Verbascoside — Přehled jeho protinádorových aktivit

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstraktní

Rakovina je soubor onemocnění včetně abnormálního růstu buněk, které se mohou rozšířit do jiné tkáně.Verbaskosid (nebo akteosid)je přirozeně se vyskytující, ve vodě rozpustný sekundární metabolit s významnými biologickými vlastnostmi, který je široce rozšířen v rostlinné říši.Verbascosideje farmakologicky aktivní sloučenina s mnoha nedávnými důkazy, které podporují její biologické aktivity a bezpečnost. Tento přehled se zaměřuje na nedávné studie, které se zabývají protinádorovými aktivitamiverbascosidesamostatně a jako synergické činidlo i jako nanoprodukt. Ukazuje také nejnovější pokroky v jeho protinádorových účincích, cytotoxické selektivitě a účinnosti při léčbě rakoviny,in-vitro a/nebovi-vo.

klíčová slova:Verbascoside, Fenylethanoidy, Fenylpropanoidy, Glykosidy, Cytotoxické, Protinádorové

1. Úvod

Navzdory významnému technologickému pokroku v diagnostice a léčbě nádorů v posledních několika desetiletích se rakovina (CA) ukazuje být jednou z klíčových příčin úmrtí na celém světě[1] a je považována za druhou hlavní příčinu úmrtnosti, Světová zdravotnická organizace zaznamenala v roce 2018 celosvětově 9,6 milionu úmrtí [2]. Rakovina může poškodit různé orgány a vyskytuje se na různých úrovních tkání. Prostata, plicní kolorektální, jaterní a žaludeční CA jsou nejběžnějšími druhy CA u mužů, zatímco prsní, cervikální, štítná žláza, plíce a kolorektální CA jsou nejčastějšími typy u žen[1]. Krevní CA je navíc nejčastější CA u dětí[3]. Běžnými příčinami CA jsou parametry životního stylu (90 procent - 95 procent ), jako jsou stravovací návyky pití sycených nápojů, špatná výživa, kouření, nezdravé jídlo a nadměrná konzumace alkoholu. Kromě genetických faktorů (5 procent - 10 procent )[4]. V dnešní době, kdy se koronavirus stal pandemií, je u jedinců s rakovinou pravděpodobnější, že budou mít onemocnění koronavirem (COVID- 19)[5].

Pro léčbu rakoviny je k dispozici mnoho možností, počínaje chirurgickým odstraněním a radiační léčbou velké nahromaděné nebo velké biomasy rakoviny. Další možností k operaci a ozařování je systémová chemoterapie. Chemoterapeutická činidla zahrnují alkylační činidla (např. doxorubicin), antimetabolity (např. cytarabin), antitubulinová činidla (taxany), hormony, molekulárně cílená činidla a fytochemikálie[5].

Fytochemikálie jsou přirozeně se vyskytující sloučeniny z rostlin, které slouží jako životně důležité zdroje pro léčbu rakoviny a výrobu nových léků. Mnoho příkladů fytochemikálií používaných při léčbě rakoviny zahrnuje analogy podofylotoxinu, analogy taxolu, vinca alkaloidy, jako je vinblastin a vinkristin a polyfenoly. Nejběžnějším mechanismem fytochemikálií je regulace molekulárních drah v rakovinných buňkách[6]. Polyfenoly byly rozsáhle zkoumány pro jejich možné přínosy, jako jsou antioxidační, antiangiogenní, antiproliferativní protinádorové, hypoglykemické a imunomodulační vlastnosti, které se zvýšily při jejich použití ve funkčních potravinách, léčivech a kosmetickém průmyslu[7]. Fenolové sloučeniny mohou rychle vychytávat volné radikály, jako jsou hydroxylové radikály, superoxidové radikály, peroxylové radikály, peroxid vodíku (H2O2) a reaktivní formy kyslíku (ROS) přenosem jednoho elektronu nebo atomů vodíku na volné radikály. Tyto mechanismy jsou hlavními fyzikálně-chemickými faktory pro hodnocení antioxidační účinnosti rostlinných polyfenolů[8].

