Pokrok ve výzkumu ve studiu extraktů tradiční čínské bylinné medicíny regulujících ferroptózu a tím zlepšujících symptom Alzheimerovy choroby

Abstraktní: Alzheimerova choroba (AD)je časté neurodegenerativní onemocnění u starší populace. Jeho typickým klinickým projevem je progresivní porucha paměti. Ferroptóza, rostoucí jako nový směr výzkumu biologického mechanismu AD v posledních letech, především studie o programované buněčné smrti závislé na železe. Velké množství důkazů ukázalo, že AD úzce souvisí s ferroptózou v mozku. Přesný mechanismus role, kterou feroptóza sehrála u AD, je však stále nejasný. Jeden z nejpopulárnějších výsledků výzkumu naznačuje, že AD může být vyvolána poruchami metabolismu železa, lipidperoxidací a metabolismem aminokyselin, čímž ovlivňuje ukládání iontů železa v mozku. Dosud byly do hloubky prozkoumány některé účinné chemické složky tradičních čínských bylin jako léků na AD, jako je Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos atd. Tyto tradiční čínské byliny prokázaly pozoruhodné účinky při léčbě AD. zacílení na ferroptózu. V této souvislosti se tento přehled systematicky zabývá metabolismem železa v mozku a charakteristikou ferroptózy a zaměřuje se na mechanismus metabolické regulace ferroptózy. Mezitím tento přehled také pojednává o spojení mezi ferroptózou a AD. Dále uvádí účinné složení tradičních čínských bylin, které mohou zlepšit ADinhibující ferroptózuza účelem poskytování referenčních informací pro budoucí vývoj a výzkum inhibitorů roptózy.

Klíčová slova: Alzheimerova choroba;Tradiční čínské drogyFerroptóza;Mechanismus účinku;Recenze

VYSOCE KVALITNÍ CISTANCHE HERBA PROALZHEIMEROVA NEMOC (AD)ZACHÁZENÍ

Alzheimerova choroba (AD)je časté neurodegenerativní onemocnění u starších osob, jehož typickým klinickým projevem je progresivní porucha paměti. V roce 1906 německý vědec Alois Alzheimer poprvé ohlásil případ starší pacientky s chronickou progresivní demencí. Po smrti pitva odhalila patologické změny mozku, jako je atrofie mozku, neurofibrilární klubka (NFT) a senilní plaky (SP) [1]. Nejnovější epidemiologický průzkum ukazuje, že v Číně je asi 15,07 milionů pacientů s demencí starších 60 let, včetně 9,83 milionů pacientů s AD [2]. Odhaduje se, že do roku 2050 se celosvětová prevalence demence zdvojnásobí [3]. Dvě hlavní patologické charakteristiky AD jsou extracelulární SP soustředěný na amyloidní protein (A) a intracelulární NFT složené z vysoce fosforylovaného proteinu asociovaného s mikrotubuly (Tau). Protože neexistuje jasný závěr o přesné příčině a specifickém mechanismu progrese AD, většina klinických studií se zaměřuje na proteiny A a Tau, ale současné výsledky výzkumu nejsou ideální. Proto je nutné dále zkoumat nové směry k úplnému objasnění potenciálního mechanismu AD.

Hromadění železamůže spustitferroptóza, nově objevenýprogramovaná buněčná smrt závislá na železe, který je morfologicky, biochemicky a geneticky odlišný od apoptózy, různých forem nekrózy a autofagie. Projevuje se především sníženým objemem buněk a zvýšenou hustotou mitochondriální membrány, postrádající typické charakteristiky nekrózy a apoptózy [4]. Související experimentální studie ukázaly, že dlouhodobá expozice vysokým dávkám železa může interferovat s homeostázou a distribucí železa, zvýšit oxidační stres, zhoršit mitochondriální dysfunkci a oxidační poškození DNA a vyvolat ztrátu neuronů, a tím zvýšit riziko AD [5]. Některé studie navíc zjistily, že proteiny související s ferroptózou jsou více exprimovány v hipokampální tkáni myší s AD [6], jako je glutathionperoxidáza 4 (GPX4), nosič solutů, člen 11 rodiny 7 (SLC7A11), dlouhá acetyl-CoA syntetáza -skupina řetězců 4 (ACSL4) a protein vázající fosfatidylethanolamin 1 (PEBP1). Výše uvedené důkazy do určité míry naznačují, že se na patogenezi AD podílí ferroptóza. V posledních letech se také postupně rozvíjí neuroprotektivní léky, které se zaměřují na ferroptózu k regulaci AD, zejména výzkum přírodních účinných látek v tradiční čínské medicíně při regulaci ferroptózy u AD. Tento článek shrnuje pokrok ve výzkumu mechanismu ferroptózy u AD a přírodní složky tradiční čínské medicíny, které regulují ferroptózu, aby poskytl pomoc pro budoucí výzkum a vývoj léků zaměřených na proces ferroptózy.

VYSOCE KVALITNÍ CISTANCHE HERBA PROALZHEIMEROVA NEMOC (AD)ZACHÁZENÍ

1 Strategie vyhledávání v literatuře

Databáze PubMed a CNKI byly prohledávány pomocí počítače a doba vyhledávání byla nastavena od ledna 2018 do června 2024. Čínské vyhledávací výrazy zahrnovaly „homeostáza železa“, „ferroptóza“, „metabolismus železa“, „přetížení železem“ a „Alzheimerova choroba“. “, a anglické vyhledávací termíny zahrnovaly „homeostáza železa“, „železná smrt“, „metabolismus železa“, „přetížení železem“ a „Alzheimerova nemoc“.

Kritéria zařazení: Literatura týkající se vztahu a mechanismu účinku mezi homeostázou železa, feroptózou, metabolismem železa, přetížením železem atd. a Alzheimerovou chorobou. Kritéria vyloučení: Literatura, která nesouvisí s tématem tohoto článku, nepublikována a původní text nelze získat.

2 Železo a jeho metabolismus v mozkových buňkách

Nejhojnějším přechodným kovem v mozku je železo, které je široce přítomno v různých buněčných procesech［7］, jako je mitochondriální funkce, neuronální myelinizace a syntéza a metabolismus neurotransmiterů. Proto je třeba metabolismus železa přísně regulovat. Nedostatek železa i přetížení mohou způsobit mozkovou dysfunkci [8]. Například nedostatek železa v mozku u kojenců a malých dětí může vést k mentální retardaci a psychomotorickým poruchám. Pokud se železo nadměrně ukládá ve stárnoucím mozku, úzce to souvisí s výskytem různých neurodegenerativních onemocnění, včetně AD. Homeostáza železa na buněčné úrovni závisí nejen na fyziologické expresi proteinů absorpce (influxu) železa na membráně, ale také na fyziologické expresi proteinů uvolňování (efluxu) železa na membráně. Velké množství předchozích studií ukázalo, že endoteliální buňky hematocerebrospinální bariéry (BBB) ​​jsou regulačními místy pro absorpci železa v mozku. Absorpce železa v mozku zahrnuje transferin/transferinový receptor (Tf/TfR1), feritinový těžký řetězec (FTH1), laktoferin-laktoferinový receptor (Lf/LfR) a sekreční p97-glykosylfosfatidylinositol (GPI) ukotvený p97 (sP97/GPI- P97) dráhy [9].

Přítomnost TfR1 a transportéru dvojmocných kovových iontů 1 (DMT1) na membránách neuronů, oligodendrocytů, mikroglií a astrocytů ukazuje na jejich schopnost přijímat železo vázané na transferin (Tf-Fe) nebo železo nevázané na transferin (NTBI). prostřednictvím drah TfR1/DMT1 nebo DMT1, po kterém následuje uvolnění železa zprostředkované cestami ferroportin 1 (Fpn1)/ceruloplasmin (CP) a/nebo Fpn1/heparin (Heph) [10]. Dysregulace železa je důležitým procesem u AD a feroptóza je nově vznikajícím mechanismem spojujícím dysregulaci železa v mozku se smrtí neuronů.

3 Ferroptóza a její metabolický mechanismus

3.1 Ferroptóza

Ferroptóza je regulovaný režim buněčné smrti, který je závislý na železe a je řízen peroxidací lipidů. Předchozí studie ukázaly, že mozková tkáň pacientů s AD často vykazuje patologické změny odpovídající ferroptóze [11]. Současně lze v mozkové tkáni lidských pacientů s AD pozorovat zvýšený feritin a železo [12]. Celková hladina železa v posmrtných vzorcích lidské mozkové tkáně navíc pozitivně koreluje s mírou poklesu kognitivních funkcí po diagnóze AD [13]. Ty plně dokazují, že mezi ferroptózou a AD existuje úzký vztah. Mezi typické charakteristiky feroptózy patří specifické změny v morfologii buněk (mitochondriální kondenzace, vymizení krist, zvýšená hustota dvojité membrány), na železe závislá agregace reaktivních forem kyslíku (ROS) a peroxidů lipidů, ztráta glutathionu (GSH), inaktivace GPX4 a unikátní soubor regulačních genů [14].

3.2 Metabolický mechanismus feroptózy

Vzhledem k tomu, že mechanismus metabolické regulace ferroptózy je doma i v zahraničí poměrně složitý a mnoho aspektů je stále nejasných, je v následujícím textu popsáno především možné zapojení ferroptózy do procesu AD ze tří hledisek: porucha metabolismu železa, peroxidace lipidů a metabolismus aminokyselin. .

