Tradiční čínská medicína pro diabetickou erektilní dysfunkci: Cílení RhoA, NRF2, MAPK a PKC cesty

3. RhoA/Rho signalizační cesta

3.1 RhoA/Rho signalizační dráha a dMed

Chitaley et al. [30] byli první, kdo identifikoval expresi endogenní Rho kinázy (horniny) v tkáni penisu corpus cavernosum. V posledních letech mnoho studií ukázalo, že dráha RhoA/Rho kinázy je zapojena do vývoje erektilní dysfunkce indukované diabetes mellitus (DMED) [31–33]. RhoA v této cestě je malý protein vázající GTP patřící do rodiny RAS související s RAS. Primárně existuje v neaktivním stavu vázaném na guanosin difosfát (GDP), působí jako molekulární přepínač mezi neaktivními HDP vázanými a aktivními formami vázanými na GTP.

Rho kináza je serinová/threoninová kináza se dvěma izoformami: rock1 a rock2. Tyto kinázy mohou zvýšit intracelulární koncentraci Ca²⁺ a podporovat vazbu cytoplazmatického Ca²⁺ na kalmodulin, čímž aktivují kinázu myosinového lehkého řetězce (MLCK). MLCK pak fosforyluje lehký řetězec myosinu, což vede ke zesítění myosinových a aktinových vláken, což nakonec vede k kontrakci hladkého svalstva a přispívá k erektilní dysfunkci [31].

Y -27632 je vysoce selektivní inhibitor hornin. Studie ukázaly, že intrakavernosální injekce inhibitoru horniny y -27632 nebo adenoviru kódující dominantní negativní mutantní RhoA u starých potkanů ​​může inhibovat dráhu RhoA, snížit horninovou aktivitu a zlepšit tlak intrakavernosalu jak na základě elektrické stimulace [34]. Kromě toho Y -27632 zlepšuje erektilní funkci u kastrovaných potkanů ​​s hypogonadismem a vyvolává maximální relaxaci izolované tkáně hladkého svalstva izolovaného korpusu [35–36].

 

 

 

Herbal Cistanche Suppllement pro ED

 

3.2 Tradiční čínská medicína zasahuje do DMED přes RhoA/Rho Pathway

Rozsáhlé zapojení dráhy RhoA v ED z něj činí racionální farmakologický cíl pro klinické aplikace [37]. TheVzorec Tianjing Tongluo, složený zXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, aChuanniuxi, bylo prokázáno, že zlepšuje endoteliální funkci a opravuje cévní poškození. Yu Xudong et al. [31] zjistili, že tento vzorec může zmírnit erektilní funkci u potkanů ​​indukovaných STZ indukovanými DMED downregulací exprese proteinů RhoA, Rock1 a Rock2 v dráze RhoA/Rho, zvýšením testosteronu v séru (T) a aktivací aktivity eNOS.

Schisandrin B, jedna ze komponent lignan vSchisandra Chinensis, má protizánětlivé, antioxidační, hepatoprotektivní a imunoregulační vlastnosti. Guo Pengpeng [38] pozoroval, že po 8 týdnech perorálního podávání schisandrinu B u potkanů ​​DMED exprese eNOS/NO-faktorů podporujících relaxaci hladkého svalstva v Corpus CavernoSum se zvyšuje, zatímco exprese RhoA/rock/fosforylovaného myosinového fosfatázy destruovala 1 (p-mypta)-faktory prominutí. To naznačuje, že Schisandrin B může zlepšit erektilní funkci inhibicí exprese RhoA/horniny a zvýšením eNOS/NO.

Buyang Huanwu Decoction, složený zShanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Diling, Chaihu, Dangshen, Chuanxiong, Shudihuang, Gegen, aSanqi, má více účinků, jako je podpora krevního oběhu, doplnění QI, vyživová esence a zlepšení vaskulárního systému penisu. Klinické studie ukázaly, že odvar může zvýšit testosteron v séru a snížit estradiol (E2), luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH) a prolaktin (PRL), čímž se zlepšuje erektilní funkci [39].