Ačkoli bylo provedeno mnoho vylepšení, několik semisyntetických nebo syntetických derivátů protinádorových léčiv závisí na přirozených molekulách s antineoplastickými vlastnostmi. V této oblasti patří největší příspěvek protinádorových molekul rostlinným sekundárním metabolitům, zejména fenolickým sloučeninám[9]. Rostlinné polyfenoly mohou inhibovat vývoj CA modulací některých signálních transdukčních drah, které probíhají v rakovinných buňkách. Klíčové protinádorové mechanismy zahrnují modulaci některých apoptotických proteinů, jako je cyklooxygenáza-2, NF-ĸB, endotelin- 1 a STAT3, a modulaci prozánětlivých cytokinů[10]. Různé polyfenoly jsou rostlinného původu a představují přibližně 8000 různých struktur. Mají alespoň jeden nebo více aromatických kruhů obsahujících alespoň jednu nebo více hydroxylových skupin, které jsou spojeny s glykosidy nebo estery, čímž se zvyšuje jejich stabilita. Fenolové sloučeniny zahrnují různé molekuly, jako jsou flavonoidy, lignany, stilbeny, taniny a fenolové kyseliny (kyseliny hydroxyskořicové a kyseliny hydroxybenzoové)[11].

Fenylethanoid-fenylpropanoidové glykosidy (PPG) jsou široce rozšířené sloučeniny v říši rostlin, většina těchto sloučenin je izolována z léčivých rostlin, které jsou rozpustné ve vodě a organických rozpouštědlech[12]. Tyto druhy glykosidů nejsou specifické pro žádný orgán v rostlině, byly izolovány z rostlinných listů, nadzemních částí, kůry, kořenů, kalusu a buněčných kultur[13][14]. Většina z těchto dosud uváděných glykosidů byla izolována z čeledí Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae a Lamiaceae[15].

Základní struktura je charakterizována 3 částmi, kterými jsou hydroxyfenylethylová (C6-C2) část, část skořicové kyseliny (C6-C3) a cukerná část (což je obvykle di nebo trisacharid), ke kterým jsou první dvě části připojeny glykosidickou vazbou. [16], jak je znázorněno na (obrázek 1)[17]. V několika posledních letech roste pozornost o tomto typu glykosidu,verbascoside(VERB) zejména kvůli velkému množství literatury, která definuje jeho evidentní roli v profylaxi a léčbě různých poruch a onemocnění.[18]

Tato revize byla provedena s cílem zaměřit se naverbascosidea jehoin Vivo a/nebov in vitroprotirakovinné aktivity proti různým typům nádorů nebo rakovinných buněčných linií. Rozšiřuje se také o ukázku možného protirakovinného mechanismu samostatně nebo v kombinaci s jinými protirakovinnými léky. Kromě toho krátce pojednává o některých nových aplikacích VERB s nanotechnologií. Kromě toho tato studie přitahuje pozornost k vysoké účinnosti a bezpečnosti VERB při vstupu do klinické oblasti.

2. Chemie a Biosyntetický Cesta Verbascoside

(SLOVESO)

VERB je důležitý sekundární metabolit, který je distribuován v různých rostlinných druzích, sestávající ze čtyř částí, fenylethylalkoholu, kyseliny kávové, rhamnózy a glukózy. Biosyntetická cesta VERB musí být zcela objasněna. První kroky jsou dobře známé, ale řada meziproduktů a klíčových enzymů s jejich odpovídajícími geny zůstává neznámá. Stávající poznatky o této biosyntetické cestě jsou závislé na experimentech, které zahrnují krmení rostlin prekurzory značenými specifickými izotopy [19]. Biosyntéza začíná tvorbou prekurzorů tyrosinu a fenylalaninu cestou kyseliny šikimové[20]. Hydroxytyrosolová část VERB je syntetizována z tyrosinu přes tyramin a také z dopaminu, avšak její kofeoylová část je biosyntetizována z fenylalaninu cestou kyseliny skořicové[21]. Molekula dopaminu je kombinována na fenylethanoid-fenylpropanoidový glykosid oxidací na aldehyd, poté redukcí na alkohol a následně -glykosylace[22]. Cukerná část je disacharid (rhamnóza a glukóza), fenylethanoidová a fenylpropanoidová část jsou k rhamnózové části připojeny etherem arespektive esterová vazba[19].

