Terapeutický potenciál isoflavonů s důrazem na daidzein
Feb 24, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
1 Oddělení farmaceutické péče, Ministerstvo národní gardy-zdravotní záležitosti, Rijád, Saúdská Arábie
2 Centrum fytochemického výzkumu, Univerzita lékařských věd Shahida Beheshtiho, Teherán, Írán
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Centrum molekulární biologie a farmakogenetiky, vědecké a technologické bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Katedra environmentální biotechnologie, Lodžská technická univerzita, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodž, Polsko
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepál
7 Oddělení východní medicíny a chirurgie, Ředitelství lékařských věd, GC University Faisalabad, Pákistán
8 Institute of Health Management, Dow University of Health Sciences, Karáčí, Pákistán
9 Katedra výživy a dietetiky, Farmaceutická fakulta a Centrum pro zdravý život, University of Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Translační výzkum stárnutí a dlouhověkosti (skupina TRIAL), Ústav pro výzkum zdraví na Baleárských ostrovech (IdISBA), 07122 Palma, Španělsko
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122, Palmapart, Španělsko Přírodovědecká fakulta, Univerzita Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turecko
13Aplikační a výzkumné centrum včelařství, Univerzita Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turecko
14Lékařská fakulta, Univerzita v Portu, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugalsko
15Institut for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, 4200-135 Porto, Portugalsko
16Institut výzkumu a pokročilého školení ve zdravotnických vědách a technologiích (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugalsko 17Katedra molekulární biologie a genetiky, Přírodovědecká fakulta, Univerzita Bingol, Bingol 1200 , Turecko 18 Divize chemického a biochemického zpracování, ICAR – Centrální institut pro výzkum technologie bavlny, Mumbai 400019, Indie 19 Oddělení klinické onkologie, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong
Úvod
Nutraceutika obsahují selektivní kombinace specifických bioaktivních složek rostlinného původu s proslulými léčivými vlastnostmi, které zabraňují nemocem a/nebo posilují zdraví. Mezi takové sloučeniny patří polyfenoly, karotenoidy,flavonoidy,isoflavonoidy, terpenoidy, glukosinoláty, fytoestrogeny a fytosteroly. Studie těchto fytochemikálií také prokázaly pozitivní farmakologické účinky na lidské zdraví [1]. Pokud jde o rostlinné zdroje bohaté na fytochemikálie, a pokud jde o zdroje isoflavonoidů, sója a další luštěniny jsou hlavními zdroji aktivních isoflavonů genistein a daidzein [2]. Daidzein [7-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-one] (obrázek 1) je přirozeně se vyskytující fytoestrogen spadající do kategorie nesteroidních estrogenů [3] s četnými farmakologickými aktivitami, jako je antihemolytická, antioxidační , aprotizánětlivéčinnosti [4, 5]. Daidzein lze nalézt v potravinových produktech získaných ze sóji, jako jsou kojenecká výživa na bázi sóji, sójová mouka, texturovaný sójový protein, izoláty sójového proteinu, tofu, tempeh a miso. Kromě toho se sójová mouka používá k obohacení jiných mouk, včetně pšenice, rýže a kukuřice. Obsah daidzeinu v těchto produktech je značně variabilní, tj. množství daidzeinu je 22 mg v půl šálku miso, 15 mg ve 3 uncích tempehu, 8 mg v 3 uncích tofu a 7 mg v jednom šálku sójového mléka. [6]. Chemická struktura daidzeinu je analogická savčím estrogenům, což z něj činí slibného kandidáta pro dvojí účel substitucí/bráněním takových hormonů a jejich odpovídajících receptorů. Daidzein by tedy mohl být terapeutickou strategií pro zdravotní stavy závislé na estrogenu, jako je rakovina prsu [7] a prostaty [8], diabetes, osteoporóza a kardiovaskulární onemocnění (CVD) [9]. Daidzein má však také další biologické aktivity nezávislé na estrogenovém receptoru (ER-), například schopnost snižovat oxidační poškození, regulovat imunitní reakci [10] a indukovatapoptóza, přímo spojené s jejich protirakovinnými účinky [11]. Takže takové aktivity spolu s minimálními rysy toxicity činí z daidzeinu vhodnou sloučeninu pro návrh léčiv. V tomto smyslu je tento přehled zaměřen na poskytnutí hloubkového přehledu o potenciálním použití daidzeinu k prevenci nebo léčbě některých zatěžujících stavů lidského zdraví. Nejprve se zaměříme na farmakodynamiku zeinu a současná omezení jeho použití. Poté stručně popíšeme některé navrhované mechanismy účinku a nakonec zhodnotíme jeho důsledky pro lidské zdraví a ukážeme nejnovější výzkum v této oblasti, konkrétně se zaměřujeme na jeho schopnost zmírňovat postmenopauzální symptomy a jeho potenciální protirakovinné vlastnosti a vlastnosti proti stárnutí.