Ve studiích na zvířatech,Buyang Huanwu DecoctionDownreguloval expresi RhoA, Rock2 a transformující růstový faktor-beta 1 (TGF - 1) v penilní tkáni DMED potkanů, zatímco zvyšuje hladinu alfa-hladkého svalu (-SMA). Zlepšil erektilní funkci inhibicí fibrózy Corpus Cavernosum a snížením zánětu [40].

Tyto studie kolektivně ukazují, že aktivní složky nebo složené vzorce, jako je Schisandrin B,Vzorec Tianjing Tongluo, aBuyang Huanwu Decoctionmůže zlepšit DMED inhibicí signální dráhy RhoA/Rho. Mezi jejich mechanismy patří snížení oxidačního stresu, zmírnění zánětu, prevence fibrózy v Corpus Cavernosum a relaxační hladký sval, což nakonec vede ke zlepšení erektilní funkce.

4. signální dráha NRF2

4.1 Signální dráha NRF2 a DMED

NRF2/jsou signalizační dráha zahrnuje tři jádrové molekuly: NRF2, Kelch-podobný proteinu 1 (Keap1) a prvek antioxidační odezvy (ARE) [41]. NRF2 je klíčovým pozitivním regulátorem antioxidačních genů u různých onemocnění reprodukčního systému. Jeho nedostatek vede ke snížení antioxidačních faktorů a enzymatických aktivit, což má za následek nerovnováhu v intracelulární redoxní homeostáze.

KEAP1 je cytoplazmatický proteinový chaperon. Při oxidačním stresu se NRF2 disocituje z KeAP1 a translokuje se do jádra, kde aktivuje transkripci různých detoxikujících enzymů detoxikujících antioxidantu a fáze II pro obnovení redoxní rovnováhy [42]. Jsou specifická vazebná sekvence promotoru DNA v jádru, která může být aktivována NRF2 pro regulaci exprese detoxikujících enzymů fáze II, antioxidačních enzymů a protizánětlivých faktorů, čímž se zvyšuje antioxidační kapacita buněk.

4.2 Intervence DMED prostřednictvím NRF2/ARE TRADTION Tradiční čínská medicína

Dileng protein, extrahováno z tradiční čínské medicínyDiling(žížal), má mnoho farmakologických účinků, včetně antioxidantů, protizánětlivých, antifibrotických, antikoagulačních, antihypertenziv a mikrocirkulačních vlastností. Zhang Aiping et al. [43] zjistili, že diling protein by mohl upregulovat expresi NRF2 a SOD u potkanů ​​DMED při downregulaci MDA, NF-KB a IL -1 proteinových hladin, jakož i NF-KB, IL -1 a TNF-mRNA. Jeho mechanismus může zahrnovat regulaci NRF2/je signalizační dráha k inhibici oxidačního stresu a zánětlivých odpovědí, čímž se zlepšuje erektilní dysfunkce.

Niangmu liangyao vínoje tradiční léčivé víno připravené namočenímNiangmu Liang-WA Etnická medicína z Yunnan-Into White Liquor. Je známá pro posilování svalů a kostí a tonifikaci Yang. Zhao Jie et al. [44] zjistili, že toto víno zvýšilo hladiny NNOS, eNOS, NO, CGMP, SOD a GSH-PX v Corpus Cavernosum potkanů ​​s arteriogenní erektilní dysfunkcí. Uvykolovala také expresi mRNA a proteinu Nrf2 a heme oxygenázy -1 (HO -1), aktivované NRF 2- související signální faktory, inhibovaly oxidační stres a zlepšily poškození tkáně a erektilní funkce u potkanů.

Crocin, hlavní aktivní složkaCrocus sativus(Saffron), má farmakologické účinky, jako je podpora krevního oběhu, ochlazování krve, detoxikace, uklidnění mysli, ochrana játra a podpora sekrece žluči. Zang Zhenjie [45] zjistil, že Crocin dokáže upregulovat expresi -sma, enos, von Willebrand Factor (VWF), Nrf2, HO -1 a Bcl -2 v penilní tkáni potkanů ​​DMED, a to v penilní tkáni. Experimenty in vivo i in vitro potvrdily, že Crocin může zmírnit oxidační stres a snížit apoptózu v Corpus Cavernosum, čímž se zlepšuje erektilní funkci. Tento efekt může souviset s aktivací signální dráhy NRF2/HO -1.