Dosud je objeveno mnoho bioaktivit VERB, má širokou škálu farmakologických aktivit. Rostliny, které jsou bohaté na tyto glykosidy, jsou známé svými silnými antioxidačními aktivitami [23]. Mnoho výzkumníků použilo různé modely nádorů k identifikaci protinádorových aktivit PPG. VERB, dobře známý PPG, který má různé klinické aktivity in vitro a in vivo na různá onemocnění[24][25], s bioaktivitou podloženou důkazy, včetně neuroprotekce [26], antidiabetika[27], antioxidantu[28], protirakovinné[29]protizánětlivé, antiandrogenní, antimikrobiální [30][31][32]. Studie toxicity na VERB ukázaly jeho vysokou úroveň bezpečnosti, protože orální LD50 nižší než 2000 mg/kg, což mu dává vysokou úroveň bezpečnosti[33].

3. Protirakovinné Činnosti

VERB vykazoval protirakovinné aktivity proti mnoha rakovinovým buněčným liniím, jak je uvedeno níže.

3.1. Mozek Rakovina

Glioblastom je jedním z nejčastějších maligních nádorů u gliomů, tvoří asi 45,5 procenta primárních maligních nádorů mozku [34]. SHP- 1 je jedním z tyrosinfosfátových proteinů, který je považován za jedinečný tumor supresorový gen, který se podílí na různých charakteristických rysech glioblastomu a dalších typů rakoviny. Klíčovým mechanismem, kterým SHP- 1 omezuje progresi a rozvoj rakoviny, je schopnost oslabit signální dráhy, které řídí buněčnou proliferaci, migraci, přežití a invazi [35]. Aktivita SHP- 1 může být inhibována malou interferující RNA (siRNA)[36].

V roce 2018 čínští vědci studovali protirakovinné aktivity VERB zacílením na protein tyrosin fosfatázu (SHP- 1) a STAT3. Výsledek ukázal nižší aktivitu VERB při podávání společně se si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) a vyšší buněčnou migraci a invazi ve srovnání s migrací a invazí u myší léčených VERB[37]. Kromě toho byla míra přežití ve skupině myší léčených kombinací temozolomidu (TMZ) a VERB nižší než ve skupinách léčených pouze VERB nebo TMZ s vyšší apoptózou. Výsledky ukázaly, že si-SHP- 1 by mohl částečně zvrátit účinek VERB, a to snížením exprese SHP- 1 a zvýšením exprese p-STAT3 (p-STAT3, který je často spojován s buňkami přežití, proliferace a transformace) [38]. Výsledky ukázaly, že VERB zesílil TMZ-indukovanou inhibici invaze a migrace buněk U87 (buněčná linie mozkových nádorů)[39]. Navíc kombinace TMZ s VERB nabídla terapeutickou schopnost pro léčbu glioblastomu. Tento synergický účinek VERB na terapeutické mechanismy TMZ byl vysvětlen prostřednictvím dráhy mitogenem aktivovaných proteinkináz (MAPK). Tento synergický účinek byl také demonstrován na C6 buněčné linii z potkaního glioblastomu léčeného TMZ, s VERB. Po společné léčbě výsledky ukázaly vyšší hladiny exprese LC3 a LAMP1 (autofagické markery)[40] a vyšší míru konverze LC3-I na LC3II (znak generování autofagozomů), což vedlo k posílení autofagie. Navíc kombinovaná terapie ukázala úrovně exprese p-ERK, P-38 a p-JNK (MAPK, které se aktivovaly v reakci na stresové podněty) vyšší než léčba pouze TMZ[37].

3.2. Kolorektální Rakovina

Kolorektální karcinom (CRC), druhý nejčastější karcinom ve Spojených státech, je spojen s vysokou prevalencí mutací[36]. VERB má vysoký synergický účinek s 5-fluoruracilem (5-Fu) proti buňkám kolorektálního karcinomu. Rezistence buněk kolorektálního karcinomu dříve souvisela s upregulací dráhy AKT/PI3K v těchto nádorových buňkách[41], a proto bylo navrženo potlačení této dráhy pro senzibilizaci rakovinných buněk ke konvenční léčbě. Genová exprese Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K a kaspázy-3,8,9 byla hodnocena v buňkách Caco-2 ošetřených 5- Fu plus VERB jako kombinovaná léčba. Kombinovaná léčba vedla k vyšší hladině exprese Bax než samotné 5-Fu (10 μM) a VERB (0,1 μM). Navíc buňky ošetřené VERB plus 5-Fu vykazovaly více než 1krát nižší poměr P-AKT/celkové AKT než kontrolní buňky, což naznačuje zlepšení u buněk rakoviny tlustého střeva na 5-Fu[42 ]. Kombinovaná léčba ukázala významný pokles PI3K, který dosáhl 89,14 procent ve srovnání s kontrolními buňkami. V případě kaspáz-3, 8 a 9 kombinovaná léčba zvýšila tyto kaspázy 7,1krát, zatímco nárůst byl 6,7násobný v případě použití pouze 5-Fu ve srovnání s kontrolou[43] ].

