Klíčová slova

Transkutánní aurikulární stimulace nervu vagus · Stimulace nervu vagus · Zánětlivý reflex · Pediatrie

Podle relevantních studií je cistanche tradiční čínská bylina, která se po staletí používá k léčbě různých nemocí. Bylo vědecky prokázáno, že má protizánětlivé, proti stárnutí a antioxidační vlastnosti. Studie prokázaly, že cistanche je prospěšná pro pacienty trpící onemocněním ledvin. O aktivních složkách cistanche je známo, že snižují zánět, zlepšují funkci ledvin a obnovují poškozené ledvinové buňky. Začlenění cistanche do plánu léčby onemocnění ledvin tak může pacientům nabídnout velké výhody při zvládání jejich stavu. Cistanche pomáhá snižovat proteinurii, snižuje hladinu BUN a kreatininu a snižuje riziko dalšího poškození ledvin. Kromě toho cistanche také pomáhá snižovat hladinu cholesterolu a triglyceridů, což může být nebezpečné pro pacienty trpící onemocněním ledvin.

Klikněte na Na recenzi doplňku Cistanche

【Další informace: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Drahý editore,

Idiopatický nefrotický syndrom, který zahrnuje onemocnění s minimálními změnami, fokální segmentální glomerulosklerózu a membranózní nefropatii, je charakterizován proteinurií, hypoalbuminémií, edémem a dyslipidémií. Nefrotický syndrom v dětství má incidenci 2–7 na 100,000 ve Spojených státech [1]. I když je nefrotický syndrom vzácný, vybírá si značnou daň ve zdravotnictví a ekonomice a představuje 12 procent případů selhání ledvin u dětí [2].

Přestože etiologie není jasně objasněna, většina pacientů s nefrotickým syndromem odpovídá na léčbu kortikosteroidy. Bohužel, relapsy jsou běžné, až u 50 procent dětí se rozvine často se opakující nefrotický syndrom (FRNS) a u 10–20 procent se vyvine steroid-rezistentní nefrotický syndrom (SRNS), což je označení, které nese špatnou prognózu (např. progrese k selhání ledvin ve 35–50 procentech případů) [3]. Děti s nefrotickým syndromem jsou navíc vystaveny velkým kumulativním dávkám kortikosteroidů, které je vystavují riziku rozvoje řady nežádoucích účinků [3]. Dlouhodobé užívání steroidů vede k retardaci růstu, osteopenii, poruchám nálady, kataraktě, diabetes mellitus, hypertenzi, obezitě a imunosupresi [4]. Navíc domnělé steroidy šetřící terapie, jako je takrolimus, mykofenolát mofetil a rituximab, mají své rozsáhlé profily nežádoucích účinků [3]. I přes tyto různé terapeutické možnosti stále existuje podskupina pacientů, kteří nereagují. Proto existuje naléhavá potřeba identifikovat bezpečné a nové terapie, které lze použít ke snížení expozice kortikosteroidům a dalším imunosupresivům.

Stimulace bloudivého nervu je hodnocena jako nová účinná léčba mnoha zánětlivých a imunitně zprostředkovaných onemocnění [5–10]. Zde diskutujeme o tom, co se rozumí stimulaci nervu vagus (VNS) a potenciální aplikaci této modality na nefrotický syndrom.

Nefrotický syndrom a imunitní systém

Základní patogeneze idiopatického nefrotického syndromu je špatně pochopena, ale pravděpodobně zahrnuje dysregulaci imunitního systému. Většina nefrotických pacientů reaguje na léčbu kortikosteroidy a relapsy jsou často vyvolány onemocněním, očkováním nebo alergickými epizodami, což naznačuje imunitně zprostředkovanou etiologii [3]. Byla vyslovena hypotéza, že poškození podocytů může být výsledkem dysfunkčních T buněk, které uvolňují cirkulující faktory, jako jsou cytokiny. To dokazují četné studie, které ukazují, že hladiny prozánětlivých cytokinů jsou v době relapsu zvýšené (tj. tumor nekrotizující faktor [TNF], interleukin [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferon-gama, vaskulární endoteliální růstový faktor) [11–15]. Nedávné genomické studie identifikovaly polymorfismy TNF, IL-4 a IL-13, které jsou spojeny s náchylností k nefrotickému syndromu, a transkriptomické studie prokázaly aktivaci TNF u dětí a dospělých s nefrotickým syndromem [15– 17]. U potkanů ​​s infuzí TNF a IL-13 došlo ke zvýšení proteinurie [18]. Přesný mechanismus, kterým jsou tyto cytokiny zapojeny, však není jasný.

