Léčba onemocnění ledvin: mezenchymální kmenové buňky a extracelulární vezikuly
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ČÁST Ⅱ:Mezenchymální kmenové buňky a extracelulární vezikuly v terapii onemocnění ledvin
Yuling Huang a Lina Yang
Abstraktní
Onemocnění ledvinpředstavují hrozbu pro lidské zdraví kvůli jejich rostoucímu výskytu a úmrtnosti. V preklinických a klinických studiích to bylo potvrzenomezenchymálních kmenových buněk(MSC) jsou účinné a bezpečné při léčbě onemocnění ledvin. MSC(mezenchymálních kmenových buněk) hrají svou roli především vylučováním trofických faktorů a dodávánímextracelulární vezikuly(EV). Genetické materiály a proteiny obsažené v EV odvozených od MSC (extracelulární vezikuly) (MSC-EVs), jako důležitý prostředek buněčné komunikace, se staly výzkumným střediskem pro cílenou terapii onemocnění ledvin. V současné době MSC-EV(extracelulární vezikuly)prokázali evidentní terapeutické účinky na akutní poškození ledvin (AKI), chronické onemocnění ledvin (CKD), diabetickou nefropatii (DN) a aterosklerotické renovaskulární onemocnění (ARVD); jejich role v transplantované ledvině však zůstává kontroverzní. Tento přehled shrnuje mechanismy, kterými MSC-EV(extracelulární vezikuly)léčit tato onemocnění na zvířecích modelech a navrhuje určité problémy, přičemž očekává, že usnadní odpovídající budoucí klinickou praxi.
Klíčová slova: Onemocnění ledvin, Mezenchymální kmenové buňky, Extracelulární vezikuly
cistanche kulturistikavfunkce ledvin
PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ
MSC-EV a onemocnění ledvin
MSC-EV(extracelulární vezikuly)a AKl
AKI převládá u kriticky nemocných pacientů, dokonce i úmrtnost pacientů s AKI, kteří nejsou na jednotkách intenzivní péče, dosahuje až 10-20 procent [45]. Stále existuje nedostatek specifických a účinných terapií pro AKI, zatímco transplantace kmenových buněk je slibná. Četné experimenty potvrdily výhody MSC(mezenchymálních kmenových buněk)při léčbě AKI a mnoha metodách zvýšení účinku MSC(mezenchymálních kmenových buněk)se objevily v posledních letech. Například bylo zjištěno, že I-17A je schopen zvýšit procento Treg cestou COX-2/PGE2 a simulovat imunosupresivní funkci MSC(mezenchymálních kmenových buněk)[46]; potažením MSC(mezenchymálních kmenových buněk)s protilátkami namířenými proti molekule poškození ledvin-1, retenci MSC(mezenchymálních kmenových buněk)v ischemické ledvině je prodloužena [47]; v myším modelu cisplatinou indukované AKI, MSC(mezenchymálních kmenových buněk)jsou injikovány přímo do aorty pomocí minimálně invazivní techniky, která zlepšuje efektivní míru využití MSC(mezenchymálních kmenových buněk) [48].
Jak výzkum postupuje, důkazy ukazují, že MSC-EV(extracelulární vezikuly)hrají hlavní roli v léčbě AKI. MSC-EV(extracelulární vezikuly)může zmírnit AKI inhibicí oxidace, apoptózy a zánětu a regulací angiogeneze, buněčného cyklu, regenerace, autofagie a proliferace [49-54](obr. 2). U AK s různou patogenezí však signální látky přenesené z MSC.EVs(extracelulární vezikuly)k cílovým buňkám vykazují své jedinečné vlastnosti. Mezi hlavní patogeneze AKI patří renální toxicita léků, ischemicko-reperfuzní poškození (IRI) způsobené transplantací a sepse. V souladu s tím jsou experimentální modely AKI indukovány hlavně cisplatinou, gentamicinem, paraquatem, ischemicko-reperfuzí (I/R) okluzí unilaterálních nebo bilaterálních renálních arterií a sepsí způsobenou podvázáním a punkcí slepého střeva (CLP). Mechanismy MSC-EV v různých modelech AKI v tomto přehledu jsou shrnuty v tabulce 1.