V jiné studii byly pro studii in vitro použity buněčné linie lidského kolorektálního karcinomu LoVo, HCT{0}}, SW620 a HT{2}} a buňky HCT- 116 byly použity pro studii in vivo na nahých myších . VERB ukázal, že se zvyšujícími se dávkami (20, 40 a 80 mg/kg/den) byly míry inhibice hmotnosti nádoru 42,79 procenta, 53,90 procenta a 60,99 procenta, v tomto pořadí. Zejména při vyšší dávce byla protinádorová účinnost VERB podobná 5-Fu. VERB také zlepšil expresi Bax, HIPK2 a p53 (proapoptotické proteiny) v nádorech[44] a snížil expresi Bcl-2 (antiapoptotický protein) v závislosti na dávce. Když je VERB podáváno společně s p53-specifickým inhibitorem (PFT-a), je rychlost apoptózy vysoce snížena, což silně naznačuje, že apoptóza indukovaná VERB je výsledkem aktivace signální dráhy p53-HIPK2 [45].

3.3. Plíce Rakovina

Rakovina plic je celosvětově hlavní příčinou úmrtnosti na rakovinu (18,41 procenta úmrtí na rakovinu) a má za následek více úmrtí než kolorektální, cervikální a prsní rakovina dohromady[46]asi 15 procent pacientů s rakovinou plic zůstává naživu pět let po diagnóze, protože asi 70 procent pacientů má v době diagnózy progresivní onemocnění[47].

Protinádorové mechanismy pro VERB na životaschopnost buněk A549 (adenokarcinomová buňka z lidských alveol), HT-29 (rakovinová buňka z lidského tlustého střeva) a MCF-7 (lidská buněčná linie rakoviny prsu) a mechanismy zahrnovaly zástavu buněčného cyklu, modifikaci apoptózy a intracelulární hladiny ROS (které mají protinádorový účinek na vysoké úrovni)[48]. Snížení životaschopnosti buněk bylo závislé na koncentraci, při 100 µg/ml byla životaschopnost buněk snížena VERB o 60,9 procenta, 65,6 procenta, 68,6 procenta u A549, HT-29 a MCF-7 buňky resp. Hodnota IC50 buněk MCF-7 byla nižší než u ostatních buněk (i.e. A549 a HT-29), což ukazuje na vyšší citlivost těchto buněk na protinádorovou aktivitu VERB, jak je znázorněno na (obrázek 2). Rychlost apoptózy se zvýšila 2,3, 2,5 a 7.{8}}krát v buňkách A549, MCF{10}} a HT{11}} ve srovnání s kontrolními buňkami. VERB také prokázal zvýšení produkce ROS ve všech rakovinných buňkách s maximálními účinky 1 až 2 hodiny po léčbě VERB (100 ug/ml), plicní buňky A549 vykazovaly nejvyšší citlivost s hladinami ROS, které se zvýšily o 9,4 procenta, 21,3 procenta a 37,7 procenta po 2, 3 a 24 hodinách inkubace [49].

3.4. Játra Rakovina

Největší orgán v lidském těle, játra, který může být vystaven mnoha stavům a rutinám (např. virová infekce, toxiny a zneužívání alkoholu), které vedou k zánětu a poškození, které může vést až ke karcinomu jater; nadměrná produkce prozánětlivých cytokinů je hlavní příčinou zánětu a poškození jater[50].

Byl odhadnut inhibiční účinek VERB proti produkci tumor nekrotizujícího faktoru (TNF- ) a interleukinu-6 (IL-6) ve srovnání se silymarinem. Nejprve byly buňky HepG2 (rakovinová buněčná linie z lidských jater) ošetřeny VERB při 40, 60 a 80 μM, poté byly buňky ošetřeny alkoholem pro indukci produkce cytokinů (tj. TNF- a IL-6 ); maximální inhibice (ve srovnání s kontrolou) ukázaná při 80 μM koncentraci VERB, která je časově nezávislá. Inhibice IL-6 a TNF- pomocí VERB byla vyhodnocena jako 37,9 procenta a 28,3 procenta re-, zatímco silymarin v koncentraci 100 μM vykázal 29,9 procenta a 38,7 procenta inhibice TNF- a IL-6 v tomto pořadí[ 33].