Kromě toho skutečnost, že některé děti s nefrotickým syndromem reagují na léčbu deplecí B-buněk rituximabem, naznačuje, že T buňky nemusí hrát hlavní roli v patogenezi tohoto onemocnění [19–21]; B buňky mohou vylučovat cirkulující autoprotilátku jako vyvolávající faktor permeability. Nedávný vývoj ve studiích na zvířatech a lidech ukázal na protilátku proti proteinu podocytů nefrinu jako na možný faktor permeability [22, 23]. Weinsova skupina objevila cirkulující protilátky proti nefrinu u dětí s onemocněním s minimální změnou, které korelují s aktivitou onemocnění a IgG ve tkáni biopsie ledvin, která se kolokalizuje s nefrinem [23].

Je také teoreticky možné, že nefrotický syndrom by mohl být důsledkem nějakého procesu způsobujícího poškození podocytů, který dosud nebyl identifikován. Bez ohledu na přesný mechanismus je dysregulace imunitního systému pravděpodobně důležitým rysem idiopatického nefrotického syndromu.

Zánětlivý reflex

Nervus vagus je hlavní složkou parasympatického nervového systému, reguluje důležité autonomní funkce v celém těle. Levý a pravý vagusový nerv se skládají ze senzorických (aferentních) a motorických (eferentních) vláken, která putují z mozkového kmene a inervují viscerální orgány včetně ledvin [24]. Nucleus tractus solitaries (NTS) přijímá většinu vagusových aferentních signálů v mozkovém kmeni; dalším jádrem zacíleným na mozkový kmen je jádro páteřní. Signály jsou pak přenášeny do vyšších mozkových struktur prostřednictvím NTS. Eferentní vlákna bloudivého nervu pocházejí ze dvou jader, dorzálního motorického jádra a jádra nejednoznačného, ​​v mozkovém kmeni medulla oblongata.

Zánětlivý reflex, poprvé popsaný před 2 desetiletími Tracey et al. [25] je nervový okruh složený z vagusových aferentních a eferentních signálů, které modulují vrozenou imunitní odpověď. Periferní zánětlivé signály aktivují aferentní akční potenciály v nervu vagus, které jsou přenášeny do jader mozkového kmene a vyšších mozkových struktur. Protizánětlivé signály se vracejí nejméně dvěma cestami (obr. 1) [25].

Cholinergní protizánětlivá cesta

Signály přenášené eferentními vlákny vagusového nervu inhibují uvolňování prozánětlivých cytokinů. Tato nervová dráha se nazývá cholinergní protizánětlivá dráha (CAP). Eferentní vlákna bloudivého nervu přenášejí funkční signály do slezinného nervu přes celiakální komplex mezenterických ganglií superior k uvolnění noradrenalinu. Norepinefrin se pak váže na lymfocyty sleziny, aby stimuloval uvolňování acetylcholinu (ACh) podskupinou T buněk sleziny (CD4 plus ChAT plus T buňky). Prozánětlivé buňky, jako jsou makrofágy, exprimují na svém povrchu alfa7 nikotinové ACh receptory, které při stimulaci ACh inhibují jadernou translokaci transkripčního faktoru NF-κB a aktivaci JAK2-STAT3 dráhy [25]. Signalizace adrenergního nervu vagus také aktivuje uvolňování ACh, který inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů včetně TNF a dalších mediátorů [25]. Kromě toho stimulace bloudivého nervu reguluje přenos B-buněk během zrání do buněk produkujících protilátky [25]. V myším modelu streptokokové infekce Mina-Osorio et al. ukázaly, že VNS vedly k zastavení migrace B-buněk a snížení sekrece protilátek, což prokázalo, že CAP reguluje produkci protilátek po expozici B-buněk antigenům [26].