Závěrem lze říci, že výše uvedené tradiční extrakty v čínské medicíně a sloučeniny mohou aktivovat signální dráhu NRF2/jsou regulovat oxidační stres a zánětlivé reakce, zlepšit endoteliální funkci a zvyšovat perfuzi mikrocirkulace penisu, čímž vyvíjejí terapeutické účinky na DMED.

5. Signální cesta MAPK

5.1 Signální dráha MAPK a DMED

Rodina MAPK zahrnuje extracelulární signál regulovanou kinázu (ERK), C-Jun N-terminální kináza (JNK) a p38 kinázu. Cesta MAPK/ERK se podílí na buněčné proliferaci, diferenciaci, migraci, stárnutí a apoptóze [46]. Studie ukázaly, že inhibice dráhy MAPK/ERK a obrácení abnormální fosforylace ERK může chránit vaskulární endoteliální buňky před diabetickým poškozením, čímž se zlepšuje erektilní funkce [47]. Abnormální aktivace této dráhy může zvýšit endoteliální dysfunkci, apoptózu a fibrózu, což vede k erektilní dysfunkci (ED) [48]. Nangle et al. [49] zjistili, že inhibitor p38 MAPK LY2161793 by mohl opravit ne-závislé ukazatele diabetického erektilního autonomního neuropatie. Nunes et al. [50] uvedli, že inhibitor ERK PD98059 by mohl vyvolat relaxaci Corpus Cavernosum u diabetických myší, snížit arginázovou aktivitu a zvrátit downregulaci eNOS vyvolané diabetem, což ukazuje, že inhibice MAPK dráhy se může zlepšit DMED.

 

5.2 Intervence DMED přes MAPK Pathway tradiční čínskou medicínou

Berberine, alkaloid isochinolinu extrahovaný z tradičních čínských bylin, jako napříkladPhellodendron, Coptis chinensis, aSankezhen, vykazuje antibakteriální, protizánětlivé, snižující se lipidy a hypoglykemické účinky. Chen Geng et al. [51] zjistili, že berberin downreguloval expresi P-ERK a P-p38 MAPK v Corpus Cavernosum potkanů ​​DMED. Jeho mechanismus může zahrnovat inhibici dráhy p38 MAPK/ERK, zlepšení fibrózy penilní tkáně a potlačení apoptózy.

Liu et al. [52] zjistili, že Berberine může snížit expresi TGF - 1 a fibrotická progrese v buňkách hladkého svalstva indukovaných glukózou. Experimenty na zvířatech dále potvrdily, že berberin zlepšil relaxační funkci Corpus Cavernosum u diabetických potkanů ​​inhibicí signální dráhy ERK1/2, snižováním aktivity arginázy a zvýšením aktivity eNOS, čímž potlačila apoptózu a fibrózu.

Stručně řečeno, berberin může zlepšit endoteliální dysfunkci, fibrózu a apoptózu v penilní tkáni inhibicí signální dráhy MAPK. Ačkoli je výzkum role tradiční čínské medicíny při zlepšování DMED cestou MAPK omezený, některé studie ukázaly, že JNK je zapojen do apoptózy Corpus Cavernosum buněk u potkanů ​​[53] a že cesta ERK1/2 může bránit ensonos aktivitu v Cornus Cavernosum [54], což je potenciální terapeutická cíle pro DMED.

 

To je v souladu s výsledky pozorovanými u intervenční skupiny PKC LY333531 u myší, což naznačuje, že základní mechanismus může zahrnovat inhibici signální dráhy PKC, což má ochranné účinky na endoteliální funkci a aktivaci proti desportu, a tím zmírnit erektilní dysfunkci. V klinické studii zahrnující 66 pacientů s diabetickou erektilní dysfunkcí (DMED) bylo zjištěno, že kombinace kombinaceHuoxue tongluo qiwetang(tradiční čínská odvar podporující krevní oběh a odblokování kolaterálů) s nízkou dávkou tadalafilu vykazovalo vyšší účinnost než samotný tadalafil, což naznačuje, že toto odvar může zvýšit terapeutické účinky u pacientů s DMED a kompenzovat omezení inhibitorů PDE5 [66].