Obrázek 2. Křivka Conc-response, která ukazuje IC50 pro každý typ buňky. MCF-7 ukazuje, že má vyšší citlivost na léčbu s nižším IC50,

zatímco MCF- 10A nevykazuje žádné významné změny po léčbě, což ukazuje na vysokou selektivitu VER.

VERB prokázal vysokou účinnost proti hepatocelulárnímu karcinomu (HCC) po analýze proliferace a migrace buněk v xenograftech HLF, JHH-7 a BEL7404 (linie jaterních nádorových buněk od člověka) u myší. Kromě toho byla také analyzována inhibice angiogeneze pomocí VERB za použití endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly (HUVEC). Peptidáza související s kallikreinem (KLK) byla navržena jako nádorový biomarker v diagnostice a také v prognóze různých druhů rakoviny kvůli její narušené expresi [51]. VERB má také schopnost vykazovat protinádorovou aktivitu v buněčných liniích HCC a u myší transfekujících HUVEC zvýšením hladin p53 a inhibicí KLK a angiogeneze a také zabráněním buněčné proliferace ve všech třech buněčných liniích. Nicméně potence prohibice spolu se sorafenibem (protirakovinným) jako ko-léčbou byla silnější než u samotného sorafenibu nebo VERB. Navíc VERB plus sorafenib vykazovaly vyšší inhibici hojení ran než jediné ošetření, což ukazuje na vysokou účinnost VERB v prevenci buněčné migrace. V případě angiogeneze, která je spojena s růstem, progresí a metastázami nádoru, byla inhibice migrace HUVEC, zarovnání a prodloužení a tvorba struktur podobných cévám také vysoce účinná při současné léčbě [52].

3.5. Prsa Rakovina

Ukázalo se, že účinek VERB je podobný účinku známých fytoestrogenů, jako je resveratrol, což naznačuje, že VERB má rostlinný estrogenní účinek[53]. VERB má aktivitu proti rakovině prsu, která by mohla antagonizovat upregulaci luciferázy estrogen response element (ERE) estradiolem, protože VERB má kompetitivní účinek s estradiolem tím, že blokuje receptory estrogenu v buňkách HeLa. VERB interagoval s doménou Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), což je gen kódující protein, což vedlo k jeho fosforylaci, což by zase mohlo bránit proliferaci buněk. Navíc se ukázalo, že VERB podporuje expresi aktivátorového proteinu 1 (AP- 1), který může regulovat řadu buněčných procesů, včetně proliferace, diferenciace a apoptózy; aktivovaný AP- 1 může snížit genovou expresi MYC (onkogen) a CDk6, což je důležitý klíč v progresi buněčného cyklu[54].

V Turecku někteří výzkumníci izolovali SLOVESPhlomisnissoliia studovali schopnost VERB pro apoptotickou indukci v buněčných liniích rakoviny prsu. VERB IC50 pro buněčné linie MCF-7 a MDA-MB 231 po expozici různým koncentracím VERB, jak je uvedeno v (tabulce 1).

Tabulka 1. VERB IC50 pro buněčné linie MCF-7 a MDA-MB 231.Po použití různých koncentrací VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 a 0,1 μM) výsledek ukázal, že pouze 100 μM bylo účinných s nejvyšší cytotoxickou aktivitou na MCF{ {10}} po 72 hodinách a nejvyšší cytotoxická aktivita na MDA-MB 231 po 24 hodinách, 48 hodinách a 72 hodinách[55].

3.6. Hematologické Rakovina

Dynamika hematopoetických kmenových buněk může předcházet mnoha rakovinám krve, včetně myelodysplastického syndromu, myeloproliferativních novotvarů, chronické lymfocytární leukémie a akutní myeloidní leukémie[56]. Kyung-Won Lee a jeho skupina odhalili, že VERB zabránil růstu HL-60 buněk (buněčná linie lidské leukémie) způsobem závislým na čase a koncentraci s IC50 30 mM. Průtoková cytometrická analýza navíc odhalila, že VERB blokuje progresi buněčného cyklu ve fázi G1 v buňce HL-60[57].