Protizánětlivá osa hypotalamu hypofýza nadledvin

V této dráze zánětlivé podněty způsobí, že aferentní senzorická vagusová vlákna stimulují NTS, což následně aktivuje neurony v hypotalamu, aby uvolňovaly adrenokortikotropní hormon (ACTH) přední hypofýzou. Nadledvinky pak uvolňují glukokortikoidy k potlačení periferního zánětu [27].

Stimulace vagusového nervu

Bioelektronická medicína je rostoucí obor, který využívá technologii k modulaci nervového systému jako přístup k léčbě nemocí a zranění. Implantovatelný VNS byl schválen Federálním úřadem pro léčiva ve Spojených státech amerických pro léčbu epilepsie v roce 1997 a deprese rezistentní na léčbu v roce 2005. Roste také zájem o neinvazivní způsoby stimulace nervus vagus, včetně transkutánní aurikulární VNS (taVNS) pomocí povrchových kožních elektrod aplikovaných na vnější ucho k zapojení zánětlivého reflexu elektrickou stimulací ušní větve bloudivého nervu [28]. Činelová lastura je výhradně inervována aferentními vlákny n. vagus, zatímco větve n. vagus inervují i ​​zadní a dolní stěnu zvukovodu [29]. Aurikulární větev bloudivého nervu se skládá z aferentních senzorických vláken, která při stimulaci vysílají anterográdní akční potenciály do NTS. Lidské funkční MRI a studie potenciálu evokovaného mozkového kmene ukázaly, že elektrická stimulace činelové lastury aktivuje NTS v mozku [28]. Původně jsme uvedli, že taVNS u lidí snížil produkci cytokinů, jak bylo měřeno pomocí kultur celokrevných orgánů stimulovaných endotoxinem. Pozorovali jsme, že taVNS snížil TNF o 80 procent, IL{9}} o 73 procent a IL{11}} o 50 procent ve srovnání s hladinami před léčbou u zdravých dospělých po ušní stimulaci činelové lastury po dobu 2–5 minut [ 5]. Tyto změny cytokinů trvaly až 24 hodin po jediném sezení taVNS, což naznačuje, že by to mohlo být možné provést jako terapii jednou denně. Mnoho však zůstává neznámých, včetně optimálního nastavení pro elektrickou stimulaci: anatomické umístění, intenzita elektrického proudu, šířka pulzu, frekvence, pracovní cyklus a doba trvání relace. Dosud klinické studie využívající taVNS využívaly desítky variant v těchto nastaveních a optimální standard pro taVNS není v současné době znám [28].

V posledních letech se zánětlivý reflex zprostředkovaný vagusovým nervem stal středem zájmu při léčbě chronických onemocnění zprostředkovaných imunitou. Mnoho studií na zvířatech a lidech prokázalo, že VNS má imunomodulační účinky a vede ke zlepšení různých chorobných stavů [10]. V pilotní studii Crohnovy choroby dosáhlo sedm z devíti účastníků dlouhodobé remise s VNS pomocí chirurgicky implantovaného zařízení VNS [7]. V jiné pilotní studii bylo pozorováno snížení skóre závažnosti onemocnění u šesti z osmi účastníků s Crohnovou chorobou [8]. Ve studii revmatoidní artritidy u 18 pacientů s implantovaným zařízením vedl VNS ke snížení hladin TNF a zmírnění symptomů [9].