Farmakodynamika Daidzeinu
Daidzein se nachází převážně v sóji a mnoha nefermentovaných potravinách nejen ve formě daidzinu, glykosidového konjugátu [12, 13], ale také jako acetylglykosid a aglykon [14]. Daidzin se neabsorbuje přímo ve střevě a místo toho musí být hydrolyzován na aglykonovou formu daidzeinu [15] pomocí -glukosidáz v tenkém střevě [16]. Aglykonová forma je buď absorbována nebo metabolizována na různé typy metabolitů lidskými střevními bakteriemi, včetně dihydrodaid zeinu [15], ekvolu a O-desmethylangolensinu (O-DMA, metabolit bez estrogenní aktivity) (obrázek 2) [17]. . Tato střevní biotransformace se provádí několika reakcemi, jako je redukce, methylace a demetylace, hydroxylace a štěpení C-kruhu [18]. Absorbovaný aglykon je metabolizován především na glukuronidované deriváty a v menší míře na sulfatované konjugáty enzymy fáze I a II [19–21]. Poté mohou být tyto metabolity dále metabolizovány v játrech nebo mohou být vylučovány do žluči a recyklovány [22]. Nakonec jak neabsorbovaný daidzein, tak žlučové deriváty, které se dostanou do tlustého střeva, procházejí dekonjugací bakteriálními enzymy a jsou pak reabsorbovány nebo metabolizovány [18, 22–25]. Studie týkající se absorpce, biologické dostupnosti, distribuce a vylučování daidzeinu jsou stále omezené [15, 26, 27], přičemž dosud získané údaje odhalují výskyt malého vrcholu v plazmě přibližně 1 hodinu po požití, přičemž daidzein je absorbován v tenkém střevě [28]. Větší pík se objeví po 5-8 h, z recyklace konjugátů a absorpce tlustého střeva. Zajímavé je, že daidzein lze nalézt v plazmě většinou ve své konjugované formě a malý podíl ve formě aglykonu [29]. Klinická studie ukázala, že požití daidzeinu ve formě glukosidu má za následek vyšší biologickou dostupnost než konzumace aglykonové formy [30], zatímco předchozí studie ukázala opačné údaje [31]. Tyto kontroverzní výsledky lze vysvětlit rozdíly v typuglykosidynebo vliv jiných isoflavonů na jejich metabolismus [32]. Bez ohledu na tyto studie se zdá, že daidzein dosahuje maximální koncentrace v plazmě přibližně 7 hodin po požití [33], což se zdá být přímo spojeno s jeho komplexním absorpčním procesem. Konečně studie Setchella et al. [33] navrhli, že téměř veškerý daidzein je rychle absorbován a metabolizován, protože vylučování stolicí a močí bylo minimální, ačkoli až 30 procent přijatého daidzeinu lze získat v moči. Pokud jde o biologickou aktivitu daidzeinu, stejně jako u jiných isoflavonů, je vysoce závislá na jejich biotransformaci a byly konstatovány obrovské rozdíly v metabolismu daidzeinu mezi lidmi, potkany a myšmi, což naznačuje, že ne všechny výzkumné studie týkající se daidzeinu a jeho účinků Oxidační Medicína a buněčná dlouhověkost.
lze extrapolovat na člověka. U lidí jsou glukuronidy hlavními metabolity fáze II v plazmě a podíl plazmatického daidzeinu a dalších aglykonů (0.5-1,3 procenta) je ve srovnání s ostatními zvířaty výrazně nízký [21]. Bylo popsáno několik faktorů, jako je věk, pohlaví nebo strava, které ovlivňují biologickou dostupnost isoflavonů u lidí. Například hlavním zdrojem isoflavonů u asijské populace jsou fermentované sójové produkty, které obsahují isoflavony ve formě aglykonů a mohou být přímo absorbovány. Na druhou stranu v západní stravě jsou hlavním zdrojem vařené sójové boby, sójové mléko a rostlinné bílkoviny, které obsahují glukosidovou formu [34]. Je zajímavé, že zvýšený příjem daidzeinu nebo jeho delší konzumace zřejmě nemění jeho biologickou dostupnost ani farmakokinetiku (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting a [3]). Dalším důležitým faktorem, který určuje biologickou dostupnost daidzeinu, jsou různé použité potravinové matrice [26, 35]. Případová studie a kol. [36] prokázali, že absorpce daidzeinu je rychlejší při konzumaci sójového mléka s glukosidovými konjugáty než v pevné sójové potravě, s významným rozdílem 2 hodin. Jiná studie zjistila, že nerozpustná vláknina, jako je inulin, může zvýšit absorpci daidzeinu [37, 38], částečně kvůli stimulaci růstu bakterií [9]. Existuje však klíčový aspekt metabolismu daidzeinu, který je třeba vzít v úvahu při studiu jeho potenciálních přínosů. Plazmatické hladiny dobře nekorelují s