Nanotechnologie je použití materiálu v atomovém, molekulárním nebo nadmolekulárním měřítku pro různé účely. Z lékařského hlediska hraje nanotechnologie pokročilou roli při zvyšování absorpce, biologické dostupnosti a účinnosti léčiv[58]. Bylo prokázáno, že nanonosiče nabité antioxidanty lze použít v různých formulacích s vysokým antioxidačním účinkem s řízeným uvolňováním, které by vyhovovaly moderním požadavkům spotřebitelů[11]. Nedávno čínští vědci vyvinuli nový systém pro lepší dodávání VERB pro zvýšení jeho chemoterapeutického účinku proti typu leukemických buněk rezistentních vůči lékům (K562/A02, KA). Nový kombinovaný produkt poly-N-isopropylakrylamidu se zlatými nanoskořepinami prokázal lepší roli při dodávání léčiv[59]. Nanoprodukt VERB (200 mm) vykazoval zjevné nádorové inhibiční účinky zvýšením exprese iniciačních kaspáz (např. kaspázy 3,8,9) uvnitř KA buněk s menší velikostí nádoru ve srovnání s kontrolní skupinou a těmi, kteří byli léčeni pouze VERB a výsledek prokázal, že tento aplikační systém zvyšuje protirakovinnou aktivitu VERB

3.7. Kůže Rakovina

Polyfenoly rostlinného původu jsou známé pro své antioxidační, protizánětlivé, antimutagenní a antiproliferativní vlastnostiv in vitroainvivo[61]. Ochranné účinky polyfenolů v zeleném čaji proti rakovině kůže vyvolané UVB[62], prokyanidinů v hroznových semínkách[63], kurkuminu, silymarinu a genisteinu byly potvrzeny jako silné ochranné látky proti iniciaci a progresi UVA a UVB karcinogeneze na myši model[64][65][66][67]. Nicméně kvůli jejich špatné gastrointestinální absorpci, malé biologické dostupnosti a zvýšenému metabolismu; klinická chemoprotektivní hodnota VERB a dalších polyfenolů orální cestou je stále zpochybňována [68].

Navíc se ukázalo, že VERB je toxičtější v buňkách A5 (mnohostupňová rakovina myší kůže) než v buňkách C5N (nekarcinogenní). Bylo zjištěno, že VERB odlišně snížil fosforylaci ribozomálního proteinu S6 a zvýšil fosforylaci p53, Creb1, Stat6, Fak1 a proapoptotického Stat1 v A5 ve srovnání s buňkami C5N, stejně jako VERB vedl k supresi MMP{{ 12}} a aktivity MMP{13}} v buňkách A5. To ukazuje, že VERB prokázal selektivitu vůči nádorovým buňkám[69].

3.8. Prostata Rakovina

Karcinom prostaty je jedním z nejčastějších karcinomů u mužů[70]. Existuje mnoho chemoterapeutických látek pro léčbu rakoviny prostaty, které jsou extrémně toxické pro normální tkáně[71]. K vyřešení tohoto problému měla společná terapie chemoterapeutickou látkou s lékem antiproliferativní účinek. Několik studií odhalilo, že přirozené sekundární metabolity, které mají část kyseliny skořicové, mají antiproliferativní účinky na nádorové buněčné linie[57].

VERB má schopnost podporovat apoptózu prostaty u potkanů ​​a inhibovat benigní hyperplazii prostaty (BPH). VERB při léčbě vysokými dávkami může vést k apoptóze v buňkách prostaty potkana, která je významně vyšší ve srovnání s modelovou skupinou[72]. Léčba VERB významně zabránila proliferaci buněk a migračním schopnostem buněčné linie nádoru prostaty u mužů (např. PC-3 buněk a Du- 145) potlačením dráhy HMGB1/RAGE, což vedlo k downregulaci TGF- -související progrese epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT).

[73].

4. Smíšený

DNA je pod neustálým stresem, který je důsledkem buněčného metabolismu nebo faktorů prostředí [74]. Reaktivní formy kyslíku (ROS) způsobují poškození DNA oxidačním poškozením, a proto hrají důležitou roli při iniciaci nádorů [75]. Oxidační DNA stres se podílí na indukci několika onemocnění, včetně zánětu, srdečních chorob a rakoviny[76].