Na webu Clinictrials.gov je v současné době registrováno více než 200 studií a mnoho publikovaných zpráv o klinických studiích ukazujících přínos taVNS pro různé imunitně zprostředkované stavy. Jedna multicentrická jednoramenná studie s 30 pacienty se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou ukázala, že denní podávání taVNS vedlo k významnému snížení skóre aktivity onemocnění po 12 týdnech [30]. Podobně studie 16 pacientů s revmatoidní artritidou s vysokou aktivitou onemocnění měla nižší skóre aktivity po 4 dnech taVNS; u 20 pacientů s nízkou aktivitou onemocnění nedošlo ke změně skóre aktivity [31]. U 6 pacientů s revmatoidní artritidou léčených taVNS dvakrát denně po dobu 2 dnů bylo hlášeno zlepšení skóre závažnosti onemocnění a hodnocení celkového zdravotního stavu s významným snížením hladiny CRP [5]. Pilotní randomizovaná dvojitě zaslepená studie s 18 pacienty se systémovým lupus erythematodes porovnávající 5 minut taVNS oproti simulované léčbě po dobu 4 dnů navíc zaznamenala zlepšení skóre bolesti, únavy a celkového zdravotního stavu ve skupině léčené taVNS po 12 dnech [6].

Vedlejší účinky hospod

Přímá chirurgická stimulace eferentního bloudivého nervu byla spojována s vedlejšími účinky bradykardie, motility žaludku, vazodilatace a zúžení zornic, ale nejednalo se o komplikované hospody. V systematické analýze 1 322 dospělých léčených taVNS byly nejčastějšími vedlejšími účinky podráždění kůže, nazofaryngitida, bolest hlavy a závratě; byl zaznamenán jeden případ symptomatické bradykardie [32]. Studie zkoumající účinky taVNS na kojence s opožděným krmením zjištěným u taVNS byla dobře tolerována bez jakýchkoli nežádoucích účinků [33]. Travis byl také použit v jiných pediatrických studiích bez jakýchkoli závažných nežádoucích účinků [34–36].

VNS a ledviny

Významný soubor preklinických výzkumů odhaluje souvislost mezi imunomodulačními účinky VNS a ledvin [37–44]. Inoue a kol. [40] zjistili, že VNS zmírňuje zánět a chrání před ischemicko-reperfuzním poškozením ledvin u myší. Stimulace bloudivého nervu 24 hodin před inzultem (ale ne bezprostředně před inzultem) vedla ke snížení kreatininu, zlepšení histologie a snížení cytokinů, jejichž účinky trvaly 48 hodin. Experimenty ukázaly, že slezina byla nezbytnou součástí zánětlivé reflexní signalizace pro imunomodulační účinek [40]. V podobné studii reperfuzního poškození Gigliotti et al. [38] použili pulzní ultrazvuk sleziny ve snaze spustit zánětlivý reflex. Aplikace ultrazvuku 24 hodin před ischemií zeslabila poškození ledvin u myší a snížila cirkulující cytokiny. Tento účinek nebyl pozorován u myší, kterým byla provedena splenektomie, což opět ukazuje, že zánětlivá reflexní signalizace ve slezině je kritickou složkou neuromodulace ledvin [38].

Klíčový článek Tanaky a kol. [45] zmapovali dvě nervové dráhy zapojené do neuroimunitní ochrany ledvin pomocí VNS na myším modelu ischemicko-reperfuzního poškození pomocí optogenetiky k selektivní stimulaci nervových vláken. Anterográdní stimulace eferentních i aferentních vagusových nervů vedla k ochraně ledvin a ochrana byla zprostředkována slezinou. Účinek nebyl pozorován u myší, kterým byla provedena splenektomie, a v dalším experimentu adoptivní přenos splenocytů z myší ošetřených VNS chránil ledviny naivních myší. Vagus eferentní dráha uplatnila svůj účinek prostřednictvím aktivace CAP, zatímco vagusová aferentní dráha chránila ledviny aktivací vago-sympatické dráhy přes slezinný nerv do sleziny, pocházející z C1 neuronů v rostrální ventrolaterální dřeni.

krčmy u nefrotického syndromu

Vzhledem k tomu, že VNS aktivuje zánětlivý reflex, který ovlivňuje uvolňování cytokinů a funkci B a T buněk, je pravděpodobné, že VNS by mohla být léčbou idiopatického nefrotického syndromu. Úspěšné použití taVNS v imunitně zprostředkovaných stavech v klinických studiích na zvířatech a lidech naznačuje možnou roli taVNS v léčbě nefrotického syndromu u dětí.

