci a diferenciaci hematopoetických buněk [18] a spouští zánět [24]. Exprese PK2 byla studována u myší s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE), zvířecím modelem RS, au pacientů s relabující-remitující RS [14].

U EAE myší je PK2 upregulován v míše, v buňkách bílé hmoty infiltrovaných zánětem, a to jak v mRNA, tak v proteinu. Tato PK2 není detekovatelná pouze v CNS, ale také v periferii, buňkách lymfatických uzlin (LNC) a séru EAE myší.

Také ve studiích na lidech jsou hladiny PK2 významně vyšší v séru pacientů s relaps-remitující RS než u zdravých jedinců a transkripty PK2 jsou významně zvýšené mononukleární buňky periferní krve (PBMC) [14].

Vzhledem k tomu, že makrofágy jsou hlavní složkou zánětlivých infiltrátů CNS, jak u EAE, tak u RS, mohly by být zdrojem PK2 indukované GCSF [54]. Jak u chronické EAE, tak u relabujících/remitujících (proteolipidový protein, PLP) zvířecích modelů preventivní a terapeutická léčba antagonisty PKR, PC1 nebo PC7, významně snižuje závažnost onemocnění a zánět a demyelinizaci CNS.

Kromě toho léčba antagonisty PKR snižuje produkci interferonu (IFN)-, IL-17 a IL-6, které jsou škodlivé u EAE, protože podporují aktivaci Th17 a modulují autoimunitní odpověď proti myelinantigenu u LNC [ 14]. Ve shodě s těmito údaji stejní autoři ukázali, že PK2 může také zesílit Th1 a Th17 odpovědi in vitro, ve splenocytech aktivovaných proti myelinantigenu, a že tento účinek je antagonizován předběžnou léčbou PC7.

PK2 podporuje fenotyp aTh1 zvýšením sekrece IL-1ba IL-12 a snížením sekrece IL-10 a IL-4 v myších makrofázích a splenocytech [24].

Vznikající role PK2 v patologii RS vede k její identifikaci jako důležitého potenciálního cíle pro budoucí terapeutické použití. Cílem je nalézt vysoce účinné a tolerovatelné léky, které jsou užitečné zejména v časných stádiích onemocnění, než dojde k trvalé invaliditě.

3.4. Mrtvice

Hematoencefalická bariéra je termín používaný k popisu souboru vlastností, které má vaskulatura CNS. BBB reguluje pohyb iontů, živin a buněk mezi krví a CNS.

Narušení BBB okluzí nebo konstrikcí krevních cév způsobenou cerebrální ischémií má za následek snížení dodávky živin na jedné straně a zvýšený pohyb vody a plazmatických proteinů v CNS, což má za následek tvorbu edému na straně druhé [55,56].

V ischemickém jádře vede vyčerpání ATP v důsledku nedostatku živin k downstream intracelulárním signálním událostem, jako je rychlá depolarizace membrány vedoucí k nadměrnému uvolňování glutamátu, aktivaci extrasynaptických NMDA receptorů, abnormálnímu přílivu vápníku a tvorbě reaktivních kyslíkových druhů, které nakonec vyvrcholí excitotoxickou buněčnou smrtí.

Při takových poraněních hypoxie a rychlé uvolňování glutamátu aktivují řadu genů, které produkují proteiny s příznivými účinky, jako jsou neurotrofiny, a další se škodlivými účinky, jako jsou prozánětlivé cytokiny.

To vede k exacerbaci poškození tkáně prostřednictvím aktivace endoteliálních buněk a makrofágů a náboru T buněk pomocí BBB [57]. Exprese mRNA PK2 je indukována v ischemickém kortexu a striatu po různých patologických poškozeních, včetně hypoxie, reaktivních forem kyslíku a excitotoxického glutamátu.

Po poranění po mrtvici je indukce PK2 dvoufázová: 1–3 hodiny po poranění indukuje glutamát počáteční nadměrnou expresi PK2, zatímco druhý vrchol je pozorován po 24 hodinách, což je způsobeno aktivací hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa (HIF1) [58].