Abelophyllumdistichum(AAD) je korejská rostlina bohatá na VERB[77]. Nedávná korejská studie objasnila zásadní roli AAD v prevenci oxidačního poškození DNA. Výsledky ukázaly, že AAD eliminoval 1,1-difenyl-2-pikrylhydroxyl (DPPT) a 2,2-azino-bis (3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonovou kyselinu ) volné radikály diamonné soli (ABTS) v závislosti na dávce, IC50 pro AAD a kontrolu (kyselina L-askorbová) byly 8,8 a 5,0 ug/ml v případě DPPT a 6,47 a 10,49 ug/ml v případě ABTS. ADD také zvýšil životaschopnost buněk ve srovnání s kontrolními buňkami po vystavení H2O 2-indukovanému poškození[78].

VERB je považován za nejsilnější antioxidant uznávaný v odpadech z australských olivových mlýnů [79]. VERB Hydroxytyrosol a oleuropein v koncentraci 10 μM významně snížily proliferaci adenokarcinomu žaludku (buňky AGS) o 19, 27 a 16 procent. Ethylacetátový extrakt z olivového mlýnského odpadu (bisfenolový extrakt) byl však účinnější jako antiproliferační prostředek než samotný VERB[80].

VERB také prokázal protinádorovou aktivitu proti orálnímu spinocelulárnímu karcinomu (OSCC) snížením vitality a metastáz rakovinných buněk HN6 a HN4 a zároveň stimulací apoptózy. VERB účinně inhiboval aktivaci a downstream jaderného faktoru (NF)-jB a expresi Bcl-2/Bcl-XL, což vedlo k vysoké míře apoptózy buněk OSCC, následně exprese mRNA a matrix metaloproteinázy-9 byla potlačena, tedy VERB inhibující metastázy rakovinné buňky

[81].

4.1. SLOVESO a Nanotechnologie

Založeno na výhodě nanotechnologie v léčbě rakoviny při zlepšování farmakokinetiky a snižování systémové toxicity chemoterapií za předpokladu selektivního cílení a dodávání těchto protinádorových léčiv do nádorových tkání[82]. Příznivý účinek nanočástic naplněných léčivými látkami se tedy stal vysoce přijatelným[83]. Mnoho výzkumníků studuje aplikaci nanočástic s obsahem VEBR při léčbě rakoviny a výsledky byly lepší než bez nanočástic. VERB nesená na nanočásticích niklu vykazovala synergický efekt na indukci apoptózy u doxorubicin-rezistentní lidské erytroleukemické buněčné linie (K562). Pozorování ukazují, že nikl má schopnost usnadnit příjem VERB do buněk K562. Kromě toho studie in vivo ukázala, že růst nádoru u myší by mohl být těmito nanočásticemi účinně inhibován. VERB-Nickel tedy může sloužit jako nový přístup k citlivému vedení nádorových buněk k účinné chemoterapii[77]. Byly také studovány VERB nesené nanočásticemi zlata (Au) a bylo prokázáno, že nanočástice VERB-Au poskytují účinnou strategii pro kontrolu růstu nádorových buněk[29].

4.2. Bezpečnost a Postranní Efekty ofVERB

VERB má širokou škálu biologických a farmakologických aktivit, takže studium jeho vedlejších účinků a toxicity je důležité.[18] VERB má orální LD50 nižší než 2000 mg/kg, což mu poskytuje vysokou úroveň bezpečnosti[33]. Jediná intraperitoneální injekce VERB v dávce 1, 2 a 5 g na kg nevyvolala u myší smrt a vedlejší účinky. Proto bylo zjištěno, že hodnota LD50 VERB je vyšší než 5 g na kg a látka s LD50 v rozmezí 1 - 5 g na kg je považována za málo toxickou[84]. Dodatečně,invitroVERB nevykazoval žádné cytotoxické účinky na buňky HepG2 a NIH v koncentracích do 400 μM, stejně jako VERB nezpůsobil významné změny v hematologických, biochemických a histopatologických parametrech [85]. Pro stanovení možných nepříznivých účinků VERB mohou být zapotřebí další rozsáhlé studie.