Práce Tanaky a kol. [45] poskytuje teoretický rámec toho, jak může taVNS interagovat s ledvinami u nefrotického syndromu. Předpokládáme, že stimulace aferentních senzorických neuronů aurikulární větve nervu vagus pomocí taVNS vede k (1) stimulaci NTS, (2) aktivaci neuronů C1 v rostrální ventrolaterální dřeni, (3) aktivaci CAP prostřednictvím od slezinného nervu do sleziny, (4) stimulace norepinefrinu a ACh, (5) inhibice cytokinů, funkce B-buněk a T-buněk a (6) ochrana podocytů ledvin před poškozením imunitním systémem. Je také možné, že taVNS může aktivovat další mechanismy (např. protizánětlivá osa hypofýzy nadledvinky, renin-angiotensinový systém, systém oxidu dusnatého nebo účinky na metabolický syndrom a krevní tlak zprostředkované ledvinami) a mohou přímo ovlivnit podocyty v ledvinách, což vyžaduje další vyšetření. Je také rozumné zvážit, že taVNS může indukovat uvolnění T-ChAt ze sleziny, regulační podskupiny T-buněk, která inhibuje zánět tím, že cestuje do ledvin, aby uvolnil ACh. Tyto a další hypotetické mechanismy VNS u lidského nefrotického syndromu vyžadují další studium.

Nedávno jsme informovali o výsledcích malé pilotní studie taVNS v léčbě sedmi dětí s nefrotickým syndromem [46]. Stručně řečeno, komerčně dostupná jednotka pro transkutánní elektrickou nervovou stimulaci dodávala elektrickou stimulaci do ušní větve bloudivého nervu prostřednictvím skořepiny činelu levého ucha po dobu 5 minut/den po dobu 26 týdnů. U tří dětí s FRNS (bez imunosuprese ve stoje po dobu alespoň 3 měsíců) zůstaly všechny během sledovaného období bez relapsu. Léčba taVNS u tří dětí se SRNS (na stabilní medikaci po dobu alespoň 3 měsíců) byla doprovázena 25–76procentním snížením proteinurie ve srovnání s výchozí hodnotou. U jednoho účastníka SRNS se protein v moči: kreatinin snížil z 2,1 na {{10}},5 do 26 týdnů. (Poznámka: Tento účastník dosáhl kompletní remise s proteinem v moči: kreatininem 0,2 23 měsíců po zveřejnění studie.) Podle očekávání jeden účastník s genetickou formou vrozeného nefrotického syndromu nereagoval a zůstal nefrotický. Hladiny sérového TNF významně poklesly ve srovnání s výchozí hodnotou v naší studované populaci během terapie taVNS. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky ani vedlejší účinky. Výsledky byly zachovány u tří účastníků, kteří pokračovali v denní léčbě taVNS po studii (15–21 měsíců), zatímco u těch, kteří léčbu přerušili, došlo k relapsu/zvýšené proteinurii.

Budoucí pokyny

Travis má několik teoretických výhod jako experimentální možnost léčby nefrotického syndromu u dětí, protože jde o domácí, nefarmakologickou modalitu. Travis je také steroidy šetřící terapie bez škodlivých vedlejších účinků imunosupresivních léků u dětí s nefrotickým syndromem. Kromě toho, se špatnými dlouhodobými výsledky spojenými se SRNS, by taVNS mohla být použita jako doplňková terapie snižující proteinurii, která by mohla zpomalit progresi chronického onemocnění ledvin u těchto jedinců.