cistanche amazonkavledvina
I/R-indukované poškození ledvin
I/R je běžná patogeneze AK. Při pokusech na zvířatech jsou I/R modely obecně založeny uzavřením unilaterálních nebo bilaterálních renálních arterií a žil a následným zajištěním dodávky kyslíku. Předchozí výzkum ukázal, že huMSC-EVs(extracelulární vezikuly)může zmírnit renální IRI u potkanů nezávisle na účinku podpory angiogeneze indukované hypoxií indukovatelným faktorem-1 [49]. MSC-EV(extracelulární vezikuly)může také inhibovat makrofágy v I/R modelu prostřednictvím různých drah, aby zmírnil AKI. V experimentech provedených Zou et al, MV odvozené z lidských Whartonových želé MSC(mezenchymálních kmenových buněk)(hWJMSCs) potlačují expresi renálního chemokinu CX3CL1 pomocí miR-15a/15b/16 a snižují počet CD68 plus makrofágů [55]. Shen a kol. zjistili, že CC chemokinový receptor-2 exprimovaný na BMMSC-Exos inhibuje nábor a aktivaci CCL2 pro makrofágy tím, že působí jako návnada k navázání lig-a CL2 [56].
Apoptóza úzce souvisí s IRI. Gu a kol. ověřili prostřednictvím in vivo a in vitro experimentů, že EV(extracelulární vezikuly)odvozené z hWJMSC(mezenchymálních kmenových buněk)(hWJMSC-EV(extracelulární vezikuly)) snížit apoptózu renálních tubulárních epiteliálních buněk (TEC) inhibicí štěpení mitochondrií pomocí miR-30 [57]. Navíc Li a kol. uvedl, že MSC-Exo zpomalil progresi IRI inhibicí exprese zánětlivých faktorů (IL-6, TNF-, NF-kappa B a IFN-y) a faktorů souvisejících s apoptózou (kaspáza-9, štěpená kaspáza-3, Bax a Bcl-2)[50].
Antioxidace je účinným opatřením ke zmírnění I/R. Zhang a kol. odhalil, že hWJMSC-EVs(extracelulární vezikuly)hrají svůj antioxidační účinek aktivací jaderného faktoru-erytroidního 2-faktoru příbuzného Nrf2/ARE [57]. Poté experimenty Cao et al. prokázal, že BMMSC-EV(extracelulární vezikuly)aktivují signální dráhu Keapl-Nrf2 v TEC přenosem miRNA-200a-3p, čímž modulují mitochondrie, aby hrály antioxidační roli [51].
Modely AKI indukované léky jsou obecně stanoveny prostřednictvím indukce cisplatiny. Použitím modelu AKI indukovaného cisplatinou Bruno et al. zjistili, že BMMSC-MV chrání ledviny indukcí exprese antiapoptotických genů (Bcl-XL, Bcl2 a BIRC8) v TEC a inhibicí exprese proapoptotických genů (Caspl, Casp8 a LTA)[58]. Zhou a kol. dospěli k závěru, že huMSC-Exos může stimulovat proliferaci nefrocytů in vivo a in vitro indukcí fosforylace a aktivace extracelulárně regulované kinázové (ERK) 1/2 dráhy [52].de Almeida et al. zdůraznili funkci ADMSC-MV při regulaci poškozených buněk a specifické sítě miRNA-mRNA. Například miR-141 cílí na Uk2, aby reguloval autofagii, a miR-377 cílí na Cull, aby moduloval buněčný cyklus [53]. Wang a kol. zjistili, že předzpracování huMSC-Exo může zabránit renální toxicitě vyvolané cisplatinou in vivo a in vitro aktivací autofagie [59]. Jia a kol. provedli dvě studie a identifikovali 14-3-3 jako nový mechanismus autofagie aktivovaný huMSC-Exos: 14-3-3 působí na ATG16L, který aktivuje autofagii, a proto zabraňuje AKI indukované cisplatinou [60, 61]. Ullah a kol. nedávno navrhl, že BMMSC-EV(extracelulární vezikuly)a pulzní fokusovaný ultrazvuk oba zmírňují poškození buněk vyvolané cisplatinou inhibicí hsp70-zprostředkovaných zánětů NLRP3 [62].
