VYLADĚNÍ NÁDOROVÉHO MIKROPROSTŘEDÍ PŘEPROGRAMOVÁNÍM TREM1 plus MYELOIDNÍCH BUNĚK K UVOLNĚNÍ PROTINÁDOROVÉ IMUNITY U PEVNÝCH NÁDORŮ

Pozadí

Nádorové mikroprostředí (TME) často obsahuje vysoké hladiny supresivních myeloidních buněk, které přispívají k vrozené rezistenci na inhibitor kontrolního bodu (CPI). Přístup Pionyr's Myeloid Tuning zahrnuje změnu složení a/nebo funkce myeloidních buněk v TME.

Nádorové mikroprostředí označuje buňky, molekuly, signály a látky kolem nádorové tkáně, včetně nádorových buněk, mezenchymálních buněk, imunitních buněk, vaskulárních endoteliálních buněk, matricových molekul a gliových buněk. V nádorovém mikroprostředí nádorové buňky produkují mnoho faktorů a signálních molekul, indukují okolní buňky a imunitní buňky k sekreci růstových faktorů a chemokinů a podporují růst nádoru, invazi a metastázy.

Imunitní systém dokáže identifikovat a zničit nádorové buňky, ale v nádorovém mikroprostředí je funkce imunitních buněk často potlačena a nádorové buňky mohou uniknout imunitnímu dohledu. Imunosupresivní faktory, chemokiny a metabolity produkované v nádorovém mikroprostředí mohou interferovat s funkcí imunitních buněk, inhibovat jejich útok na nádorové buňky a vytvářet imunitní únik. Počet a funkce imunitních buněk hrají klíčovou roli v nádorovém mikroprostředí a účinnosti nádorové imunoterapie.

Proto je velmi důležitý vztah mezi nádorovým mikroprostředím a imunitou. Studium vlivu nádorového mikroprostředí na imunitní buňky a zkoumání mechanismů a strategií nádorové imunoterapie má velký význam pro zlepšení účinnosti nádorové imunoterapie. To ukazuje důležitost imunity, Cistanche nám může pomoci zlepšit imunitu. Mleté maso má také antivirové a protirakovinné účinky, které mohou posílit schopnost imunitního systému bojovat a zlepšit obranyschopnost organismu.

Click cistanche tubulosa výhody

Myeloidní přeprogramování mění funkci imunosupresivních myeloidních buněk k získání imunostimulačního fenotypu. Spouštěcí receptor exprimovaný na myeloidních buňkách-1 (TREM1) je povrchový receptor imunoglobulinové superrodiny obohacený o myeloidní buňky asociované s nádorem.

Pro zkoumání potenciálu modulace TREM1 jako protirakovinné terapeutické strategie vyvinul Pionyr fukosylovanou humanizovanou monoklonální protilátku anti-TREM1 nazvanou PY159 a charakterizoval ji v preklinických a translačních biomarkerových testech popsaných níže.

Metody Reakce PY159 v lidské plné krvi a disociovaných primárních nádorových buňkách in vitro byly hodnoceny průtokovou cytometrií a měřením secernovaných cytokinů a chemokinů pomocí MSD. Exprese TREM1 v lidských nádorech byla ověřena pomocí scRNAseq, průtokové cytometrie a imunohistochemie (IHC).

In vivo byly hodnoceny studie účinnosti a farmakodynamické studie náhradní anti-myší protilátky TREM1, nazývané PY159m, pomocí modelů syngenních myších nádorů, buď jako samostatné činidlo, nebo v kombinaci s antiPD-1.

Pro výběr typů nádorů a pacientů, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z terapie PY159, vyvinul Pionyr kvalitativní a kvantitativní monoplexní a multiplexní IHC testy, které detekují hladiny exprese TREM1 v lidských nádorových tkáních.

Výsledek

Léčba PY159 in vitro indukovala signalizaci, upregulovala markery aktivace monocytů a indukovala prozánětlivé cytokiny. V lidských nádorech byl TREM1 detekován na neutrofilech asociovaných s nádorem, makrofázích asociovaných s nádorem a supresivních buňkách odvozených od monocytárních myeloidů.

Náhradní PY159m anti-myší TREM1 protilátka vykazovala protinádorovou účinnost v několika modelech syngenních myších nádorů, a to jak jako samostatné činidlo, tak v kombinaci s anti-PD-1.

Screening na expresi TREM1 v nádorových tkáních prokázal, že TREM1 plus myeloidní buňky spojené s nádorem byly vysoce obohaceny o TME mnoha indikací solidních nádorů. Monoplexní a multiplexní IHC testy nabídly pohled na lokalizaci TREM1 plus myeloidních buněk a jejich prostorový vztah s jinými imunitními buňkami přítomnými v TME, aby se určilo, jaké imunitní složení bude příznivější pro odpověď na terapii PY159.

Závěry

Souhrnně dostupná neklinická data podporují PY159 jako agonistu TREM1, který přeprogramovává myeloidní buňky a uvolňuje protinádorovou imunitu. Bezpečnost a účinnost PY159 se v současné době hodnotí v první klinické studii u člověka (NCT04682431), která zahrnuje vybrané pacienty s pokročilými solidními nádory, kteří jsou rezistentní a odolní vůči standardním terapiím, a to samostatně a v kombinaci s CPI.

Test TREM1 IHC se úspěšně používá na FFPE archivních nádorových tkáních od zařazených pacientů ke stanovení hladin exprese TREM1.

For more information:1950477648nn@gmail.com