Závěrem lze říci, že výsledky naší pilotní studie naznačují, že terapie taVNS může být užitečná v prevenci relapsů nefrotického syndromu u pacientů s FRNS a snížené proteinurie u pacientů s nekongenitálním SRNS. Travis je potenciálně slibný, nový, nefarmakologický, neinvazivní, steroidy šetřící přístup v experimentální léčbě idiopatického nefrotického syndromu u dětí. Účinnost a bezpečnost taVNS u nefrotického syndromu by měla být dále zkoumána a potvrzena randomizovanou kontrolovanou studií.

Prohlášení o střetu zájmů

Dr. Sethna byla konzultantkou společnosti Kite Medical.

Zdroje financování

Dr. Sethna získala grantové financování od Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award. Dr. Chavan získal grantové financování od NIH R01GM132672. Dr. Tracey obdržela grant od R35GM118182-01. Dr. Datta-Chaudhuri získal grantové financování od General Electric a United Therapeutics. Dr. Zanos získal grantové financování od General Electric a BARDA. Dr. Seth Na je místo PI pro CureGN a NEPTUNE financované NIH.

Autorské příspěvky

Všichni autoři konceptualizovali a navrhli studii a kriticky zhodnotili rukopis z hlediska důležitého intelektuálního obsahu. Všichni autoři schválili konečný rukopis tak, jak byl předložen, a souhlasí s tím, že ponesou odpovědnost za všechny aspekty díla. Dr. Christine B. Sethna navrhla původní rukopis.

Prohlášení o dostupnosti dat V tomto článku jsou zahrnuta všechna data vygenerovaná nebo analyzovaná během této studie. Další dotazy lze směřovat na příslušného autora.