Zvýšení hladin PK2, které podporuje zánět, nepříznivě ovlivňuje patofyziologickou odpověď na ischemickou mrtvici. Podání antagonisty receptoru PK2 nebo umlčení genu pk2 pomocí RNAi skutečně vede ke snížení objemu infarktu a blokádě centrálního zánětu.

Tato role PK2 byla nedávno potvrzena ve studiích na lidech, které prokázaly zvýšení exprese PK2 po ruptuře abdominální aorty [59].

Prokinetika však může hrát dvojí roli v neurodegeneraci a neuroprotekci. PK2 má také ochranný účinek v apoptotických a nekrotických modelech cerebrální ischemie, zejména indukuje rozvoj ischemické tolerance prostřednictvím aktivace signalizace ERK1/2 a AKT [60]. Nedávno se ukázalo, že PK2 zabraňuje smrti neuronových buněk při traumatickém poškození mozku prostřednictvím ferroptózy tím, že potlačuje syntézu substrátů peroxidace lipidů, fosfolipidů kyseliny arachidonové, degradaci CoA ligázy 4 (Acsl4) mastných kyselin s dlouhým řetězcem a inhibici peroxidace lipidů [ 61].

4. Řízení energetického metabolismu

Změny dráhy PK2 určují změny v potravním chování a citlivosti na inzulín ovlivňující energetickou homeostázu. Mutace genů PK2 a PKR2 u Kallmannova syndromu (KS) indukují změny hormonální reprodukční osy a anosmii a mohou také souviset s obezitou [22].

4.1. Obezita

Hypotalamus řídí stabilitu tělesné hmotnosti prostřednictvím dvou různých neuronových okruhů: POMC/CART a AgRP/NPY neuronů s anorexigenními a orexigenními účinky.

Rovnováha mezi těmito neuronovými okruhy dohlíží na regulaci příjmu potravy a výdeje energie a dysregulace vede k fenoménu obezity. Při dietě s vysokým obsahem tuků se nadbytek cirkulujících volných mastných kyselin dostává do mozku na úrovni hypotalamu a spouští lokální zánět spojený s proliferací mikroglií a zvýšením cirkulujících cytokinů.

Tento zánět v hypotalamu pravděpodobně způsobuje synaptickou remodelaci a neurodegeneraci vedoucí ke změnám signálů sytosti. V tomto kontextu se preadipocyty diferencují a adipocyty se zvětšují, což vede ke změněné expresi adipokinů.

To je doprovázeno imunologickými změnami, jako jsou rezidentní makrofágy, které mají protizánětlivou M2-polarizaci v chudé tukové tkáni, přechod k M1-polarizaci, což vede k expresi prozánětlivých mediátorů a náboru cirkulující monocyty [62]. Prokineticin 2, nový adipokin působící na receptor spřažený s G-proteinem PKR1, kontroluje příjem potravy [14,63].

Anorexické účinky PK2 závisí na aktivaci neuronů Arcuate Nucleus (ARC), které uvolňují hormon stimulující melanocyty a jsou modulovány specifickou fyzikální interakcí proteinu doplňkového melanokortinového receptoru 2 (MRAP2) s PKR1 [64,65].

Naproti tomu periferní podávání PK2 vykazuje tendenci ke zvýšení příjmu potravy, pravděpodobně kvůli jeho omezené schopnosti indukovat fosforylaci STAT3 [66]. PK2 a PKR1 jsou citlivé na nutriční stav: nedostatek potravy po dobu 24 hodin se snižuje, zatímco příjem potravy indukuje jejich expresi hypotalamu potkana [67]. Během raného novorozeneckého období je exprese PK2 v hypotalamu u samců a samic zvýšena, což možná kompenzuje nezralost jiných systémů regulujících chuť k jídlu.

