Vývoj terapie pro spinální svalovou atrofii: Perspektivy pro svalové dystrofie a neurodegenerativní poruchy, část 4

Antisense oligonukleotidové strategieNusinersen/Spinraza™: přístup ASO

ASO jsou krátké řetězce syntetických nukleových kyselin, které vážou cílovou RNA komplementárním párováním bází, aby modulovaly stabilitu, strukturu a funkci RNA [247]. Nusinersen je 18-mer ASO modifikovaný 2'-O-2-methoxyethylem fosforothioát, aby byl chráněn před rychlou degradací.

S neustálým zlepšováním životní úrovně lidí si stále více lidí začíná všímat svých zdravotních problémů. Jedním z důležitých aspektů je paměť. Mnoho lidí zjišťuje, že jejich paměť postupně upadá a velmi důležitou věcí se stalo to, jak si paměť zlepšit.

V posledních letech studie ukázaly, že existuje úzký vztah mezi krátkými řetězci nukleových kyselin a pamětí. Krátký řetězec nukleové kyseliny je biologicky aktivní molekula, která reguluje nervový systém a imunitní systém. A paměť je jednou z nejdůležitějších funkcí našeho mozku.

Krátké řetězce nukleových kyselin mohou zvýšit vitalitu nervového systému tím, že podporují opravu a regulaci nervového systému, činí mozek agilnějším a zlepšují paměť. Kromě toho mohou krátké řetězce nukleových kyselin také snižovat krevní lipidy a krevní tlak a podporovat kardiovaskulární zdraví, čímž zlepšují metabolickou kapacitu těla a činí tělo zdravějším.

Přestože je pokles mozkových funkcí přirozeným jevem, můžeme si paměť některými způsoby udržet, např. konzumací většího množství potravin s krátkým řetězcem bohatých na nukleové kyseliny, jako jsou mořské řasy, chaluhy, tofu atd. Zároveň se pravidelně fyzické cvičení a udržování dobrých životních návyků může také pomoci zlepšit naši paměť.

V moderní společnosti je paměť velmi důležitá pro každého. Měli bychom věnovat pozornost vztahu mezi krátkými řetězci nukleových kyselin a pamětí a používat různé metody ke zlepšení naší paměti a učinit náš život více energií a vitalitou. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Byl navržen tak, aby blokoval vazbu hnRNPA1 k motivu intronového sestřihového tlumiče N1-(ISS-N1) inintronu 7 genu SMN2. Blokování vazby hnRNP A1 na tuto doménu zase narušuje místo sestřihového inhibitoru, a tak podporuje inkluzi exonu 7 do pre-mRNA, která je odvozena z genu SMN2 [128].

Vzhledem ke své velikosti nemohou ASO překročit hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​a musí být aplikovány intratekálně, aby mohly být vychytávány motoneurony z mozkomíšního moku (CSF).

Nusinersen byl prvním lékem, který byl schválen pro léčbu SMA FDA v prosinci 2016 a EMA v červnu 2017. V současnosti bylo na https://clinicaltrials.gov hlášeno 31 klinických studií. Zde uvádíme výběr studií zaměřených na zjištění dávek s již zveřejněnými údaji. První klinická studie fáze 1 s Nusinersen (CS1, NCT01494701 a CS10,NCT01780246) byla provedena s 28 pacienty (ve věku 2 až 14 let) se SMA typu 2 a typu 3.

Tato studie poskytla důkaz, že intratekální podání jednotlivé dávky Nusinersenu (1 mg, 3 mg, 6 mg nebo 9 mg) je bezpečné a dobře tolerované. Nusinersen více než zdvojnásobil hladiny SMNproteinu v CSF v léčebných skupinách 6 mg a 9 mg.

To bylo doprovázeno signifikantním zvýšením motorické funkce ilustrované skóre Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) ve skupině s 9 mg [44]. Následná otevřená studie fáze 2 (CS3A; NCT01839656) s pacienty se SMA typu 1 se 2–3 kopiemi SMN2 (ve věku 3 týdnů až 6 měsíců) byla provedena s opakovanými dávkami Nusinersenu. Čtyři pacienti dostávali vzestupné dávky 6 až 12 mg a 16 pacientů 12 mg intratekální injekci.

Pacienti ve skupině 12 mg vykazovali postupné úspěchy ve vývojových motorických milnících na skóre Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) (od výchozího stavu k poslední návštěvě p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Významně se zvýšila i pravděpodobnost trvalého přežití bez ventilace.

Vyšetření posmrtné tkáně odhalilo rovnoměrnou distribuci Nusinersenu v celé míše, včetně motoneuronů a mozku, která se shodovala se zvýšenou inkluzí exonu 7 v SMN2 a zvýšením proteinu SMN [88]. Následné studie s léčbou Nusinersenem u 28 pacientů s SMA typu 2 a 3 (věk 2-5 let) po dobu přibližně 3 let prokázaly dlouhodobý přínos (CS2; NCT01703988 a CS12; NCT02052791).

