Transetnická mendelovská randomizační studie odhaluje kauzální vztahy mezi kardiometabolickými faktory a chronickým onemocněním ledvin Ⅰ

Abstraktní

Pozadí: Tato studie měla systematicky testovat, zda byly dříve hlášeny rizikové faktory prochronické onemocnění ledvin(CKD) jsou v příčinné souvislosti s CKD u evropských a východoasijských předků pomocí mendelovské randomizace. Metody: Celkem 45 rizikových faktorů s genetickými údaji v evropském původu a 17 rizikových faktorů u východoasijských účastníků bylo identifikováno jako expozice z PubMed. Definovali jsmeCKDklinickou diagnózou nebo odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace<60ml/min/1.73 m2. Nakonec, 51 672 případů CKD a 958 102 kontrol evropského původu z CKDGen, UK Biobank a HUNT a 13 093 případů CKD a 238 118 kontrol východoasijského původu z Biobank Japan , China Kadoorie Biobank a Japan-Kidney-Biobank/ToMMo byly zahrnuty. Výsledky: Osm rizikových faktorů prokázalo spolehlivý důkazkauzální účinky na CKDu Evropanů, včetně geneticky předpokládané tělesné hmotnostiindex (BMI), hypertenze,systolický krevní tlak, lipoprotein s vysokou hustotou cholesterolu, apolipoprotein AI, lipoprotein(a), diabetes typu 2 (T2D) a nefrolitiáza. U východoasijských pacientů BMI, T2D a nefrolitiáza prokázaly kauzalitu na CKD. Ve dvou nezávislých replikačních analýzách jsme pozorovali, že zvýšené riziko hypertenze prokázalo spolehlivý důkaz o kauzálním účinku na zvýšení rizika CKD u Evropanů, ale naopak ukázalo nulový účinek u východních Asiatů. I když odpovědnost vůči T2D ukázalakonzistentní účinky na CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Závěry: Osm kardiometabolických rizikových faktorů prokázalo kauzální účinky na CKD u Evropanů a tři z nich prokázaly kauzalitu u východních Asiatů, což poskytlo pohled na návrh budoucích intervencí ke snížení zátěže CKD.

klíčová slova:chronické onemocnění ledvin, kardiometabolické rizikové faktory, Mendelova randomizace, kauzalita, transetnická studie

EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN

Klíčové zprávy

• Tato rozsáhlá genetická studie našla robustní důkazy na podporu kauzálních rolí osmi kardiometabolických rizikových faktorů na chronické onemocnění ledvin (CKD) u Evropanů a tři z těchto rizikových faktorů byly kauzální u obyvatel východní Asie. • Transetnické srovnání naznačilo, že hypertenze vykazovala silnou kauzální roli u CKD u Evropanů, ale žádnou významnou roli u Východoasijců.

• Genetický důkaz naznačoval, že diabetes 2. typu může mít na glukóze nezávislé mechanismy ovlivňující CKD.

• Tato studie zdůraznila důležitost kontroly multimorbidity kardiovaskulárních onemocnění a CKD jako intervenční strategie ke snížení zátěže obou onemocnění.

Úvod

Chronické onemocnění ledvin(CKD) celosvětově postihuje 10–15 % populace. Má zásadní vliv na globální zdraví, a to jak jako přímá příčina nemocnosti a úmrtnosti, tak i jako důležitá komplikace kardiometabolických onemocnění.1–3 Od roku 1990 do roku 2017 celosvětová věkově standardizovaná úmrtnost na mnoho důležitých nepřenosných nemocí poklesla. . Například úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění se snížila o 30,4 %. Úmrtnost na CKD však klesla pouze o 2,8 %.4 Většina intervenčních studií se zaměřila spíše na léčbu onemocnění než na primární prevenci. V literatuře patří mezi hlavní rizikové faktory CKD porucha glykémie nalačno, vysoký krevní tlak a vysoký index tělesné hmotnosti (BMI). Avšak i při stávajících intervencích pro tyto rizikové faktory zátěž oČKDneklesla, jak se očekávalo.4 Kromě toho je povědomí o CKD mezi širokou veřejností a zdravotnickými orgány omezené. Proto je naléhavě nutné systematické hodnocení kauzálních determinant CKD, aby se podpořil posun od léčbyČKDpacientům k prevenci onemocnění u vysoce rizikových skupin.