koncentrací, která může účinně dosáhnout různých tkání. Ve skutečnosti není kvantifikace isoflavonů a jejich derivátů v lidských tkáních obvykle stanovena a může se do značné míry lišit [24]. Například u lidí se hladiny ekvolu pohybují mezi 22 a 36 nmol/kg v tukové tkáni prsu a 456-559 nmol/kg ve tkáni žlázy [23, 39]. Tyto komplexní farmakokinetické vlastnosti daidzeinu spolu s jejich nerozpustností ve vodě a oleji zablokovaly jejich použití jako velmi běžné sloučeniny v medicíně nebo jako nutraceutika. Bylo tedy vyvinuto několik strategií pro zvýšení biologické dostupnosti daidzeinu, včetně emulgačních formulací nebo enkapsulace s cyklodextriny [9]. Například Peng a kol. [40] navrhli deriváty rozpustné v tucích esterifikací sulfonové kyseliny a uvedli, že jsou schopny zlepšit jak příjem daidzeinu buňkami, tak jeho biologické aktivity. Několik technik pro modifikaci přírodních sloučenin se vyvíjí a jsou diskutovány v jiných přehledech [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) je metabolit daidzeinu, který vykazuje nejsilnější biologickou aktivitu. Pouze malé procento světové populace dokáže metabolizovat daidzein na equol střevními bakteriemi [43]. Neproducenti equolu, kteří mají u lidí prevalenci mezi 80 a 90 procenty, přeměňují velkou část daidzeinu na O-DMA [18]. Equol a O-DMA jsou pravděpodobně produkovány různými bakteriálními taxony. Lu a Anderson [44] zdokumentovali, že pouze 30 procent jejich studované populace vykazovalo konjugáty ekvolu v moči po podání sóji a nebyly hlášeny žádné rozdíly ohledně typu stravy. Navíc prodloužený příjem sóji vedl ke schopnosti produkovat equol u malé části žen, které equol neprodukovaly. V tomto ohledu jsou některými známými faktory, které omezují schopnost produkovat equol, etnicita a stravovací návyky [18]. Například až 50-70 procent asijské populace jsou rovnocenní výrobci ve srovnání s pouze 20-30 procenty západních jedinců [45]. Brown a kol. [46] navrhli, že schopnost produkovat equol se rozvíjí během prvních let života a zdá se, že souvisí se složením stravy v prvních letech, protože pozorovali, že kojené děti vykazovaly nejnižší procento producentů equolu. Některé další studie se pokusily zlepšit produkci equolu úpravou stravovacích návyků. Například Kruger a kol. [47] analyzovali účinky doplňku isoflavonů s kiwi a očekávali zlepšení produkce equolu. Suplementace kiwi překvapivě neměla žádný vliv na produkci ekvolu a ve skutečnosti zeslabila účinky suplementace isoflavony na snížení hladin lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) u žen po menopauze. Suplementace frukto-oligosacharidy také nedokázala zvýšit produkci equolu u postmenopauzálních japonských žen [48]. Dosud většina bakteriálních kmenů produkujících equol patří do čeledi Coriobacteriaceae a zahrnují Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola a Slackia isolflavonicconvertens a Slackia equolifaciens. Byly také identifikovány další kmeny produkující ekvol, jmenovitě druhy Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus a Proteus [18]. Zapojení střevní mikroflóry do metabolismu daidzeinu zdůrazňuje důležitost analýzy toho, jak strava a konkrétně to, jak mohou sójové produkty ovlivnit rovnováhu takových mikroorganismů, a pochopení spouštěčů individuálních rozdílů [43]. Například nedávná studie ukázala, že podávání isoflavonů nezměnilo počet kopií druhů Coriobacteriaceae ve stolici bez ohledu na stravu [18]. Iino a kol. [49] uvedli, že příjem daidzeinu rostl s věkem, stejně jako schopnost produkovat equol. Je zajímavé, že jak producenti equolu, tak neproducenti equolu drželi bakterie produkující equol, ačkoli relativní četnost 2 druhů, jmenovitě A. related a S. isoflavinonicconvertens, byla významně vyšší u producentů equolu.
Farmakologické aktivity Daidzeinu: Důraz na klinické důkazy
Epidemiologické údaje naznačují, že konzumace isoflavonů může mít zdravotní přínosy a snížit riziko některých onemocnění souvisejících s věkem, včetně osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a několika typů rakoviny, a také snížit symptomy spojené s menopauzou [18]. Tabulka 1 shrnuje různé studie na lidech uvádějící účinky daidzeinu nebo isoflavonů u několika poruch.