Stručně řečeno, tradiční čínská medicína (TCM) ukazuje potenciál při regulaci signální dráhy PKC. Specifické studie o jeho aplikaci v DMED však zůstávají omezené. Budoucí výzkum by měl dále prozkoumat regulační mechanismy složek TCM na dráze PKC a jejich praktickou aplikaci v léčbě DMED, jehož cílem je poskytnout pro pacienty bezpečnější a účinnější terapeutické možnosti.

 

8. Závěr a Outlook

Různé monomery TCM a složené vzorce mohou zasáhnout do patogeneze DMED prostřednictvím více signálních drah, čímž se zlepšují symptomy, zvyšují kvalitu života pacientů a potenciálně zvyšují míru plodnosti. Shrnutí mechanismů a terapeutických cílů je uvedeno v doplňkových materiálech rozšířené publikace.

Četné studie ukázaly, že:

Léčba TCM pro DMED se nespoléhá na jednu signální dráhu. Například,Dileng proteinmůže zlepšit DMED aktivací cesty NRF2/Are a NO/CGMP při inhibici dráhy RhoA/Rho;Granule Shuizhi-WugongVyvíjejí terapeutické účinky aktivací dráhy PI3K/Akt a NO/CGMP.

Více signálních cest zapojených do TCM ošetření DMED často interaguje. Například regulace dráhy PI3K/Akt může aktivovat cestu NO/CGMP, čímž se zvyšuje hladiny NO a CGMP a podporuje obnovení erektilní funkce. AMPK reguluje cestu NRF2/HO -1 a jak PI3K/AKT, tak AMPK cesty mohou modulovat mTOR, aby ovlivnily autofagii. S1PR1 je upstream cíl jak PI3K /Akt a TGF- /SMAD. Signalizační molekuly, jako jsou MAPK, PI3K/Akt a PKC, jsou široce zapojeny do aktivace a jaderné translokace NRF2. Tyto cesty také regulují eNOS, aby vyvíjeli antioxidační účinky, což nakonec zlepšilo DMED.

V současné době hojný výzkum potvrdil, že jak monomery TCM, tak složené vzorce mohou vyvíjet terapeutické účinky regulací více signálních drah. Mezi ně patří snížení oxidačního stresu, inhibice zánětu, modulace autofagie a zlepšení vaskulární endoteliální dysfunkce v penisu, dosažení uspokojivých výsledků a prokázání mnohostranných výhod TCM při léčbě DMED.

Zbývá však několik omezení:

Vzhledem k různým komponentám a dávkám různých bylin nebo vzorců TCM se mohou mechanismy účinku lišit. Většina současných studií je založena na empirických předpisech s nejasnými aktivními složkami, nízkou reprodukovatelností a nedostatečnou vědeckou přísností.

Mechanistické studie TCM při léčbě nebo prevenci DMED se často zaměřují na povrchové jevy, s nedostatečným hloubkovým průzkumem signálních drah. Většina studií je založena na zvířecích modelech a chybí rozsáhlých klinických údajů, včetně multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií, k ověření účinnosti a bezpečnosti TCM.

Většina studií intervence zvířat trvá pouze 4–8 týdnů a absorpce a metabolismus TCM u zvířat nemusí být ideální.

Léčba TCM obvykle zdůrazňuje holistickou regulaci a diferenciaci syndromu, což může snížit účinnost u pacientů, kteří potřebují rychlou úlevu od symptomů v důsledku špatného dodržování nebo individuálních variací.

Budoucí výzkum by se měl zaměřit na zkoumáníOptimální poměryrůzných formulací TCM,kombinované terapies jinými způsoby léčby a prováděnívysoce kvalitní klinické studieVývoj personalizovaných a komplexních plánů léčby pro pacienty s DMED.

 

Stručně řečeno

TCM demonstrujeVíce cesty, více cílové, klinicky efektivní a vysoce bezpečné vlastnostiPři léčbě DMED. Představuje širokou aplikační vyhlídku při zásahu diabetické erektilní dysfunkce. Očekává se, že s probíhajícím výzkumem a technologickým pokrokem přinese TCM novou naději více pacientům s DMED a zlepší kvalitu života.