Dobře navržené randomizované – kontrolované studie (RCT) jsou obvykle nejlepším přístupem k odhadu kauzálního vztahu mezi rizikovým faktorem a onemocněním. Zatímco několik studií identifikovalo rizikové faktory progrese CKD, existuje nedostatek spolehlivých důkazů na podporu jejich kauzální role v incidenci CKD. Mendelova randomizace (MR) je epidemiologická metoda, kterou lze použít k získání důkazů o kauzálních účincích modifikace cílů intervence.5 MR využívá náhodné alokace genetických variant při početí, a je proto méně náchylná ke zmatení a obrácené kauzalitě než tradiční observační studie. Zvyšující se dostupnost zdrojů genetické asociace poskytuje včasnou příležitost otestovat kauzální účinky různých rizikových faktorů na CKD.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 milion účastníků z konsorcia CKDGen,8 UK Biobank,9 Trøndelag Health (HUNT) Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 a Japan-Kidney Biobank/ToMMo konsorcium.

Metody

Data, analytické metody a studijní materiály budou zpřístupněny dalším výzkumníkům za účelem reprodukce výsledků. Pro více podrobností jsou údaje o genetické asociaci vybraných rizikových faktorů k dispozici v doplňkových tabulkách (k dispozici jako doplňková data na IJE online). Souhrnné statistiky GWAS pro CKD a eGFR, které byly vytvořeny pomocí britské Biobanky a dat CKDGen, jsou dostupné z databáze MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) a webových stránek CKDGen (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/). Výsledky GWAS z HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank a Japan-Kidney Biobank/ToMMo jsou přístupné na požádání pro držitele dat. Analytický skript analýzy MR provedené v této studii je k dispozici prostřednictvím úložiště GitHub balíčku „TwoSampleMR“ R (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Obrázek 1 Návrh studie transetnické mendelovské randomizační studie chronického onemocnění ledvin

Studovat design

Naše studie se skládala ze čtyř složek (obrázek 1). Nejprve jsme pomocí těžby PubMed identifikovali 45 rizikových faktorů pro CKD. Za druhé jsme samostatně odhadli kauzální účinky těchto rizikových faktorů na CKD a eGFR v CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 a Japan-Kidney-Biobank/ToMMo konsorciu. Za třetí jsme vyhodnotili zjištění na základě síly a konzistence důkazů napříč metodami MR a napříč jednotlivými studiemi. Nakonec jsme provedli rozsáhlé následné analýzy, abychom potvrdili zjištění krevního tlaku, glykemie a fenotypů krevních lipidů na CKD. Nakonec byla provedena nelineární MR k odhadu optimálního BMI a hladin glukózy nalačno pro snížení rizika CKD v UK Biobank a ve studii HUNT.

Výběr rizikových faktorů Rizikové faktory CKD byly identifikovány z přehledu literatury pomocí MELODI-Presto13,14 k prohledávání databáze PubMed (doplňková poznámka S1, dostupná jako doplňková data na IJE online). Identifikovali jsme 45 rizikových faktorů pro CKD, včetně fenotypů krevního tlaku, glykemických fenotypů, lipidových fenotypů, obezity, kouření, konzumace alkoholu, poruch spánku, nefrolitiázy, sérové ​​kyseliny močové, onemocnění koronárních tepen, minerální hustoty kostí, homocysteinu, C-reaktivního proteinu , fenotypy mikroživin (sérové ​​kovy a vitamíny), dehydratace a fenotypy štítné žlázy. Prohledáním největších dostupných GWAS (zajištěním překrývání minimálního vzorku s výslednými vzorky) jsme extrahovali genetické varianty spojené se všemi 45 rizikovými faktory ze studií evropských předků a extrahovali 17 ze 45 rizikových faktorů ze studií východoasijských předků (doplňková tabulka S1 a doplňková Poznámka S1, dostupná jako doplňková data na IJE online). Pro výběr nezávislých genetických variant byl celogenomový významný jednonukleotidový polymorfismus (SNP) seskupen podle vazebné nerovnováhy (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Asociace genetických variant s CKD a eGFR