V asijské populaci s převahou sójových produktů ve stravě může být příjem isoflavonů až 50 mg/den, zatímco v západních zemích je to méně než 2 mg, i když u žen v menopauze může být vyšší [109]. Jako fytoestrogen může daidzein vyvolat své účinky prostřednictvím interakce s ER, protože má silnou podobnost s 17- -estradiolem (E2), hlavním ženským pohlavním hormonem. Byly popsány dva podtypy ER, jmenovitě ER a ER, s různou tkáňovou distribucí a afinitou vázání ligandu. ER se nachází hlavně v prsních a děložních tkáních a je spojován s vyšší proliferací buněk. Na druhé straně je ER převládající izoformou v mozku, kostech a krevních cévách a souvisí s buněčnou diferenciací. Pro posouzení celkových účinků daidzeinu nebo jakéhokoli jiného fytoestrogenu je tedy třeba vzít v úvahu poměr ER/ER, protože buněčná odpověď se může u jednotlivých tkání značně lišit [110, 111]. Daidzein i equol jsou agonisté ER a ER s vyšší afinitou k posledně jmenovaným a mohou interferovat s jejich signální dráhou. Byly však popsány i další ER-nezávislé signalizační mechanismy, včetně regulace proteinkinázy, enzymatické inhibice, modulace růstových faktorů, antioxidační aktivity nebo epigenetických změn [111]. 3.1. Daidzein a alergie. Ačkoli je známo, že estrogeny regulují imunitní odpověď, epidemiologické studie hodnotící souvislost mezi dietními isoflavony a alergickými poruchami jsou stále omezené. Miyake a kol. [50] navrhli, že konzumace sóji a daidzeinu může snížit alergickou rinitidu u japonských žen, ačkoliv nebyl pozorován žádný účinek na dávku. Na druhé straně jiné produkty, jako je tofu nebo fermentované sójové boby, nevykazovaly žádný rozdíl v prevalenci alergické rýmy. Je však třeba vzít v úvahu, že sója je silný potravinový alergen, a proto může být její konzumace kontraproduktivní při alergických onemocněních. Smith a kol. [51] hodnotili suplementaci sójovými isoflavony u nedostatečně kontrolovaných astmatických pacientů a nezjistili žádné rozdíly ve funkci plic mezi kontrolními pacienty a pacienty se suplementací isoflavony. 3.2. Účinky daidzeinu na osteoporózu a symptomy menopauzy. Osteoporóza má vysoký výskyt u žen v menopauze, protože estrogeny regulují kostní metabolismus a v konečném důsledku zabraňují úbytku kostní hmoty. Snížení estrogenů je tedy spojeno s vyšším rizikem osteoporózy a jako řešení ke snížení tohoto rizika byla navržena hormonální substituční terapie [112]. V tomto ohledu byly také zkoumány sójové isoflavony jako prevence osteoporózy. Suplementace isoflavonem po dobu 4 a 6 měsíců v oxidativní medicíně a buněčné dlouhověkosti.
Cistanche proti únavě
postmenopauzálních žen vedlo ke zvýšení kostní denzity a zlepšení biomarkerů kostní resorpce a tvorby [52, 53]. Abdi a kol. [57] ve svém systematickém přehledu uvedli, že isoflavony mohou zlepšit zdraví kostí a zabránit ztrátě minerální hustoty u žen v menopauze. Estrogeny také přímo ovlivňují homeostázu vápníku prostřednictvím mechanismů nezávislých na ER. Ve skutečnosti byla popsána korelace mezi hladinami estradiolu a vápníku a nepřímo korelovala se zlomeninami spojenými s osteoporózou u lidí [113]. Nedávno Lu et al. [54] neuvedli žádné změny v hladinách vápníku v séru při příjmu pilulek isoflavonů obsahujících 60 mg genisteinu a daidzeinu, 5 dní/týden po dobu 2 let. Byla však navržena potenciální souvislost mezi vylučováním daidzeinu močí a hladinami vápníku a chloridů v séru. Pawlowski a kol. [55] prokázali, že léčba 105,23 mg celkových isoflavonů/den, včetně genisteinu, daidzeinu a glyciteinu, vedla ke zvýšení retence vápníku v kostech, i když při srovnání producentů a neprodukujících ekvolu nebyl zaznamenán žádný rozdíl. Na druhou stranu Nayeem a spol. [56] našli korelaci mezi hladinami isoflavonů v moči a sníženou minerální hustotou u žen s nízkou hladinou vápníku. Několik studií analyzovalo účinek daidzeinu a equolu na redukci symptomů menopauzy u žen, jako jsou návaly horka a bolesti svalů a kloubů [2, 58]. Suplementace 10 mg equolu 3krát denně redukovala symptomy, jako je úzkost, deprese a únava u postmenopauzálních žen [59]. Jiné studie také prokázaly zlepšení některých symptomů, včetně frekvence návalů horka, svalové ztuhlosti, pocení a renálních funkcí [58, 60, 63]. Je zajímavé, že v několika studiích ženy produkující equol vykazovaly snížení úzkosti [59] a skóre návalů horka, stejně jako pocení a únavy [61] a intenzitu