Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Poškození ledvin, akutní

SUSAN GARWOODOVÁ
Katedra anesteziologie, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Synonyma
Akutní selhání ledvin; Akutní tubulární nekróza (ATN); Ischemické selhání ledvin; Prerenální azotémie; Prerenální ischemie

cistanche je dobré proakutní poškození ledvin

Definice

Akutní poškození ledvin(AKI) byl vytvořen Americkou společností nefrologické renální výzkumné skupiny pro sjednocení definičních termínů akutního onemocnění ledvin a používá se k reflexi celého spektra od minimálního zvýšení sérového kreatininu až po anurické selhání ledvin. Konsenzuální definice AKI(akutní poškození ledvin)byla navržena skupinou Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI), která vytvořila klasifikaci RIFLE (Riziko, zranění, selhání, ztráta, onemocnění ledvin v konečném stadiu) založenou na zvýšení sérového kreatininu ve srovnání s výchozí hodnotou. Moderátor(akutní poškození ledvin) zahrnuje první tři třídy tohoto systému (riziko, zranění a selhání) a je kategorizován jako 1,5násobné zvýšení (riziko), dvojnásobné zvýšení (zranění) a trojnásobné zvýšení (selhání) sérového kreatininu v [1]. Méně než 20 % pacientů s AKI(akutní poškození ledvin)jak je definováno klasifikací RIFLE, bude identifikováno jako s akutním selháním ledvin kódem ICD-9-CM.

Prerenální azotémie (prerenální selhání) je způsobena absolutním nebo relativním snížením renální perfuze, což vede k mírnému snížení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) a zvýšení sérového kreatininu a močoviny v krvi. To je obvykle, ale ne vždy, doprovázeno oligurií. Vyskytuje se jako fyziologická odpověď na sníženou renální perfuzi, která může být důsledkem globálně nebo regionálně sníženého průtoku krve do ledvin, ale bez ohledu na příčinu počáteční kompenzační mechanismy korigují průtok krve ledvinami (RBF) a přivádějí GFR k normálu. Během prerenální azotémie zůstávají renální tubuly a mikrovaskulatura strukturálně a funkčně neporušené. Je z definice reverzibilní, je často předchůdcemakutní poškození ledvin, ale není zahrnut jako součástakutní poškození ledvinspektrum.

Akutní tubulární nekróza (ATN) se často používá jako synonymum proakutní poškození ledvinprotože v raných fázích patofyziologie dominují strukturální a funkční změny epiteliálních buněk proximálních tubulů. Samotný termín však pochází z pokusů na zvířatech s renální ischemií, kde glomerulární filtrační rychlost (GFR) spadá sekundárně k luminální obstrukci a zpětnému úniku filtrátu hrubou nekrózou a odlupováním epiteliálních buněk proximálního tubulu. V klinické situaci vykazuje méně než 1 % epiteliálních buněk známky nekrózy a odlupování, ale ve většině epiteliálních buněk proximálního tubulu dochází k částečné nebo úplné ztrátě apikálního okraje štětce s následnými funkčními poruchami včetně snížené GFR.

Ischemické akutní selhání ledvin (ARF) se vyskytuje sekundárně k absolutnímu nebo relativnímu snížení renální perfuze, které může být globální nebo regionální. Klíčovým znakem klinické ischemické ARF je rychle progresivní a hluboké snížení rychlosti glomerulární filtrace (GFR), která pokračuje a dokonce postupuje po návratu renální perfuze k výchozímu stavu. To vedlo k přidání prodloužené fáze k tradičnímu modelu poškození ledvin, což vedlo k novému paradigmatu zahájení, prodloužení, údržby a zotavení [2]. U ischemické ARF dochází k výrazným patofyziologickým změnám, které se vyskytují jak v tubulech, tak v renální vaskulatuře.

V rané fázi ischemické AKI (počáteční fáze) začínají selhávat autoregulační mechanismy, které byly účinné při prerenální azotémii, a RBF klesá s GFR, zatímco zásoby adenosintrifosfátu (ATP) se vyčerpávají. Nevhodná a selektivní renální vazokonstrikce se vyskytuje v reakci na stimulaci sympatického nervového systému a renin-angiotenzinem v důsledku zvýšené citlivosti cévního endotelu na tyto a řadu dalších vazokonstriktorů, jako je tromboxan, endotelin a leukotrieny. Kromě toho je také inhibována vasorelaxace v reakci na podněty, které normálně generují vazodilatátory závislé na endotelu, což lze připsat zvýšeným koncentracím cytosolického a mitochondriálního vápníku zaznamenaným v této fázi.

cistanchesložkyjsou dobré proakutní poškození ledvin

Léčba

Tradiční léčba AKI je založena na obnově renální perfúze a GFR a zajištění adekvátního srdečního výdeje je základním kamenem lékařského řešení tohoto problému. V současné době neexistuje žádná praktická metoda nebo monitorování průtoku krve ledvinami nebo měření renální perfuze a optimalizace závisí na zajištění adekvátního plnicího tlaku a srdečního výdeje. Farmakologická léčba ke zvýšení renální perfuze nebo GFR jinak než zvýšením srdeční výkonnosti se ukázala být zklamáním v klinickém prostředí a terapie, které dobře fungovaly na zvířecích modelech, jako jsou dopaminergní látky a síňový natriuretický peptid (ANP), nebyly v klinické aréně reprodukovatelné.

Budoucnost terapeutických prostředků pro léčbu AKI(akutní poškození ledvin)zaujal odlišný přístup a spoléhá se na pochopení patofyziologických událostí, ke kterým dochází během AKI(akutní poškození ledvin)[3]. Koncept různých fází AKI a pochopení buněčných událostí, které
během těchto fází [4] umožnil vývoj nových terapeutických látek, které se nyní dostávají do pozdních fází klinických studií.

Tubulární epiteliální a vaskulární endoteliální patofyziologie v ischemické ARF

Vyčerpání adenosintrifosfátu (ATP) je klíčovou událostí v raných stádiích ischemické AKI(akutní poškození ledvin)iniciování změn v cytoskeletu tubulárního epitelu i cévního endotelu a narušení těsných spojů. To umožňuje ztrátu tubulárního filtrátu a plazmy, což ještě více snižuje rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami. Ischemické tubulární epiteliální buňky exprimují cytokiny a adhezní molekuly, které přitahují a upregulují leukocyty. Cévní endoteliální buňky se aktivují a exprimují adhezní molekuly, zachycují červené krvinky a leukocyty zejména v cévách kortikodiulární křižovatky. Kvůli této zánětlivé reakci může proces buněčné hypoxie a poranění pokračovat a dokonce i postupovat v kortikodiulární oblasti po obnovení perfuze a zahájení opravy a regenerace v jiných oblastech.

Řada kaskád je uvedena do pohybu rychlým vyčerpáním ATP, klíčovými událostmi je indukce syntázy oxidu dusnatého, což vede k poškození oxidantem a aktivaci kaspáz: klíčová událost v kaskádě apoptózy / nekrózy. Deplece nukleotidů kulminuje akumulací hypoxanthinu, který přispívá ke vzniku reaktivních molekul kyslíku a zhoršené sekvestraci vápníku, což vede k dobře zdokumentovanému nárůstu volného intracelulárního vápníku s následnou aktivací proteáz a fosfolipáz. Tento patofyziologický přístup k AKI(akutní poškození ledvin)vedla k vývoji řady tříd léčiv, které mohou být aktivní při prevenci a nebo léčbě klinických AKI(akutní poškození ledvin). Jedná se o antiapoptotické látky, protizánětlivé a antioxidační léky.

cistanchesložkyjsou dobré proakutní poškození ledvin

Nové terapeutické látky v léčbě AKI

Klíčovým krokem v apoptóze/nekróze je aktivace kaspáz (proteináz specifických pro cystein aspartát), které jsou vysoce funkční během programované buněčné smrti: zahájení a provedení konečných fází buněčné smrti. Aktivace kaspáz nastává buď vnitřní nebo vnější cestou zahrnující členy nadčeledi Bcl-2 genů a proteinů, které řídí propustnost mitochondriální vnější membrány a mohou být pro-apoptotické anti-apoptotické. Existuje řada regulačních mechanismů, které ovlivňují rovnováhu pro-a anti-apoptózy, z nichž nejdůležitější během renální ischémie se zdá být pro-apoptotický transkripční faktor p53. Exprese p53 je vyvolána hypoxií a ztrátou buněčné adheze a je sama regulována PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase). Vzhledem ke své klíčové roli v buněčné apoptóze a nekróze byly kaspázy, p53 a PARP zaměřeny jako nová terapeutická intervenční místa v několika chorobných stavech a v současné době procházejí řadou klinických studií. Inhibitory kaspázy byly identifikovány jako potenciálně užitečné látky v AKI(akutní poškození ledvin)sítí akutního poškození ledvin (http://www.akinet.org/), protože katalytická doména většiny kaspáz zpracovává proformy interleukinu-1b a interleukinu-18 a jsou tedy aktivní v zánětlivém procesu i apoptóze. PARP je podobně aktivní v zánětlivém procesu, takže tyto dvě entity jsou atraktivními cíli pro strategie ochrany ledvin. Klinické studie těchto látek v AKI(akutní poškození ledvin)registrované u Clinicaltrials.gov naleznete na http://clinicaltrials.gov/.

Větší zájem jsou o dva starší léky s protiapoptotickými a protizánětlivými aktivitami, které obcházejí potřebu předběžného hodnocení bezpečnosti u člověka; jedná se o tetracykliny a lidský rekombinantní erytropoetin (hr-EPO).

Je dobře známo, že tetracykliny mají široký repertoár protizánětlivých a imunomodulačních účinků při revmatologických a dermatologických onemocněních. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že tetracykliny snižují aktivitu p53. U potkanských modelů ischemického poškození ledvin minocyklin snižuje nekrózu tubulárních buněk, mikrovaskulární permeabilitu a zánět se salutárním účinkem na funkci ledvin. Mechanismus účinku je považován za složitý a zahrnuje inhibici tvorby volných radikálů a cytokinů, modulaci aktivity matrix metaloproteinázy transkripční a posttranslační regulací, inhibici exprese kaspázy a přímou blokádu uvolňování cytochromu c z mitochondrií. Minocyklin v současné době prochází klinickými zkouškami, aby se zabránilo AKI(akutní poškození ledvin)po kardiochirurgickém zákroku.

HrEPO má mnoho účinků na buněčnou energetiku běhempoškození ledvina bylo prokázáno, že mají antiapoptotické účinky, protizánětlivé účinky, účinky růstového faktoru a regulují cirkulující kmenové buňky ledvin během fáze opravy/zotavení. Z těchto nových renoprotektivních látek pronikl HrEPO nejdále do klinických studií. Slibné předběžné údaje u pacientů podstupujících kontrastní zobrazovací studie, transplantace ledvin a kardiochirurgii byly prezentovány na úrovni konference, ale dosud se nedostaly do hlavního proudu.
Přezkum současného paradigmatu AKI(akutní poškození ledvin)odhaluje důležitou fázi v pozdějších fázích: opravu a diferenciaci. Vzhledem k tomu, že mnoho případů AKI(akutní poškození ledvin)jsou diagnostikovány pozdě, je to atraktivní fráze pro terapii. Zatímco většina terapeutických možností se zaměřila na fázi poranění AKI, nyní roste zájem o cílenou opravu a regeneraci. Pozorování při transplantaci lidské ledviny odhalují, že extrarenální progenitorové buňky se účastní regenerační fáze poraněné renální tkáně; Bylo prokázáno, že mužští příjemci ženských ledvin, u kterých se vyvinula AKI, mají tubulární buňky, které obsahují chromozomy Y. Existence renotropních progenitorových buněk otevírá dveře pro zcela novou terapeutickou strategii. Byly navrženy dvě možné metodiky. Za prvé, progenitorové buňky mohou být navrženy tak, aby dodávaly protizánětlivé molekuly do poškozené renální tkáně. Mezenchymální kmenové buňky odvozené z kostní dřeně (MSC) byly diferencovány ex vivo, aby exprimovaly ligandy pro adhezní molekuly, aby mohly být rekrutovány do oblastí zánětu a dodávat cytokiny. Mezenchymální kmenové buňky byly také geneticky modifikovány a znovu zavedeny myším před diferenciací, takže si zachovávají potenciál pro sebeobnovu a jsou schopny přispět k tvorbě ledvinových buněk, včetně mezangiálních buněk, tubulárních epiteliálních buněk a podocytů. Tyto buňky se vracejí domů a dopravují do ledvinové tkáně, štěpí do poraněných tubulů a spojují se s tubulárními buňkami vykazujícími parakrinní a endokrinní aktivitu. Kromě toho mají MSC samy o sobě imunomodulační vlastnosti, které je činí atraktivními pro potenciální použití v AKI, kterému dominují zánětlivé a imunitní mechanismy. Potenciální užitečnost těchto MSC při léčbě AKI je působivá. Předoperační odběr a expanze MSC odvozených z kostní dřeně umožňují předdarování u chirurgických pacientů stratifikovaných jako vysoké riziko AKI buď pro preventivní terapii, nebo pro včasnou léčbu během několika hodin po poranění, pokud jsou použity časné biomarkery AKI. Větší zájem je však o to, že existuje obrovská potenciální nabídka lidských MSC z lipoaspirátů a vzorků amniocentézy, které mohou být indukovány směrem k epiteliální linii ledvin a uloženy buď pro autologní terapii, nebo pro jeho kompatibilní příjemce. Allure je první společností, která vyvinula životaschopné buněčné terapie pro léčbu AKI a transplantace ledvin a financovala fázi I klinické studie pro AKI, která v současné době provádí nábor. (http://clinicaltrials.gov/). Zatím nejsou k dispozici žádné předběžné údaje.

cistanchesložkyjsou dobré proakutní poškození ledvin

Hodnocení/posouzení

Hodnocení ischemické AKI(akutní poškození ledvin)začíná hodnocením rizikového profilu a existuje řada dobře zdokumentovaných nezávislých rizikových faktorů pro ischemickou AKI(akutní poškození ledvin). Některé z nich nejsou modifikovatelné (věk, pohlaví, rasa), ale existují faktory, které lze modifikovat/optimalizovat, pokud nejsou eradikovány (nízký srdeční výdej, hypotenze, hypovolémie). Je třeba hledat další matoucí faktory a znovu je odstranit nebo upravit (expozice nefrotoxinům, sepse, anémie). Tradičně je jakýkoli stupeň renální dysfunkce detekován výskytem zvýšení sérového kreatininu nebo rozvojem oligurie. Oba tyto příhody se vyskytují v anamnéze ischemického poškození ledvin a jsou navíc nespecifické. Proto bylo vynaloženo mnoho výzkumných snah o nalezení časných renálních biomarkerů, které označí zahájení AKI u vysoce rizikových pacientů. Současnými kandidáty, kteří si v klinických studiích vedli dobře, jsou močový panel (lipokalin asociovaný s neutrofilní želatinázou, NGAL; interleukin-18, IL-18) a krevní panel(poškození ledvinmolekula-1, KIM-1; NGAL; cystatin C).

Bez ohledu na to, zda je diagnóza provedena brzy nebo pozdě v poranění, počáteční část hodnocení pacienta obvykle zahrnuje diferenciaci prerenálních, renálních a postrenálních příčin. Typicky mohou být postrenální příčiny eliminovány fyzickým nálezem obstrukční uropatie nebo ultrasonografií. Rozlišení mezi prerenálními a renálními příčinami může být obtížnější, protože se často spojují z jedné do druhé a často koexistují. Nicméně vyhodnocení a korekce rovnováhy tekutin a srdečního výdeje v tomto bodě může zabránit dalšímu zjevnému zranění. Nebylo prokázáno, že by léčba diuretiky měnila výsledky z hlediska morbidity (požadavek na renální substituční terapii) nebo mortality, ale je užitečná pro řízení rovnováhy tekutin, pokud jsou vyžadovány krevní produkty nebo intravenózní výživa. Léčba pacienta pomocí AKI(akutní poškození ledvin)je poté podpůrný a závisí na prevenci dalších orgánových dysfunkcí a komorbidních příhod, ale může nakonec vyžadovat renální substituční léčbu.