Hladiny PK2 v séru jsou významně zvýšené u obézních dětí a čínské populace s metabolickým syndromem a toto zvýšení koreluje se zvýšením indexu tělesné hmotnosti (BMI) [68,69]. PK1 je potlačena u metabolicky zdravých obézních pacientů podstupujících bariatrickou operaci [70].

PK2 také vykazuje anorektické účinky po periferním podání a zabraňuje expanzi tukové tkáně potlačením proliferace a diferenciace preadipocytů [14,71,72].

PKR1-deficientní myši skutečně vykazují zrychlení proliferace a diferenciace preadipocytů. Expanze tukové tkáně vytváří hypoxické prostředí, které spojuje a recipročně reguluje angiogenezi a zánět prostřednictvím aktivace HIF1 , regulující expresi VEGF i prokinetiny [71,73].

Bylo prokázáno, že PK2 podporuje zánětlivý fenotyp myších makrofágů a snižuje produkci protizánětlivých cytokinů IL-10 a IL-4 v myších splenocytech [24]. PK2 by pravděpodobně mohla hrát roli při spouštění fenotypového přechodu z M1 na M2 a udržování polarizace M2 pro udržení adekvátní funkce adipocytů, ale přesná role PK2 v tomto procesu musí být ještě objasněna.

PK2 aktivující PKR1 signalizace snižuje příjem potravy [74], což naznačuje, že selektivní agonisté PKR1 mohou mít terapeutický potenciál pro léčbu obezity.

4.2. Diabetes

Diabetes typu 2 (T2D) je způsoben ztrátou citlivosti na inzulín v adipocytech, svalech a dalších buňkách závislých na inzulínu, což vede ke ztrátě účinné kontroly koncentrace glukózy, což vede k zánětu a narušení metabolických drah.

Monovrstva endotelových buněk odděluje intersticium od krve a lymfy a určuje obousměrný přenos rozpuštěných látek, makromolekul a inzulínu přes krevní bariéru (BB) do metabolicky aktivních tkání, jako jsou svaly, tuk a mozek.

U diabetu chronický zánět nízkého stupně podporovaný prozánětlivými cytokiny a oxidačním stresem narušuje integritu BB a mění difúzi inzulínu a živin z krve do tkání, což vede k důležitým patologickým následkům diabetu, jako je poškození srdce, neplodnost a těhotenské komplikace [75] ].

Uzel inzulinového receptoru IRS1 aktivuje dvě důležité signální dráhy, ERK a AKT, které řídí buněčný růst a metabolismus regulací příjmu a využití glukózy.

U diabetu vede nárůst zánětlivých cytokinů k dysregulaci fosforylace IRS1, která zhoršuje transdukci inzulínového signálu ve prospěch signálních drah ERK a zároveň blokuje aktivaci AKT. U lidí hladiny PK2 v plazmě negativně korelují s pacienty s T2D a běžným jednonukleotidovým polymorfismem (SNP) gen pk2 byl spojen s T2D [76].

PKR1 hraje zásadní roli v regulaci endoteliálního vychytávání inzulínu a tvorby kapilár. Myší model s endoteliálně specifickou ztrátou funkce PKR1 ukazuje snížené vychytávání inzulínu v endoteliálních buňkách a sníženou aktivaci AKT, stejně jako defektní expresi a aktivaci oxidativní dusíkaté syntázy [77].

PKR1 také reguluje uvolňování inzulínu přes endoteliální buňky do kosterního svalstva, což je limitující krok vychytávání inglukózy. V kosterním svalstvu je PKR1 downregulován za podmínek inzulínové rezistence a fosforylace AKT je snížena [78].

Metformin (Met) je široce používaná léčba T2D, protože indukuje vychytávání glukózy aktivací AMP kinázy. Podávání Met indukuje expresi PK2, PKR1 a PKR2 v kardiomyocytech a varlatech, což poskytuje příznivé účinky proti poškození srdce a varlat souvisejícím s diabetem regulací dráhy AKT/GSK3.