návalů FL [62] ve srovnání s ženami, které equol neprodukovaly. Jiné studie však neuvádějí žádné přínosy suplementace daidzeinem nebo isoflavonem při redukci symptomů menopauzy [64]. K řešení takové kontroverze byly provedeny některé metaanalýzy. Chen a kol. [65] neuvedli žádné známky zlepšení v Kuppermanově indexu, dotazníku o symptomech menopauzy, u žen léčených fytoestrogeny. Na základě získaných dat však autoři odhalili, že fytoestrogeny zřejmě snižují frekvenci návalů horka, aniž by měly nějaké výrazné vedlejší účinky. Jiná metaanalýza zaznamenala takové snížení návalů horka při použití isoflavonů, stejně jako další příznivé účinky na zdraví cév, ačkoli nebyly schopny zlepšit urogenitální symptomy [66]. Dohromady tedy takové kontroverzní výsledky o potenciálních účincích daidzeinu a dalších isoflavonů jsou pravděpodobně způsobeny nedostatkem standardizovaných protokolových léčebných postupů, protože se používají různé dávky, období studií, složení doplňků a metody k určení výsledků. Dalším navrhovaným důvodem této nesrovnalosti ve výsledcích je, že většina studií nedokáže odlišit producenty equolu od producentů a nestanovit hladiny volného, nekonjugovaného ekvolu, který je pravděpodobně hlavním efektorem [114]. 3.3. Daidzein a rakovina. Incidence a mortalita hormonálně závislých nádorů, jako je rakovina prsu, prostaty a vaječníků, je v Asii výrazně nižší ve srovnání se západními zeměmi. Tato skutečnost byla připisována vyšší spotřebě sójových isoflavonů v asijské populaci, což zvýšilo zájem o sójové isoflavony jak pro prevenci, tak pro léčbu těchto typů rakoviny [115]. Některé problémy však musí být ještě vyřešeny, jako je biologická dostupnost těchto sloučenin v cílové tkáni. Většina studií ukazuje dvojí účinek isoflavonů na rakovinu v závislosti na jejich koncentraci. Musí být tedy stanovena distribuce a koncentrace v tkáních, abychom pochopili, zda daidzein nebo jiné sloučeniny mohou mít příznivé nebo škodlivé účinky na rakovinu [116]. Například Bolca a kol. [23] analyzovali koncentraci isoflavonů v normální prsní tkáni po dietní intervenci zvyšující příjem isoflavonů a zjistili, že isoflavony mohou dosáhnout významné hladiny v prsu, aby vyvolaly příznivý účinek. Několik studií in vitro popsalo protirakovinný účinek daidzeinu u různých typů nádorů [117–121]. Mezi popsanými mechanismy bylo popsáno, že daidzein indukuje apoptózu a zástavu buněčného cyklu v buněčné linii rakoviny vaječníků SKOV3 [122] nebo indukuje epigenetické změny in vivo [123]. Kromě toho by daidzein mohl modulovat expresi dlouhé nekódující RNA (lncRNA) u některých typů rakoviny, protože bylo hlášeno, že několik isoflavonů cílí na tyto molekuly [124]. Vliv sóji na karcinogenezi prsu byl široce hodnocen. Metaanalýza provedená Chi et al. [81] odhalili, že sójové isoflavony mohou být spojeny s nižším výskytem rakoviny prsu a že pacientky s ER-negativním karcinomem prsu by mohly mít prospěch ze suplementace isoflavony. Snížení recidivy karcinomu prsu bylo popsáno jak u konzumace sóji [67], tak u suplementace daidzeinem [68] u postmenopauzálních žen. Zajímavé je, že spotřeba sóji byla také spojena se snížením Tabulka 1: Pokračování. Farmakologická aktivita Typ studie Dávka/typ léčby Výsledky Reference Žádné příznivé účinky na kontrolu glykémie u diabetických pacientů RCT 50 mg daidzeinu/den, 12, 24 týdnů Žádné příznivé účinky na kontrolu glykémie nebo citlivosti na inzulín u pacientů s diabetem [107] RCT 10 mg equol /den, 12 týdnů Možná zlepšená kontrola glykémie u pacientů s nadváhou [108] CT: klinická studie; LDL: lipoprotein s nízkou hustotou; RCT: randomizovaná kontrolovaná studie; SR: systematický přehled; TC: celkový cholesterol; TG: triglyceridy. 7 Oxidativní medicína a buněčná dlouhověkost Exprese HER2/neu a PCNA v nádorech, přímo související s více proliferativním, maligním nádorovým fenotypem [125]. Na druhou stranu Shike a spol. [71] popsali genovou signaturu spojenou s vyšší proliferací buněk u žen s rakovinou prsu s doplňkem sójového proteinu, přičemž varovali před možnými kontraproduktivními účinky suplementace sójou u pacientek s rakovinou prsu. Přesto Americká asociace pro výzkum rakoviny doporučuje konzumaci sóji u žen, včetně těch, u kterých byla diagnostikována rakovina prsu [2]. V metaanalýze prokázaly isoflavony nevýznamnou souvislost se sníženým rizikem rakoviny prsu, stejně jako s