Obr. 2 Funkční dráhy MSC-EV(extracelulární vezikuly)v různých modelech AKI.MSC-EV(extracelulární vezikuly)může zmírnit AKI inhibicí oxidace, apoptózy a zánětu a regulací angiogeneze, buněčného cyklu, regenerace, autofagie a proliferace. MSC(mezenchymálních kmenových buněk)mezenchymální kmenové buňky; EV, extracelulární vezikuly; AKI, akutní poškození ledvin; I/R, ischemia-reperfuze; CLP, ligace slepého střeva a punkce Model AKI indukovaný cisplatinou
AKI model v důsledku myolýzy indukované glycerinem
V posledních letech se velké pozornosti dostalo také modelu AKI v důsledku myolýzy indukované glycerinem. V takovém modelu Bruno a spol. zjistili, že BMMSC-EV(extracelulární vezikuly)(hlavně Exos) jsou obohaceny o specifické mRNA (CCNB1, CDK8 a CDC6), které ovlivňují nástup a progresi buněčných cyklů. Obohacené miRNA podporují proliferaci růstovými faktory (HGF a IGF-1), a proto zmírňují AKI [63]. Prostřednictvím bioinženýrství Tapparo a spol. zvýšené specifické miRNA(hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p a hsa -miR-486-5p)v BMMSC-EV(extracelulární vezikuly)simulovat jeho proregenerační účinek a zmírnit poškození ledvin vyvolané glycerinem [54].
CLP
Model AKI připravený CLP simuluje AK související se sepsí u kriticky nemocných pacientů. U myší se sepsí Zhang et al. odhalili, že huMSC-Exos inhibují aktivitu NF-KkB zvýšením hladiny miR-146b a zároveň downregulací exprese kinázy spojené s receptorem interleukinu{4}} [64]. Podobně Gao a kol. uvedl, že ADMSC-Exo může regulovat NF-KB prostřednictvím signální dráhy SIRT1, čímž inhibuje zánět AKI související se sepsí [65].
Tabulka 1 Funkční dráhy MSC-EV(extracelulární vezikuly)v různých modelech AKI
MSC-EV(extracelulární vezikuly)a CKD
Existují nové důkazy dokazující, že v mnoha případech se AKI může vyvinout v CKD [66]. Odhaduje se, že po rozvoji AKI se další rizika onemocnění ledvin v konečném stadiu a CKD zvýší o 0,4 a 10 případů ročně na každých 100 pacientů s AKI [67]. CKD je charakterizována progresivní ireverzibilní fibrózou renálního parenchymu. Mnoho nemocí se může vyvinout do CKD, včetně AKI, cukrovky, aterosklerózy a nefrotických syndromů. V souvislosti s léčbou CKD pomocí MSC bylo získáno mnoho důkazů(mezenchymálních kmenových buněk)v pre- a postklinických studiích. V nedávném výzkumu bylo zjištěno, že předkondicionování melatoninu zvyšuje schopnost léčby MSC(mezenchymálních kmenových buněk)u autologní a alogenní transplantace [68,69]. V klinické studii zahrnující 18-měsíční sledování sedmi vhodných pacientů s CKD byly autologní MSC s jednou dávkou(mezenchymálních kmenových buněk)bylo prokázáno, že jsou bezpečné a tolerovatelné u pacientů s CKD [70]. Výzkumníci pak zjistili, že upravené médium huMSC zmírňuje fibrózu vyvolanou jednostrannou ureterální obstrukcí (UUO) proliferací a antiapoptózou [71]. K dnešnímu dni mnoho preklinických studií prokázalo, že MSC-EV(extracelulární vezikuly)jsou účinné při léčbě CKD.