Toto zjištění potvrzuje předchozí údaje ukazující, že PK2 se podílí na přežití srdečního svalu a angiogenezi prostřednictvím drah AKT a STAT3 [79,80]. Inzulínová rezistence vede k sekundární hyperinzulinémii, která je klíčová pro těhotenské komplikace, jako je opakovaný potrat a preeklampsie, a také metabolické poruchy, jako je polycystikovární syndrom (PCOS).

Inzulin prostřednictvím HIF1 reguluje expresi proangiogenního faktoru PK1 ve stromálních buňkách lidského endometria, ovlivňuje jejich migraci a následně správnou implantaci embrya. Dihydrotestosteron (DHT), ale ne testosteron, zvyšuje účinek inzulinu při zvyšování hladin PK1 [81]. Diabetes vede k závažným neurozánětlivým komplikacím, jako je neuropatická bolest.

Na zvířecím modelu diabetické neuropatie indukované streptozotocinem u myší bylo prokázáno zvýšení exprese PK2 a jeho receptorů PKR1 a PKR2 v sedacím nervu a míše a tato nadexprese koreluje s rozvojem mechanické alodynie [82].

Léčba antagonistou PC1 normalizuje hladiny prokinetinu, obnovuje rovnováhu pro-protizánětlivých cytokinů a snižuje periferní imunitní aktivaci v míše a nervech diabetických myší, čímž blokuje jak alodynii, tak zánětlivé příhody, které jsou základem onemocnění [82].

5. Gastrointestinální zánět

Enterický nervový systém (ENS), hlavní divize periferního nervového systému, sestává z rozsáhlé sítě enterálních a gliových neuronů, které regulují různé procesy v gastrointestinálním traktu, včetně motility, lokálního průtoku krve, transportu a sekrece sliznic. Zahrnuje mikroobvody primárních aferentních neuronů, které reagují na lokální podněty a integrují informace koordinující motorický výstup.

ENS má proto jedinečné senzorické a motorické vlastnosti. ENS je odvozen z kmenových buněk z neurální lišty, které migrují do a podél primárního střeva. Poruchy v ustavení ENS způsobují enterické neuropatie, včetně Hirschsprungovy choroby (HSCR), která je charakterizována absencí buněk entericneural crest (NCC) v distální části tlustého střeva.

Systém pro přenos signálu prokinetinu je přítomen v buňkách lidské enterické neurální lišty a v interakci s neurotrofickým faktorem odvozeným z linií gliálních buněk (GDNF) a signalizací RET poskytuje další úroveň signalizace pro udržení proliferace a diferenciace enterických NCC [83].

RET (rearrangedduring transfection) je transmembránový glykoproteinový receptor-tyrosinkináza zapojená do vývoje ledvin a střevního nervového systému během embryogeneze.

Vazba RET komplexu ligandů rodiny GDNF s receptory rodiny GDNF aktivuje několik signálních transdukčních kaskád zapojených do buněčné proliferace, včetně drah MAPK a STAT3 [84]. Mutační analýza u kohorty pacientů s HSCR prokázala sekvenční varianty pkr1, pkr2, pk1 a pk2 geny, které jsou v některých případech přítomny v kombinaci s mutacemi GDNFor RET, poskytující první důkaz, že je lze považovat za geny náchylnosti k HSCR [23].

Jak již bylo zmíněno dříve, prokinetika byla pojmenována pro svou schopnost silně kontrahovat podélné pruhy hladkého svalstva ileálních morčat [5]. Orální podávání PK1 navíc zvyšuje sekreci střevní tekutiny aktivací prostaglandinových receptorů [85]. Tato pozorování spolu s objevem, že PK2 může modulovat transport iontů ve střevě, zvyšují možnost, že inhibitory PK2 mohou mít určitou klinickou využitelnost u gastrointestinálních poruch, jako je syndrom dráždivého tračníku a zánětlivé onemocnění střev [86].