jednotlivými sloučeninami, jako je genistein, daidzein a glycitein [69]. Konzumace sójového isoflavonu je také spojována se sníženým rizikem rakoviny endometria [77, 78] a vaječníků [79, 80]. Jiné studie však nezjistily žádné účinky podávání sóji na zdraví endometria a rakovinu [72, 73]. V nedávném přehledu s metaanalýzou autoři navrhli, že fytoestrogeny mohou hrát roli u onemocnění rakoviny prsu, ačkoli u jiných druhů rakoviny jsou důkazy příliš omezené na to, aby bylo možné vyvodit tento závěr [70]. Incidence a mortalita rakoviny prostaty jsou významně vyšší u mužů ze Severní Ameriky a Evropy ve srovnání s muži z Asie. Tento rozdíl je částečně připisován schopnosti produkovat equol, která je podstatně vyšší u asijské populace [82]. Některé studie popsaly nižší riziko rakoviny prostaty při příjmu sójového isoflavonu, ačkoli při krátkodobé léčbě nebyly pozorovány žádné změny v hladinách prostatického specifického antigenu (PSA) [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang a kol. [84] uvedli, že zatímco celkové isoflavony a equol nekorelovaly s rizikem rakoviny prostaty, daidzein a další isoflavony by mohly snížit riziko rozvoje tohoto typu rakoviny. Epidemiologické údaje naznačují, že příjem sóji může být přínosem pro jiné typy rakoviny. Například podávání fytoestrogenů může být spojeno s nižším rizikem kolorektálního karcinomu [85, 86]. Bylo popsáno, že fytoestrogeny zvyšují expresi ER v normální sliznici tlustého střeva u lidí [129], což by mohlo vysvětlit ochranu proti tomuto typu rakoviny. Protože je však konzumace sóji obvykle spojena se zdravějšími dietami, nemusí být toto snížení rizika zcela způsobeno daidzeinem a dalšími složkami sóji. Je zajímavé, že Jiang a kol. [34] zjistili, že pouze v případě kontroly a nikoli v kohortových studiích se zdá, že riziko kolorektálního karcinomu se podáváním isoflavonů snižuje. 3.4. Daidzein a kardiovaskulární onemocnění. Na zvířecích modelech byl daidzein schopen snížit agregaci krevních destiček a produkci oxidu dusnatého, což naznačuje kardioprotektivní účinek [130]. V tomto ohledu bylo hlášeno, že daidzein interferuje s dráhou exprese indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS), což vede k downregulaci tohoto enzymu (obrázek 3) [131]. První zprávy o příznivých účincích sójových produktů na lidské kardiovaskulární zdraví byly předloženy před více než dvěma desetiletími, přičemž metaanalýza ukázala, že příjem sójových bílkovin snížil hladinu celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-). [93]. Bylo zjištěno, že isoflavony posilují endoteliální funkci a omezují progresi aterosklerózy [92], stejně jako snižují krevní tlak, zlepšují lipidový profil a snižují oxidační stres a zánět [132]. Podávání daidzeinu pouze snížilo sérové triglyceridy (TG) a kyselinu močovou, zatímco zbytek lipidového profilu a glukóza zůstaly nezměněny. Je zajímavé, že účastníci se specifickým genotypem ER byli těmi, kteří z této intervence nejvíce profitovali [43]. Kromě toho equol prokázal potenciál jako antiaterogenní činidlo a mohl by zabránit koronárnímu srdečnímu onemocnění [45]. Kontroverzní výsledky byly popsány v epidemiologických studiích analyzujících účinky isoflavonů na ischemickou chorobu srdeční. Shanghai Women's Health Study [87] a japonská kohortová studie [88] uvádějí nepřímou korelaci mezi srdečními chorobami a příjmem sóji v potravě, zatímco Singapurská čínská zdravotní studie [89] a evropská prospektivní studie Into Cancer and Nutrition [90] prokázaly žádná asociace. Zhang a kol. [91] popsali signifikantní inverzní korelaci mezi koronárními srdečními chorobami a equolem, ale u sójových isoflavonů ani jejich metabolitů nebyly zjištěny žádné účinky. Na druhou stranu jiná zpráva naznačila, že přínos pro kardiovaskulární zdraví je pozorován pouze u výrobců equolu po 6 měsících suplementace sóji, nikoli však při použití purifikovaného daidzeinu [63]. Konečně metaanalýza provedená Glisicem a kol. [94] analyzovali účinek fytoestrogenu na tělesnou hmotnost a složení těla u žen po menopauze. Podávání fytoestrogenů nevyvolalo žádné změny v těchto parametrech, i když u účastníků s již existujícími onemocněními, jako je diabetes nebo hyperlipidémie, došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti. Kromě toho by daidzein mohl být spojen s nepříznivými účinky na složení těla. Miller a kol. [133] navrhli, že střevní mikroflóra by mohla ovlivnit výskyt obezity, protože uvedli, že ženy v peri- i postmenopauzálním období, které neprodukovaly metabolit O DMA, vykazovaly vyšší míru nadváhy a obezity. 3.5. Účinky daidzeinu na stárnutí a kognitivní aktivity. Stárnutí je obvykle spojeno s úbytkem svalové hmoty a síly. Thomson a kol. [95] analyzovali účinky příjmu sóji na tréninkovou odolnost u starších dospělých. Je zajímavé, že uvedli, že ti účastníci suplementace sójovými proteiny nezískali tolik svalové síly ve srovnání s dospělými s pravidelným příjmem bílkovin nebo mléčných bílkovin. Na druhou stranu Orsatti a spol. [96] zaznamenali významný nárůst svalové síly po 16 týdnech tréninkového odporu a suplementace sójou u žen po menopauze. Dalším charakteristickým znakem stárnutí je mírný kognitivní pokles týkající se učení, paměti a vnímání. Výskyt neurodegenerativních onemocnění a demence také rychle roste u starší populace. Některé studie navrhovaly estrogenní terapii jako léčbu pro zlepšení paměti a prevenci Alzheimerovy choroby u postmenopauzálních žen [134]. Stejně tak může podávání isoflavonů zlepšit kognitivní funkce a paměť [97–100]. Přestože byl u myší popsán ochranný účinek proti Alz-heimerově chorobě [135],
analýza účinků doplňování isoflavonů u pacientů s Alzheimerovou chorobou, Gleason et al. [101] dospěli k závěru, že neexistují žádné významné výhody. V poslední době Hernandez a kol. [136] a Schneider et al. [102] testovali PhytoSERM po dobu 12 týdnů u perimenopauzálních žen, směs složenou z genisteinu, daidzeinu a equolu. Při denní dávce 50 mg účastníci deklarovali snížení symptomů menopauzy a lepší kognitivní funkce, bez vedlejších účinků. V tomto ohledu stále probíhají další studie zvyšující počet účastníků a analyzující účinky PhytoSERM na pokles kognitivních funkcí. 3.6. Účinky daidzeinu na funkci štítné žlázy. Daidzein a další isoflavony jsou známé enzymatické inhibitory a teoreticky mohou interferovat s funkcí štítné žlázy, protože inhibují tyreoidální peroxidázu. V několika studiích však byla měřena funkce štítné žlázy a nebyl zjištěn žádný zvláštní vliv isoflavonů [103, 137]. Sosvorová a spol. [104] potvrdili, že genistein i daidzein jsou cílem tyreoidální peroxidázy detekcí jodovaných derivátů těchto isoflavonů v lidské moči, ačkoli nebyly popsány žádné účinky na hladiny volných tyreoidálních hormonů. Neexistuje tedy žádný důkaz, že by konzumace daidzeinu mohla být škodlivá pro poruchy štítné žlázy. 3.7. Daidzein a diabetes. isoflavony byly také studovány pro léčbu diabetu. Je zajímavé, že tyto sloučeniny mají schopnost modulovat střevní mikroflóru, která je u diabetu pozměněna, a jejich potenciální použití k prevenci a léčbě tohoto onemocnění se v současnosti analyzuje [138]. Některé studie naznačují, že daidzein by mohl zvyšovat metabolismus glukózy a lipidů, regulovat glykémii a hladiny TC na zvířecích modelech [139, 140] a zvyšovat aktivitu přenašeče GLUT4 prostřednictvím aktivace AMPK [141]. Detekce ekvolu v moči je navíc spojena se snížením incidence diabetu 2. typu v čínské populaci [105]. Nicméně Gobert a spol. [106] uvedli, že isoflavony neměly žádný významný vliv na glykemickou kontrolu u pacientů s diabetem 2. typu a Ye et al. [107] zjistili, že daidzein po 6 měsících léčby nezlepšil citlivost na inzulín ani glykémii. Nicméně kontrola tělesné hmotnosti může být užitečná při léčbě diabetu. V tomto ohledu prokázaly izoflavony potenciál snižovat hromadění tuku a zlepšovat inzulínovou rezistenci u zvířat [2, 142, 143]. Podobně by isoflavony mohly pomoci při hubnutí u lidí [2, 108, 144], protože tyto sloučeniny vykazovaly vyšší lipolytický potenciál [145]. Různé biologické aktivity daidzeinu jsou znázorněny na obrázku 3. 3.8. Sója a metabolity odvozené od sóji u dětí. Fotky estrogeny mohou teoreticky interferovat se signalizací ER ve vyvíjejícím se mozku dětí nebo způsobit střevní dysbiózu, i když tyto výsledky jsou kontroverzní [146]. Výživa na bázi sóji se často používá pro kojence za určitých okolností, jako je alergie a intolerance mléka, intolerance laktózy nebo galaktosémie. Vandenplas a kol. [147] hodnotili bezpečnost těchto mléčných výrobků a zjistili, že i když byly hladiny genisteinu a daidzeinu u kojenců krmených umělou výživou vyšší, nebyly zjištěny žádné škodlivé účinky na antropometrický růst, imunitu, kognitivní funkce nebo endokrinní funkce.