3.2.1 Porucha metabolismu železa: Udržování homeostázy železa vyžaduje normální fungování metabolismu železa, včetně příjmu, skladování, využití a vylučování železa. Dysregulace železa je jedním z charakteristických znaků feroptózy. Související studie ukázaly, že přetížení železem může přímo vyvolat ferroptózu in vivo a in vitro během patologických procesů [15]. Zvýšení degradace feritinu nebo inhibice exprese feritinu zvýší intracelulární zásobu železa (LIP) a zvýší citlivost buněk k ferroptóze. Například hladiny exprese hepcidinu a ferroportinu jsou významně sníženy v hipokampu mozků AD [16]. Navíc nízká exprese proteinu 1 interagujícího s rodinou Nedd4 (Ndfip1) se může podílet na patogenezi AD snížením degradace DMT1 a zvýšením akumulace železa [17]. Faktor 2 související s nukleárním faktorem E2- (NRF2) reguluje citlivost buněk k ferroptóze inhibicí exprese transferinového receptoru 1, což ovlivňuje metabolismus železa [18]. Studie ukázala, že železo může podporovat progresi AD indukcí mikrogliální ferroptózy a neuronální smrti [19]. Agregace železa je zprostředkována nejen Tau fosforylací, ale také přechodem železa mezi dvojmocným a trojmocným stavem. Hyperfosforylovaný Tau agreguje s trojmocnými ionty železa za vzniku nerozpustných látek, což vede k tvorbě NFT v AD mozcích [20]. Narušení metabolismu železa navíc vede k abnormálnímu zvýšení intracelulárního nestabilního železa, které pak spouští Fentonovu a Haber-Weissovu reakci, produkuje volné radikály a aktivuje ferroptózu [21]. Stručně řečeno, zvýšená absorpce železa nebo snížené ukládání železa ovlivní citlivost buněk k ferroptóze. 3.2.2 Peroxidace lipidů: Akumulace velkého množství peroxidů lipidů na letální úroveň je další charakteristikou feroptózy. Metabolity peroxidace lipidů vykazují společnou lokalizaci s amyloidními plaky a vysoce korelují s progresí AD [22].

U patologie AD byla pozorována akumulace lipidových ROS a snížený obsah kortikálního GSH [23]. Akumulace peroxidu lipidů je jádrem feroptózy. Metabolomika lipidů ukazuje, že polynenasycené mastné kyseliny, jako je kyselina arachidonová (AA) a kyselina adrenová (AdA) v procesu feroptózy, jsou nejcitlivějšími lipidy k oxidačním reakcím a jsou snadno regulovány třemi syntázami: ACSL4, lysofosfatidyltransferázou 3 (LPCAT3) a lipoxygenáza (LOX). Během peroxidace lipidů se katalyzuje kyselina arachidonová-CoA a adrenoyl-CoA a nakonec se za katalýzy LOX vyrábí AA/AdA-PE-OOH nebo se při rozkladu vytvářejí toxické sekundární produkty, jako je 4-hydroxy -2-nonenal (4-HNE) nebo malondialdehyd (MDA). Nepřetržitá oxidační reakce způsobuje nevratné poškození struktury a funkce buněčné membrány a plazmatické membrány, což vede k tvorbě pórů na buněčné membráně a následně iniciaci ferroptózy neuronů, což způsobuje poškození nervového systému [17]. Experimenty ukázaly, že vyřazení nebo inhibice výše uvedených tří syntáz může inhibovat výskyt a rozvoj ferroptózy [24-26].

3.2.3 Metabolismus aminokyselin: Metabolismus aminokyselin hraje důležitou roli ve feroptóze. Dva klíčoví hráči ovlivňující feroptózu jsou cystin/glutamátový antiporter (systém Xc-) a GPX4. Rodina transportérů rozpuštěných látek SLC7A11 je nepostradatelnou součástí systému Xc-.

GPX4 je důležitým cílem pro spouštění ferroptózy a hlavním enzymem v antioxidačním systému GSH [27]. Deplece buněčného GSH a inaktivace GPX4 zprostředkovávají LPO a účastní se ferroptózy a mohou sloužit jako klíčový regulátor ferroptózy [28]. Studie ukázaly, že hladina GSH v hippocampu a frontálním kortexu se může stát biomarkerem pro predikci AD [13]. Kromě toho související experimenty pozorovaly, že exprese GPX4 a SLC7A11, klíčových faktorů ferroptózy, u AD potkanů ​​byla snížena a hladina TfR byla zvýšena, což se zlepšilo po léčbě Fer-1 [29], což naznačuje že udržování normálních hladin GSH a funkce GPX4 v buňkách může inhibovat výskyt ferroptózy. Ferroptózu mohou vyvolat určité malé molekuly, včetně Erastin a RSL3, zejména RSL3, které mohou přímo inhibovat aktivitu GPX4, zatímco Erastin nepřímo snižuje biosyntézu GSH a GPX4 inhibicí systému Xc- [17]. Ať už se jedná o nepřímou nebo přímou inhibici GPX4, povede to k nedostatečné schopnosti odstraňovat lipidové peroxidy, hromadění lipidových peroxidů v buňkách a indukovat ferroptózu.