V myším modelu chronické renální toxicity způsobené cyklosporinem je kondicionované médium zbaveno EV(extracelulární vezikuly), MSC-EV(extracelulární vezikuly)a EV(extracelulární vezikuly)může zlepšit prognózu onemocnění ledvin [72]. V modelu nefropatie s aristolochovou kyselinou, MSC-EVs(extracelulární vezikuly)významně snižují expresi profibrogenních genů, jako je -SMA, TGF 1 a Collar [73]. V modelu UUO Wang et al. zjistili, že BMMSC-Exos zmírňuje renální intersticiální fibrózu inhibicí TGF- 1 pomocí miRNA -let7c [74]. Nedávno někteří výzkumníci zjistili (na myším modelu), že huMSC-Exos zmírňuje renální intersticiální fibrózu potlačením ROS-zprostředkované dráhy P38MAPK/ERK [75]. Chen a kol. navrhli, že gliální neurotrofický faktor modifikovaný ADMSC-Exos stimuluje perivaskulární kapiláry u tubulointersticiální fibrózy aktivací dráhy SIRT1/eNOS [76]. Kromě toho předchozí výzkum také naznačoval, že ADMSC-Exos upreguluje expresi transkripčního faktoru Sox9 TEC a potomstvo buněk Sox9 plus usnadňuje regeneraci renálních tubulů spíše než fibrotickou transformaci, čímž zpomaluje přechod AKI-CKD [17,77 ].
maca ginseng cistanche v ledvinách
MSC-EV(extracelulární vezikuly)a DN
DN je hlavní patogenezí ESRD. Existuje mnoho výzkumů, které prokazují, že transplantace MSC může zpomalit progresi DN. Randomizovaná kontrolovaná studie uvedla, že použití mezenchymálních prekurzorových buněk u pacientů s diabetem 2. typu je bezpečné a proveditelné [78]; u alogenní transplantace však existují problémy s imunitní rejekcí a poškození vyvolané hyperglykémií autologních MSC(mezenchymálních kmenových buněk). K vyřešení těchto problémů Nagaishi et al. inovativně použil supernatant Whartonova želé extraktu ke zlepšení morfologie, proliferační kapacity a kapacity buněčné mobilizace BMMSC odvozených od diabetu, což umožňuje účinnou autologní transplantaci [79]. Nedávno se někteří výzkumníci také pokusili o společnou kultivaci MSC(mezenchymálních kmenových buněk)s peritoneálními makrofágy [80] a modifikovat MSC(mezenchymálních kmenových buněk)s angiotensin-konvertujícím enzymem 2 [81] ke zlepšení léčebné kapacity MSC(mezenchymálních kmenových buněk)pro DN.
Mechanismus MSC-EV(extracelulární vezikuly), jako nový prostředek pro léčbu DN, je neustále zkoumán. Gallo a kol. zjistili, že MSC/lidské jaterní kmenové buňky (HLSC)-EV(extracelulární vezikuly)může chránit mezangiální buňky před poškozením vyvolaným hyperglykémií přenosem miR-222 [82]. Také hyperglykémie může přímo vyvolat poškození podocytů. Patologické změny podocytů úzce souvisí s progresí DN. MSC-EV(extracelulární vezikuly)jsou schopny chránit podocyty a další renální buňky různými prostředky, včetně antiapoptózy, antifibrózy a pro-autofagických účinků, čímž léčí DN (obr. 3). Duan a kol. odhalili, že Exo izolovaný z upraveného média kmenových buněk pocházejících z lidské moči inhibuje expresi VEGFA a apoptózu podocytů miRNA-16-5p, čímž zmírňuje DN [83]. Duan et al. prokázali, že ADSC-EV miRNA-26a{9}}p potlačuje hyperglykémií indukovanou apoptózu podocytů u myší downregulací signálních drah TLR4 a NF-KB/VEGFA [84] . Antifibróza je také hlavním mechanismem používaným při léčbě DN pomocí MSC-EV(extracelulární vezikuly). Zhong a kol. uvedli, že MSC-MV jsou schopny potlačit inhibitory buněčného cyklu P15 a P19 in vivo a in vitro prostřednictvím miRNA-45la, restartovat buněčný cyklus, a tak zvrátit EMT a intersticiální fibrózu [85]. Grange a kol. za to, že EV(extracelulární vezikuly)HLSC a MSC(mezenchymálních kmenových buněk)může inhibovat a zvrátit progresi glomerulární a tubulo-intersticiální fibrózy u DN myších modelů snížením regulace genu Serpiala souvisejícího s fibrózou, ligandu FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, kolagenu typu I a hlemýžďů [86]. Jin a kol. ověřili, že ADMS C-Exo oslabuje EMT podocytů potlačením genetické transkripce ZEB2 pomocí miRNA-215-5p [87]. Autofagie byla také nedávno zvažována jako mechanismus ke zpoždění DN. Ebrahim et al. potvrdili, že MSC-Exos zesilují autofagii a poté zpomalují progresi DN prostřednictvím signální dráhy mTOR [88]. Jin a kol. dále prokázali, že ADMSC-Exo může inhibovat signální dráhu Smadl/mTOR prostřednictvím miRNA-486, která podporuje autofagii a inhibuje apoptózu v podocytech, čímž zmírňuje symptomy DN [89]. Podrobnosti o výše uvedených pokusech jsou shrnuty v tabulce 2.
MSC-EV(extracelulární vezikuly)a aterosklerotická renovaskulární onemocnění
Ateroskleróza je primární příčinou stenózy renální arterie. Aterosklerotické renovaskulární onemocnění (ARVD) může vyvolat chronickou renální ischemii a dále vést k fibróze, která rozvíjí ESRD. Perkutánní transluminální renální angioplastika je běžný chirurgický zákrok pro léčbu ARVD; je však obtížné obnovit funkce atrofické ledviny. Pokusy na zvířatech potvrdily, že kombinace MSC(mezenchymálních kmenových buněk)s ARVD k léčbě aterosklerotické stenózy renální arterie pomáhá obnovit funkce ledvin [90]. Poté několik klinických studií prokázalo bezpečnost infuze autologních ADMSC(mezenchymálních kmenových buněk)při léčbě ARVD [91-93]. Následně ADMSC-EVs(extracelulární vezikuly)se také stal středem zájmu nedávného výzkumu. V modelu unilaterálního renovaskulárního onemocnění komplikujícího metabolický syndrom (MetS) Eirin et al. dokázal, že autologní ADMSC-EV(extracelulární vezikuly)zlepšit renální mikrovaskulární systém u prasat s metabolickými renálními vaskulárními chorobami [94]. Kromě toho Simeoni a kol. dále identifikoval miRNA v MSC-EV(extracelulární vezikuly)jako důležitý cíl pro ARVD [95]. Kromě toho MSC-EV(extracelulární vezikuly)bylo také zjištěno, že zvyšují výhody Treg prostřednictvím TGF- v něm obsaženého, a proto zlepšují funkce ledvin se stenózou renální arterie v modelu MetS plus RAS [96]. Autologní ADMSC-EV(extracelulární vezikuly)může také vyvolat transformaci fenotypů makrofágů z M1 na M2 prostřednictvím IL-10, aby se zmírnila stenóza renální arterie [97].
Současně někteří výzkumníci navrhli, že MSC-Exos může pouze částečně zmírnit stárnutí ledvin způsobené stenózou renální arterie [98]. MetS jsou schopny změnit množství naložení miRNA na EV(extracelulární vezikuly), upregulují miRNA související se stárnutím v EV(extracelulární vezikuly)a dokonce omezit používání EV(extracelulární vezikuly)v exogenní regenerační terapii prostřednictvím abnormální transkripce [99-101]. Zhao et al. zjistili, že autologní ADMSC(mezenchymálních kmenových buněk)mohou lépe zachovat mikrocirkulaci prostřednictvím srovnávacích studií, zatímco ADMSC-EVs(extracelulární vezikuly)dosahují lepších výsledků při zachování neporušenosti nefrocytů a snížení nekrózy [102]. Shrnuto, aplikační hodnota MSC-EV(extracelulární vezikuly)v léčbě ARVD zůstává sporný a je zaručen další výzkum k odhalení jejich účinnosti.
Obr. 3 Funkční dráhy MSC-EV(extracelulární vezikuly)v DN.MSC-EV(extracelulární vezikuly)jsou schopny chránit podocyty a další buňky různými prostředky, včetně antiapoptózy, antifibrózy a pro-autofagických účinků, čímž léčí DN. MSC(mezenchymálních kmenových buněk)mezenchymální kmenové buňky; EV(extracelulární vezikuly)extracelulární vezikuly; DN, diabetická nefropatie
MSC-EV(extracelulární vezikuly)a transplantaci ledvin
Transplantace ledvin je preferovanou léčebnou metodou u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin. Nedostatek dárcovských orgánů a poločas transplantace limitují terapii [4]. Kromě toho je ischemií indukovaná AKI široce pozorována při transplantaci ledviny kvůli času, který je k dispozici pro rozvoj ischémie vzhledem k prodlevě mezi přístupem ledviny od dárce k renální ischemii-reperfuzi v receptorech [103].
To je také hlavní příčinou opožděných funkcí transplantace. K vyřešení těchto problémů se studuje statické chlazení, hypotermická strojová perfuze (HMP) a několik nových kandidátů na léky zaměřené na ischemii a reperfuzi [104]. Práce del Rio et al. Ověřili, že HMP a normotermní regionální perfuze jsou vhodnější než statické skladování v chladu [105]. Vědci se také věnují hledání dalších účinných způsobů, jak doplnit současné techniky.
Studie zahrnující 105 čínských subjektů po transplantaci ledviny, kteří dostali autologní MSC(mezenchymálních kmenových buněk)v reperfuzi transplantované ledviny naznačuje, že je možné a bezpečné používat MSC(mezenchymálních kmenových buněk)při transplantaci ledvin [106]; podobná studie provedená jiným výzkumným týmem však nedávno zjistila, že pooperační komplikace transplantace ledvin, infekční komplikace, funkce ledvin, frekvence odmítnutí a doba přežití nevykazují statistické rozdíly oproti kontrole v 1- roční sledování[107]. Proto ochranný účinek MSC-EV(extracelulární vezikuly)u transplantovaných ledvin zůstává předmětem sporů. Gregorini et al. prokázali, že přidání MSC(mezenchymálních kmenových buněk)/EVs(extracelulární vezikuly)Belzerův roztok v období HMP může chránit ledvinu před ischemickým poškozením tím, že zachová enzymatický mechanismus nezbytný pro životaschopnost buněk [108]. Experimenty Kocha a kol. ukázaly, že MSC-EV(extracelulární vezikuly)do určité míry regulovat imunoreakci na alogenní transplantace ledvin [109]. Významně odlišné od toho, stanovením modelu heterotopické transplantace ledvin u potkanů, Jose Ramirez-Bajo et al. zjistili, že autologní MSC(mezenchymálních kmenových buněk)prodloužit dobu přežití transplantátů a subjektů na potkaním modelu renální rejekce, zatímco EV(extracelulární vezikuly)ne [110]. Toto téma je zřídka studováno a než bude možné vyvodit závěr, je zapotřebí další výzkum.
Tabulka 2 Funkční dráhy MSC-EV(extracelulární vezikuly)v modelech DN
Problémy a vyhlídky
V předchozím výzkumu MSC(mezenchymálních kmenových buněk)bylo zjištěno, že hrají pozitivní roli při léčbě různých onemocnění ledvin. MSC-CM například zmírňuje experimentální antiglomerulární glomerulonefritidu bazální membrány díky protizánětlivému účinku zprostředkovanému makrofágy M2[111]. U systémového lupus erythematodes (SLE) zmírňuje alogenní transplantace MSC poškození ledvin [112]. Klinické studie také ukazují, že je bezpečné a proveditelné léčit pacienty se SLE s alogenními MSC(mezenchymálních kmenových buněk)od zdravých dárců [113]. Na modelu nefrotického syndromu indukovaného Adriamycinem MSC(mezenchymálních kmenových buněk)hrají svou roli hlavně při opravě ledvin regulací zánětu [114]. Navíc zdraví dárci a pacienti s idiopatickým nefrotickým syndromem (INS) nevykazují zjevné rozdíly ve funkcích a morfologiích MSC(mezenchymálních kmenových buněk), což znamená, že MSC(mezenchymálních kmenových buněk)lze použít k léčbě INS pomocí autologních buněk [115]. Léčba MSC má příznivé účinky na gAN prostřednictvím parakrinního mechanismu, který moduluje rovnováhu cytokinů Th1/Th2 [116]. V krysím modelu anti-Thyl.{5}}indukované glomerulonefritidy, hypoxicky kondicionovaných MSC(mezenchymálních kmenových buněk)snížit glomerulární apoptózu, autofagii a zánět prostřednictvím signální transdukce HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSC(mezenchymálních kmenových buněk)zmírnit renální hypertenzi a zlepšit funkci ledvin na klipovém modelu 2-ledvin1- [118]. Při léčbě protilátek proti vaskulitidě asociované s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami [119] a autozomálně dominantnímu polycystickému onemocnění ledvin [120] s autologními mezenchymálními stromálními buňkami nebyly klinicky pozorovány žádné nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky. Stávající výzkum také navrhuje, aby MSC(mezenchymálních kmenových buněk)možná zmírnit fokální segmentální glomerulosklerózu prostřednictvím IL-22 [121].
Závěrem lze říci, že jak zvířecí modely, tak klinické studie poskytly mnoho důkazů o potenciálu MSC(mezenchymálních kmenových buněk)při léčbě onemocnění ledvin; existuje však malý výzkum léčby výše uvedených onemocnění pomocí MSC-EV(extracelulární vezikuly), který je třeba ještě prozkoumat. To je možné díky separaci, čištění a hromadné výrobě EV(extracelulární vezikuly)zůstat výzvou; navíc nebyl objasněn mechanismus, kterým MSC-EV léčí onemocnění ledvin. Navíc s ohledem na optimální zdroj, vhodné dávkování a vhodný způsob podávání EV(extracelulární vezikuly)Je třeba provést další výzkum, aby se posoudila účinnost aplikace MSC-EV při klinické léčbě onemocnění ledvin.
cistanche wirkungvledvina
Závěr
V tomto přehledu jsme shrnuli nedávné pokroky v komplexních a kritických účincích MSC(mezenchymálních kmenových buněk)-EV(extracelulární vezikuly)u onemocnění ledvin, včetně AKI, CKD, DN, ARVD a transplantace ledvin. Velké množství článků podporuje, že většina onemocnění ledvin může mít prospěch z MSC(mezenchymálních kmenových buněk)-EV(extracelulární vezikuly); účinky transplantace ledvin jsou však stále kontroverzní. Přestože MSC(mezenchymálních kmenových buněk)-EV(extracelulární vezikuly)izolované z různých zdrojů jsou velmi slibné jako terapeutická činidla pro onemocnění ledvin ve studiích na zvířatech a v preklinických studiích, jsou nutné další studie, protože v současné době bylo popsáno pouze několik klinických prací.
Reference
Fraser SDS, Roderick PJ. Onemocnění ledvin ve studii Global Burden of Disease 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Chade AR. Malé cévy, velká role: renální mikrocirkulace a progrese renálního poškození. Hypertenze.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM a kol. Výroční zpráva registru European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) za rok 2015: shrnutí. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. Současnost a budoucnost nedostatku transplantovaných orgánů: některá potenciální řešení. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Klinické studie smezenchymálních kmenových buněk: aktualizace. Transplantace buněk. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Extracelulární vezikuly odvozené z mezenchymálních kmenových buněk z lidské pupeční šňůry: nové terapeutické paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Mezenchymální kmenové buňkysídlí v 7d prakticky ve všech postnatálních orgánech a tkáních. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Víceřadé buňky z lidské tukové tkáně: důsledky pro buněčné terapie. Tissue Eng. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Mezenchymální progenitorové buňky v lidské pupečníkové krvi.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.{6}}.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE a kol. Izolacemezenchymálních kmenových buněkfetálního nebo mateřského původu z lidské placenty. Kmenové buňky.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Multipotenciální diferenciace kmenových buněk pocházejících z lidské moči: potenciál pro terapeutické aplikace v urologii. Kmenové buňky.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Terapeutické dodávání mezenchymálních stromálních buněk: translační výzvy pro klinickou aplikaci. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.