Závěry a výhledy do budoucna
Jak již bylo zmíněno, daidzein má silné antioxidační a estrogenní aktivity, což vedlo k širokému zájmu o vývoj funkční potraviny obsahující tuto sloučeninu. U dospělých jsou daidzein a další fytoestrogeny dobře snášeny a mají nízkou úroveň toxicity, zatímco u kojenců existují zprávy týkající se jejich škodlivých účinků. V posledních letech došlo k nárůstu spotřeby sójových výrobků. Pro lepší pochopení vlastností takových sójových výrobků by bylo nutné uvést kromě množství i druh isoflavonů, které tyto výrobky obsahují. Technologie zpracování potravin by mohly ovlivnit jak zadržování, tak distribuci různých isomerů isoflavonů přítomných v sójových produktech. Transformace a/nebo ztráta některých isoflavonů, zejména genisteinu a daidzeinu, mohou ovlivnit nutraceutické vlastnosti těchto sójových produktů. I když byly prokázány některé výhody isoflavonů, jako je daidzein, vedlejší účinky (například potenciální problémy s plodností u mužů) dlouhodobé vysoké spotřeby těchto sójových produktů je třeba prostudovat hlouběji. Údaje z klinických studií jsou ve skutečnosti protichůdné a ukazují jak negativní, tak pozitivní účinky daidzeinu na lidské zdraví. Proto je pro pokrok ve studiu příznivých účinků daidzeinu na lidské zdraví nezbytná správná standardizace a dokumentace těchto klinických studií. Přestože je možné kontrolovat všechny nezávislé proměnné v klinických studiích, schopnost každého jednotlivce metabolizovat daidzein úzce závisí na složení mikroflóry jednotlivce, schopnosti této mikrobioty asimilovat podanou dávku a různé biologické dostupnosti daidzeinu, která by mohla ovlivnit heterogenita dat. V budoucnu by použití technik genetického screeningu mohlo představovat velký pokrok v personalizované medicíně. Jedním z využití takových technik by mohlo být posouzení genetické predispozice jedince metabolizovat daidzein, což by mohlo zpočátku pomoci vybrat srovnatelné skupiny pro klinické studie a následně filtrovat možné příjemce léčby daidzeinem v závislosti na schopnosti jedince metabolizují tento fytoestrogen. Kromě toho by měli lékaři sledovat konzumaci produktů bohatých na sóju, zejména v případech onemocnění, u kterých je známo, že daidzein hraje zásadní roli, jako je rakovina prsu [148].
Reference
[1] D. Prakash a C. Gupta, "Fytofarmaceutické aplikace nutraceutických a funkčních potravin", v Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer a AM Humayoun, "Aktualizovaný přehled dietních isoflavonů: výživa, zpracování, biologická dostupnost a dopady na lidské zdraví," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, sv. 57, č.p. 6, s. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potenciální rizika a přínosy diet bohatých na fytoestrogeny," International Journal for Vitamin and Nutrition Research, sv. 73, č.p. 2, s. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black a A. Coward, "Fytoestrogeny: kde jsme teď?", British Journal of Nutrition, sv. 79, č.p. 5, s. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski a K. Polewski, "Antioxidační aktivita daidzeinu, přírodního antioxidantu, a jeho spektroskopické vlastnosti v organických rozpouštědlech a fosfatidylcholinových liposomech," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , sv. 96, č.p. 3, s. 242–248, 2009.
[6] Centrum pro výzkum rakoviny prsu a životního prostředí, Fytoestrogenový daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy a TT Wang, "Differential effects of dietary phytoestrogens daidzein and equol on human breast cancer MCF-7 cells," European Journal of Cancer, sv. 33, č. 14, s. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy a D. Bernard-Gallon, "Genistein a daidzein: různé molekulární účinky na rakovinu prostaty," Anticancer Research, sv. 33, č. 1, s. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago a S. Salomone, "Isoflflavony: estrogenní aktivita, biologický účinek a biologická dostupnost," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, sv. 38, č.p. 1, s. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei a HA Sampson, "Regulace of the immuno response by soybean isoflavones," Immunologic Research, sv. 54, č.p. 1-3, str. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak a KN Leung, "Studie o protinádorových aktivitách sojového isoflavonového daidzeinu na myších neuroblastomových buňkách," Biomedicine & Pharmacotherapy, sv. 61, č.p. 9, s. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová a kol., "Hodnocení distribuce isoflavonových aglykonů a glykosidů v rostlinách sóji a sójových bobech pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s rychlou kolonou ve spojení s detektorem diodového pole," Journal of Agricultural and Food Chemistry, sv. 53, č.p. 15, s. 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman a kol., "Isoflflavony v maloobchodních a institucionálních sójových potravinách," Journal of Agricultural and Food Chemistry, sv. 47, č.p. 7, s. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook a S. Hendrich, "Daidzein je biologicky dostupnější isoflavon ze sójového mléka než genistein u dospělých žen," The Journal of Nutrition, sv. 124, č.p. 6, pp. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai a kol., "Biologická dostupnost čistých isoflavonů u zdravých lidí a analýza komerčních sójových isoflavonových doplňků," The Journal of Nutrition, sv. . 131, č.p. 4, s. 1362–1375, 2001.