Exprese genu Pk2 je silně upregulována v bioptických vzorcích od pacientů s ulcerózní kolitidou (RCU) a podobné zvýšení bylo pozorováno na zvířecích modelech zánětlivé kolitidy [87,88]. Expozice matek nízkým hladinám kortikosteronu během laktace chrání potomky (krysy ošetřované CORT) proti kolitidě vyvolané 2,4,6-trinitrobenzensulfonovou kyselinou (TNBS) [88].

Toto snížení lze připsat menší aktivaci NF-κB podílejícího se na expresi genu Pk2 [88,89]. Zvýšené hladiny PK2, jako důsledek zánětu gastrointestinálního traktu, také indukují viscerální bolest prostřednictvím prokinetinových receptorů; antagonista PKR může skutečně zvrátit zánětlivou viscerální bolest [86].

6. Závěry

Neuroinflammation je definován jako zánětlivá reakce v mozku nebo míše spojená s aktivací glií s významnou produkcí cytokinů a chemokinů, infiltrací periferních imunitních buněk, edémem, zvýšenou permeabilitou a narušením hematoencefalické bariéry. Toto poškození může vést k infiltraci imunitních buněk do mozku s následnou exacerbací centrálního zánětu.

Neurozánět, který je pozorován u obezity, diabetu, Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby, způsobuje několik překrývajících se neurodegenerativních mechanismů, včetně oxidačního stresu, mitochondriální dysfunkce a zánětu [90,91]. Prokineticinový systém je ústředním hráčem v neurozánětu (obrázek 2) a by mohl být novým terapeutickým cílem pro neurozánětlivá onemocnění.

Protože je však systém přítomen v různých tkáních a účastní se mnoha fyziologických procesů, použití léčiva schopného antagonizovat prozánětlivý účinek prokinetik by také mohlo vyvolat nástup vedlejších účinků.

Obrázek 2. Schematické znázornění zánětlivého stavu. Neurozánět vede k neurodegeneraci ak nadměrné aktivaci mikroglií a astrocytů, které uvolňují prozánětlivé cytokiny a chemokiny (modrá kolečka). Protein podobný chemokinu PK2 (červená kolečka) je vylučován neurony a astrocyty. Po navázání na PKR1 a PKR2 receptory na endoteliálních buňkách podporuje angiogenezi a vaskulární permeabilitu.

Autorské příspěvky: RL a RM se na rukopisu podíleli rovným dílem. Všichni autoři si přečetli a souhlasili s publikovanou verzí rukopisu.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. T-buňkami zprostředkovaná regulace neurozánětu zapojeného do neurodegenerativních onemocnění. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Van Giaua, V.; Shima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Role zánětlivých molekul v progresi a diagnostice Alzheimerovy choroby. J. Neurol. Sci. 2017, 376, 242–254. [CrossRef]

3. Leng, F.; Edison, P. Neuroinflammation and microglial aktivation in Alzheimer's disease: where we go from here? Nat. Rev. Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV astrocytární bariéry neurotoxického zánětu. Nat. Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Reaktivní astrocyty: Produkce, funkce a terapeutický potenciál. Imunita 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. Rodina proteinů AVIT. Vylučované proteiny obratlovců bohaté na cystein s různými funkcemi. EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [CrossRef]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Exprese Bv8 v Pichia pastoris k identifikaci strukturních znaků pro vazbu receptoru. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [CrossRef]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Franchi, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M.; a kol. Farmakologická aktivita analogu Bv8 je modifikována v poloze 24. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 950–963. [CrossRef]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Důkaz, že prokineticinový receptor 2 existuje jako dimer in vivo. Cell.Mol. Life Sci. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. Identifikace transmembránových domén, které regulují prostorová uspořádání a aktivitu dimerů prokineticinového receptoru 2. Mol. Buňka. Endocrinol. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Prokineticinová signalizace ve vývojové ose srdce-mozek: Terapeutické možnosti pro poranění srdce a mozku. Pharm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. Identifikace a farmakologická charakteristika prokinetinu 2 beta jako selektivního ligandu pro prokineticinový receptor 1. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com