5. Závěry

Tento přehled shrnuje nejnovější studie, které prokázaly protinádorové aktivity VERB. Jako polyfenolická sloučenina VERB vykazoval silné antioxidační a antiproliferační účinky, a to samostatně i jako synergické činidlo. VERB má schopnost být účinnější, když se podává společně s chemoterapeutikem (např. TMZ, {{0}}Fu, cisplatina, sorafenib atd.). Navíc je potřeba nižší účinná dávka chemoterapeutické látky při současné léčbě, a tudíž méně toxické účinky chemoterapie. Například IC50 5-Fu byla výrazně snížena z 1,1990 μM při použití jako jediné ošetření na 0,1875 μM v kombinaci s 0,1 μM VERB. VERB plus buňky ošetřené 5-Fu vykazovaly nejnižší hladiny p-AKT ve srovnání s buňkami VERB, kontrolou a buňkami ošetřenými 5-Fu.

Rezistentní buňky jsou charakterizovány modifikovaným membránovým transportem, zlepšenou opravou DNA, defekty v apoptotické dráze, modifikací proteinů, cílových molekul a mechanismů dráhy, jako je enzymatická deaktivace [86]. Jedním ze způsobů, jak překonat multirezistentní nádorovou buňku, je nanoprodukt, který zvyšuje biologickou dostupnost protirakovinných látek uvnitř nádorové buňky. Nanoprodukt VERB významně stimuloval expresi kaspáz souvisejících s apoptózou v nádorových buňkách, což by mohlo nabídnout nový chemoterapeutický přístup v léčbě rakoviny, jako je leukémie. ROS je jako meč se dvěma ostřími, na nízkých úrovních ROS zvyšuje přežití nádorových buněk [87], zatímco na vysoké úrovni může ROS přemoci růst nádoru aktivací inhibitorů buněčného cyklu [88]. Kromě toho má VERB vysokou schopnost zvyšovat ROS uvnitř nádorových buněk podobných A549, HT-29 a MCF-7, které prokázaly časově závislou tvorbu ROS v nádorových buňkách (1 - 24 hodiny)[49].

Souhrnné údaje s důkazy ukázaly, že VERB je aktivní sloučenina s vysokou selektivitou, bez toxicity u zvířat a bez mutagenních účinků a zdá se, že je možné pro budoucí použití koterapie VERB a chemoterapie na klinice[69]. [89]. Také nanášení VERB na nanočástice může poskytnout dobrý nástroj pro doručení VERB na místa rakoviny[9].

Navzdory bohatství laboratorních dat, která jsou dostupná a popisují protinádorové aktivity VERB pove vitríněvýsledky přidávají zvířecí modely, zůstává mnoho otázek nevyřešených s ohledem na skutečné klinické aplikace. Důležité jsou rozsáhlé výzkumy lidí založené na důkazech s přesným terapeutickým nastavením. Pro stanovení klinického potenciálu VERB jsou nutné intenzivnější studie, což umožní jeho přijetí jako terapeutické sloučeniny. VERB má také speciální strukturu, která naznačuje zajímavé lešení s mnoha reaktivními místy pro kombinatorickou chemii.

Konflikty z Zájem

Autoři prohlašují, že v souvislosti se zveřejněním tohoto příspěvku nedošlo ke střetu zájmů.

Reference

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. a Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Světová zdravotnická organizace (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH a Ham, EM (2010) Vztah mezi optimistickou předpojatostí o rakovině a preventivním chováním korejských, čínských, amerických a japonských dospělých žijících v Koreji. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. a Aggarwal, BB (2008) Rakovina je choroba, které lze předcházet a vyžaduje hlavní životní styl Změny. farmaceutický výzkum, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. a Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Závažné události COVID- 19: Systematický přehled a metaanalýza. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL a Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR a Jafari, SM (2019) Nanoencapsulation of Carotenoids within Lipid-Based Nanocarriers. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. a Toscano, M. (2011) The Molecular Basis of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM a McClements, DJ (2017) Nanotechnologické přístupy pro zvýšení biologické dostupnosti živin. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. a Jafari, SM (2021) Zlepšení role karotenoidů v prevenci/léčbě rakoviny prostřednictvím různých nano-doručovacích systémů. Kritické recenze v FoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. a Jafari, SM (2020) Improving the Efficiency of Natural Antioxidant Compounds via Different Nanocarriers. Pokroky v Colloidand InterfaceScience, 278, ID článku: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. a Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. a Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.