Následná péče

Následná péče o pacienty s AKI(akutní poškození ledvin)nadále podporuje a u většiny pacientů bude dominovat léčba dalších komplikací, které mají tendenci se rozvíjet. Ve studiích AKI po kardiochirurgickém zákroku bude významně více pacientů, u kterých se AKI vyvine, vyžadovat propuštění do terciární péče nebo do zařízení rozšířené péče než těch, u kterých se AKI nevyvíjí.(akutní poškození ledvin).

Prognóza

Výskyt AKI(akutní poškození ledvin)u všech hospitalizovaných pacientů je přibližně 7% a většina těchto případů je ischemická AKI. Pokud jsou pacienti intenzivní péče zvažováni, může se výskyt příhod zvýšit na 25% s přidruženou krátkodobou úmrtností 50-80%.

Ve velké studii více než 10 000 pacientů bez předoperačního chronického onemocnění ledvin, u kterých se dále vyvinula AKI(akutní poškození ledvin)po velké operaci byla míra krátkodobého i dlouhodobého přežití významně omezena ve srovnání s těmi, u kterých se AKI nevyvinula(akutní poškození ledvin)[5]. První přeživší
AKI(akutní poškození ledvin)měla roční úmrtnost, která je desetkrát vyšší než běžná populace. Dokonce i mírné formy AKI (Riziko a zranění, podle klasifikace RIFLE) byly nezávisle spojeny se zvýšenou úmrtností. Celkově 97 % pacientů s AKI mělo v době propuštění z nemocnice buď částečné, nebo úplné obnovení funkce ledvin. Nicméně i pacienti s úplným renálním zotavením po AKI měli stále zvýšený upravený poměr rizik pro dlouhodobou smrt.

Přibližně jedna třetina pacientů, u kterých se rozvíjí AKI(akutní poškození ledvin), která vyžaduje renální substituční terapii, bude postupovat k chronickému onemocnění ledvin; přibližně 10% bude postupovat do konečného stadia onemocnění ledvin.

Produkty Cistanche jsou vhodné pro akutní poškození ledvin

Od: ' Poranění ledvin, akutní ' od SUSAN GARWOOD

----Jean-Louis Vincent & Jesse B. Hall (eds.), Encyklopedie intenzivní medicíny, DOI 10.1007/978-3-642-00418-6, # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

Odkazy

1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P (2004) Akutní selhání ledvin – definice, měření výsledků, zvířecí modely, fluidní terapie a potřeby informačních technologií: druhá mezinárodní konsenzuální konference Iniciativy kvality akutní dialýzy (ADQI)
Skupina. Crit Care 8:R204–R212, pracovní skupina ADQI
2. Sutton TA, Fisher CJ, Molitoris BA (2002) Mikrovaskulární endoteliální poškození a dysfunkce během ischemického akutního selhání ledvin. Ledviny Int 62:1539–1549
3. Chatterjee PK (2007) Nové farmakologické přístupy k léčbě renální ischemie-reperfuzního poranění: komplexní přehled. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 376:1–43 (Ekumenická Bible)
4. Devarajan P (2006) Aktualizace mechanismů ischemickéakutní poškození ledvin. J Am Soc Nephrol 17:1503–1520
5. Bihorac A, Yavas S, Subbiah S, Hobson CE, Schold JD, Gabrielli A, Layon AJ, Segal MS (2009) Dlouhodobé riziko úmrtnosti a akutního poškození ledvin během hospitalizace po velké operaci. Ann Surgová 5:851–858