Reference

1 McEnery PT, Strife CF. Nefrotický syndrom v dětství. Management a léčba u pacientů s onemocněním s minimálními změnami, mezangiální proliferací nebo fokální glomerulosklerózou. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. Americký renální datový systém. Výroční zpráva USRDS za rok 2017: epidemiologie onemocnění ledvin ve Spojených státech. Am J Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Idiopatický nefrotický syndrom u dětí. Lanceta. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Děti s nefrotickým syndromem rezistentním na steroidy: dlouhodobé výsledky sekvenční terapie steroidy. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Vyšetřovací léčba revmatoidní artritidy vibrotaktilním zařízením aplikovaným na vnější ucho. Bioelectron Med. 2019; 5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. Transkutánní stimulace ušního nervu vagus snižuje bolest a únavu u pacientů se systémovým lupus erythematodes: randomizovaná, dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná pilotní studie. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Chronická stimulace nervu vagus u Crohnovy choroby: 6-měsíční následná pilotní studie. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Žitnik R. Klinická studie účinků stimulace nervu vagus u biologicky refrakterní Crohnovy choroby. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Stimulace vagusového nervu inhibuje produkci cytokinů a zmírňuje závažnost onemocnění u revmatoidní artritidy. Proč Natl Acad Sci USA A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G a kol. Stimulace nervu vagus pro léčbu zánětu: systematický přehled zvířecích modelů a klinických studií. Bioelectron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA a kol. Interferonem indukovatelný protein-10 je vysoce exprimován u potkanů ​​s experimentální nefrózou. Am J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 indukuje nábor makrofágů odvozených od monocytů do ledvin, což zhoršuje puromycin aminonukleosidovou nefrózu. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Patogeneze dětského idiopatického nefrotického syndromu: posun paradigmatu od T-buněk k podocytům. Svět J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Hladiny sérového tumor nekrotizujícího faktoru alfa u dětí s nefrotickým syndromem: pilotní studie. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Polymorfismy genů pro interleukin-4 a interleukin{3}} u dětí s idiopatickým nefrotickým syndromem. Přední PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S a kol. Vícerozměrná integrace dat identifikuje aktivaci nádorového nekrotického faktoru u nefrotického syndromu: model pro přesnou nefrologii. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y a kol. Korelace polymorfismů genů TNF alfa a IL-10 s primárním nefrotickým syndromem. Exp Ther Med. 2020; 20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG a kol. Nadměrná exprese interleukinu-13 indukuje u potkanů ​​nefropatii podobnou minimální změně. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476-85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab u pacientů s nefrotickým syndromem rezistentním na steroidy. N Engl J Med. 2007;356(26):2751–2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituximab: je možná náhrada cyklofosfamidových a kalcineurinových inhibitorů u steroid-dependentního nefrotického syndromu? Pediatr Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et al. Nové použití rituximabu pro steroid-dependentní nefrotický syndrom u dětí. Am J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K a kol. Nový model poškození podocytů zprostředkovaný protilátkou proti nefrinu s použitím myšího kmene C57BL/6. Nephron. 2018; 138(1):71–87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Objev autoprotilátek namířených proti nefrinu u onemocnění s minimální změnou podporuje novou autoimunitní etiologii. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan RZ, Pavlov VA, Tracey KJ. Mechanismy a terapeutický význam neuroimunitní komunikace. Imunita. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Nervové reflexy při zánětech a imunitě. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Nervová signalizace ve slezině řídí reakce B-buněk na krevní antigen. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M a kol. Aktuální směry ve stimulaci ušního nervu vagus I: fyziologická perspektiva. Přední Neurosci. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., Mezinárodní konsensus založený přehled a doporučení pro minimální standardy podávání zpráv ve výzkumu transkutánní stimulace nervu vagus. Přední Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Nervové zásobení lidského boltce. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Neinvazivní stimulace vagusového nervu pro revmatoidní artritidu: studie Proof-of-Concept Study. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Krátkodobá transkutánní neinvazivní stimulace nervu vagus může snížit aktivitu onemocnění a prozánětlivé cytokiny u revmatoidní artritidy: výsledky pilotní studie. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R a kol. Bezpečnost a snášenlivost transkutánní stimulace nervus vagus u lidí; systematický přehled. Mozkový stimul. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH a kol. Transkutánní aurikulární stimulace nervu vagus spárovaná rehabilitace pro problémy s promotorem krmení u novorozenců: otevřená pilotní studie. Přední Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Neurostimulace pro funkční gastrointestinální poruchy související s bolestí břicha u dospívajících: randomizovaná, dvojitě zaslepená, falešně kontrolovaná studie. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F a kol. Účinky akutní transkutánní stimulace nervu vagus na rozpoznávání emocí u dospívající deprese. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H a kol. Transkutánní stimulace ušního nervu vagus jako doplňková terapie pro dětskou epilepsii: pilotní studie. Chování při epilepsii. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. Aktivace cholinergní protizánětlivé dráhy pomocí GTS-21 zmírňuje akutní poškození ledvin vyvolané cisplatinou u myší. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA a kol. Ultrazvuk moduluje neuroimunitní osu sleziny při útlumu AKI. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470–81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S a kol. Ultrazvuk zabraňuje ischemicko-reperfuznímu poškození ledvin stimulací cholinergní protizánětlivé dráhy sleziny. J Am Soc Nephrol. 2013;24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L a kol. Stimulace vagusového nervu zprostředkovává ochranu před ischemicko-reperfuzním poškozením ledvin prostřednictvím alfa7nAChR plus splenocytů. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J a kol. DC izoketalově modifikované proteiny aktivují T buňky a podporují hypertenzi. J Clin Invest. 2014;124(10):4642–56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et al. Nikotin chrání ledviny před renálním ischemickým/reperfuzním poškozením prostřednictvím cholinergní protizánětlivé dráhy. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Oligoklonální CD8 plus T buňky hrají kritickou roli při rozvoji hypertenze. Hypertenze. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F a kol. Renální denervace zabraňuje aktivaci imunitních buněk a zánětu ledvin u hypertenze vyvolané angiotensinem II. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. Stimulace vagusového nervu aktivuje dva odlišné neuroimunitní okruhy, které se sbíhají ve slezině, aby chránily myši před poškozením ledvin. Proč Natl Acad Sci USA 2021;118(12.

46 Obchodník K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Transkutánní aurikulární stimulace vagusového nervu (taVNS) pro léčbu dětského nefrotického syndromu: pilotní studie. Bioelectron Med. 2022; 8:1.

【Další informace: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】