V UK Biobank,9 Studie HUNT10, a China Kadoorie Biobank,12 byl CKD definován podle Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD) 10. revize. Případy CKD byly definovány jako účastníci s kódem MKN 10 N18. Účastníci s jakýmkoli typem onemocnění ledvin (N00 až N29) byli vyloučeni z kontrol, aby se snížila možnost zahrnutí případů CKD do kontrolní skupiny. V konsorciu Japan-Kidney-Biobank/ToMMo byl CKD definován jako eGFR<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Statistická analýza

MR je instrumentální variabilní metoda, která využívá genetické varianty jako nástroje k testování kauzálních vztahů mezi expozicí (např. BMI) a výsledkem (např. CKD) a vyžaduje splnění tří základních předpokladů (doplňkový obrázek S1 a doplňková poznámka S3, dostupné jako Doplňující údaje na IJE online). Pro binární expozice [např. diabetes typu 2 (T2D)] jsme převedli poměry šancí (ORs) [vynásobením log(ORs) log (2) (rovno 0.693) a poté umocněním], abychom představují OR výsledku na zdvojnásobení pravděpodobnosti náchylnosti k expozici.16,17

Odhady MR pro každý rizikový faktor byly stanoveny pomocí analýzy vážené inverzní variací (MR-IVW), která využívá metaanalýzu náhodných efektů ke kombinaci odhadů Waldova poměru18 kauzálního účinku získaného z každého z testovaných SNP. Byla provedena sada analýz citlivosti, včetně MR–Egger,19 váženého mediánu MR,20 odhadu režimu MR21 a testu heterogenity22, aby se otestovaly základní předpoklady MR. Zkoumali jsme také možnost reverzní kauzality pomocí obousměrné MR23 a aplikovali jsme multivariabilní MR analýzy korelovaných fenotypů (doplňková poznámka S4, dostupná jako doplňková data na IJE online). K zohlednění více testů byl použit konzervativní Bonferroniho korigovaný práh (¼ 1,11 10–3, protože bylo hodnoceno 45 rizikových faktorů). Doplňková poznámka S5 (dostupná jako doplňková data na IJE online) demonstruje odhad pevnosti přístroje20 a výpočty výkonu.24,25 Analýzy MR a citlivosti byly provedeny pomocí balíčku TwoSampleMR.26

Následovat

MR analýzy Abychom ověřili různé kauzální vzorce krevního tlaku u různých předků, provedli jsme sadu následných analýz: (i) abychom odhadli potenciální vliv velikosti přístroje a výsledné síly MR analýz, provedli jsme nové východoasijské GWAS hypertenze (N případů ¼ 40 318, N kontrol¼ 60 323),systolický krevní tlak(SBP),diastolický krevní tlak(DBP) apulzní tlak(PP) v 100 641 China Kadoorie Biobank. Vyjmutím genetických nástrojů z dobře napájených GWAS jsme dále zvýšili sílu nástroje (F-statistika) hypertenze z 275,19 na 330,85 (doplňková tabulka S3, dostupná jako doplňková data na IJE online). S použitím těchto dat jako nástrojů jsme provedli validaci MR mezi fenotypy krevního tlaku a CKD ve třech východoasijských studiích; (ii) u evropských nástrojů SBP a DBP jsme zkontrolovali, zda se jejich genetické asociace replikovaly ve východoasijských GWAS.27 Poté jsme použili replikované SNP SBP a DBP (doplňková tabulka S5, dostupná jako doplňková data na IJE online). provést druhou validaci MR (označenou jako evropská varianta – analýza účinků východní Asie); (iii) porovnali jsme směr účinku a heterogenitu genetických účinků hypertenze u Evropanů a východních Asiatů pomocí párového Z testu a provedli jsme analýzu citlivosti MR, abychom odstranili nástroje s heterogenitou.