Pacienti začali se stoupajícími dávkami (3, 6, 9, 12 mg po dobu 253 dnů), po nichž následovalo období léčby 12 mg každých 6 měsíců po dobu delší než dva roky (CS12) [54]. Poté následovala studie SHINE (NCT02594124) prostřednictvím pokračujících aplikací 12 mg Nusinersenu k posouzení dlouhodobých klinických účinků Nusinersenu.

Léčba během prvních tří let vedla ke zlepšení motorických funkcí a stabilizaci aktivity onemocnění, které se významně lišily od přirozené anamnézy onemocnění. Účastníci s pozdějším nástupem SMA v CS2/CS12/SHINE vykazovali zvýšení vzdálenosti chůze, které nebylo pozorováno v přirozených kohortách [210], se stabilizací únavy a zlepšením ambulantních funkcí během léčby Nusinersenem (~5,5 roku) [209].

Výsledky fáze 1/2 podpořily návrh dvou velkých, multicentrických, randomizovaných, předstíraně kontrolovaných studií fáze 3 s Nusinersenem: ENDEAR (NCT02193074) u pacientů se SMA typu 1 a CHERISH (NCT02292537) u pacientů se SMA typu 2. Studie ENDEAR (NCT021943NCT ) zahrnovalo 122 pacientů se SMA typu 1 ve věku 7 měsíců nebo mladších. Byli randomizováni k podání více intratekálních dávek Nusinersenu nebo k předstíranému postupu v poměru 2 ku 1 [89]. Ve studii CHERISH (NCT02292537) bylo 126 dětí náhodně rozděleno v poměru 2:1 k podání více dávek 12 mg Nusinersenu. nebo předstíraný postup.

Střední věk na začátku studie byl 4 roky (2–9 let) ve skupině Nusinersen a 3 roky (2–7 let) v kontrolní skupině [196]. V obou studiích vykazovaly léčené děti významné zlepšení motorických funkcí ve srovnání s kontrolními skupinami. Ve studii ENDEAR bylo celkové přežití vyšší ve skupině léčené Nusinersenem než v kontrolní skupině.

Bylo učiněno velmi nápadné pozorování, protože kojenci s kratší dobou trvání onemocnění na začátku studie měli větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z Nusinersenu, než ti, kteří onemocnění trvali déle. Ve studii fáze 2 u presymptomatických pacientů (NURTURE, NCT02386553) se v současné době zkoumá zásadní načasování zahájení léčby Nusinersenem, formální terapeutický přínos.

25 zahrnutých pacientů je stále naživu a nepotřebují trvalou ventilaci. Všichni pacienti mohou sedět bez podpory a dosáhnout chůze s pomocí nebo bez pomoci a stále bez ventilační podpory [59]. V prosinci 2016 byl Nusinersen/Spinraza™ k dispozici v doporučené dávce 12 mg na léčbu pro všechny pacienty. V současné době je bezpečnost a účinnost vyšších dávek středem zájmu studie DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE se dělí na části A, B a C.

Část A je otevřená studie zaměřená na bezpečnost a snášenlivost přípravku Nusinersen (3×28 mg nasycovací dávky a 2×28 mg udržovací dávky). Část B by měla prokázat, že vyšší dávky zlepšují výsledky účastníků měřené CHOP INTEND a motorickou schopností.

Tato část je navržena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie s kojenci a pacienty s SMA s pozdějším nástupem. Pacienti dostanou nasycovací dávky 4×12 mg, po nichž následují udržovací dávky 2×12 mg nebo 2×50 mg nasycovací dávky a 2×28 mg udržovací dávky.

Účastníci, kteří obdrží 12 mg Nusinersen schválené FDA, budou sloužit jako kontroly. Otevřená část C bude hodnotit bezpečnost a snášenlivost pacientů v přechodu, kteří již byli léčeni Nusinersenem po dobu alespoň jednoho roku.

Dostanou jednu úvodní 20mg dávku následovanou dvěma 28mg udržovacími dávkami ve čtyřech a osmi měsících po zahájení léčby. Po studii DEVOTE bude poté následovat otevřená prodloužená studie ONWARD(NCT04729907) jako dlouhodobé prodloužení.

V několika zemích byly zahájeny programy rozšířeného přístupu (EAP) pro Nusinersen za účelem ověření terapeutického přínosu se zlepšením motorických funkcí [10, 83,100, 199, 232]. Dvě studie na pacientech se SMA s nástupem v dospělosti (průměrný věk 16–65 a 18–72) nedávno uvedli Hagenacker et al. a Maggi et al. [111, 184]. Primárním výsledkem v obou studiích bylo zvýšení skóre HFMSE.

Maggi a kol. dále uvedli, že skóre RULM (Revised Upper Limb Module) se u sedících významně zlepšilo [184]. Obě studie poskytují důkazy o bezpečnosti a účinnosti přípravku Nusinersen u pacientů se SMA typu 2 a 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com