Abychom lépe porozuměli kauzálním mechanismům spojujícím T2D s CKD, byly provedeny čtyři další analýzy MR: (i) validovali jsme účinky osmi glykemických fenotypů na CKD pomocí Steigerovy filtrace28 a radiální MR; (ii) zvážili jsme vliv genetické odpovědnosti pro diabetes typu 1 (T1D)30 (doplňková tabulka S2, dostupná jako doplňková data na IJE online) na CKD; (iii) účastníci s měřením eGFR byli stratifikováni do diabetické (N ¼ 11 529) a nediabetické populace (N ¼ 118 460)31 a provedli jsme MR analýzy T2D a pěti glykemických fenotypů na eGFR v těchto dvě subpopulace; (iv) diabetická retinopatie byla zahrnuta jako výsledek pozitivní kontroly pro ověření analytického přístupu. Jako expozice byly použity nástroje pro T2D a glykemické fenotypy, zatímco jako výsledky byly použity údaje o CKD z CKDGen, UK Biobank a HUNT a také údaje o diabetické retinopatii z UK Biobank SAIGE32 (doplňková tabulka S4, dostupná jako doplňková data na IJE online).

Pro ověření MR nálezů lipidů na CKD byly provedeny následující analýzy: (i) k ověření výsledků MR s vysokou hustotou lipoproteinového cholesterolu (HDL-C) u východoasiatů jsme provedli stejnou evropskou variantu – analýzu účinku ve východní Asii posílit sílu nálezů MR (údaje HDL-C od Spracklena a kol.33) (doplňková tabulka S5, dostupná jako doplňková data na IJE online); (ii) testovali jsme nezávislý účinek HDL-C a apolipoproteinu AI na CKD pomocí multivariabilního modelu MR (doplňková poznámka S4, dostupná jako doplňková data na IJE online); (iii) odhadli jsme účinek hladin cirkulujícího cholesterylesterového transferového proteinu34 na CKD (doplňková tabulka S2, dostupná jako doplňková data na IJE online); (iv) vzhledem k tomu, že hladiny lipoproteinu(a) pro fixní velikost izoformy apolipoproteinu(a) se mohou lišit, odhadli jsme účinek velikosti izoformy apolipoproteinu(a) na CKD [repetice lipoproteinu(a) KIV2 a izoforma proteinu apolipoprotein(a) údaje o velikosti od Saleheen et al.35] (doplňková tabulka S2, dostupná jako doplňková data na IJE online).

A konečně, pro BMI a glykémii nalačno byl k odhadu nelineárního tvaru asociace mezi těmito rizikovými faktory aCKDpomocí údajů z UK Biobank a HUNT (doplňková poznámka S6, dostupná jako doplňková data na IJE online).

Hodnocení důkazů MR

Předchozí studie naznačovaly, že prahové hodnoty P by neměly být jediným kritériem pro definování „významnosti“.39,40,41 Vyhodnotili jsme proto důkazy MR pomocí tří kritérií: (i) Síla důkazů MR: zda odhad MR-IVW každého rizikového faktoru překonal Bonferroniho korigovaný práh P-hodnoty (P < 1,1 10–3) alespoň v jedné studii a překonal replikační práh (P < 0,05) alespoň v jedné další studii; (ii) přizpůsobení předpokladů MR: zda odhady MR pro každý rizikový faktor ukázaly stejný směr účinku napříč analýzami citlivosti MR a ukázaly omezený vliv horizontální pleiotropie pomocí MR–Egger intercept term a testu heterogenity; (iii) zda byl směr účinku MR každého rizikového faktoru na CKD konzistentní ve více studiích. Obrázek 1 ukazuje, jak byly vyhodnoceny důkazy MR u Evropanů a Východoasijců odděleně: „spolehlivé důkazy“ se týkají rizikových faktorů, které splňují všechna tři kritéria, zatímco „slabé důkazy“ se týkají rizikových faktorů, které nesplňují všechna kritéria (např. odhady se silným důkazem MR, ale s nekonzistentní směrovostí).

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN