Terapeutický potenciál suplementace karnosinem/anserinem proti kognitivnímu úpadku: Systematický přehled s metaanalýzou

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

Abstraktní:Karnosin je přirozeně se vyskytující endogenní dipeptid, který byl navržen jako prostředek proti stárnutí před více než 20 lety. Karnosin lze nalézt v nízkých milimolárních koncentracích na úrovni mozku a různé preklinické studie prokázaly jeho antioxidační, protizánětlivou a antiagregační aktivitu s neuroprotektivními účinky na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby (AD). Selektivní deficit karnosinu byl také spojen s kognitivním poklesem AD. Byly provedeny různé klinické studie za účelem vyhodnocení vlivu suplementace karnosinem proti kognitivnímu poklesu u starších osob a subjektů s AD. Provedli jsme systematický přehled s metaanalýzou v souladu s pokyny PRISMA spojenými s přístupem PICOS, abychom prozkoumali terapeutický potenciál karnosinu proti kognitivnímu poklesu a depresivním symptomům u starších subjektů. Našli jsme pět studií odpovídajících výběrovým kritériím. Karnosin/anserin byl podáván po dobu 12 týdnů v dávce 1 g/den a zlepšoval globální kognitivní funkce, zatímco nebyly zjištěny žádné účinky na depresivní symptomy. Tyto údaje naznačují předběžný důkaz klinické účinnosti karnosinu proti kognitivnímu poklesu jak u starších subjektů, tak u pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI), ačkoli jsou zapotřebí větší a dlouhodobé klinické studie u pacientů s MCI (s depresí nebo bez ní), aby se potvrdila terapeutická potenciál karnosinu.

klíčová slova:karnosin; kognitivní funkce; depresivní příznaky; kognitivní pokles související s věkem; Alzheimerova choroba; neurozánět; oxidační stres

Kliknutím sem se dozvíte více

1. Úvod

Karnosin je přirozeně se vyskytující endogenní dipeptid objevený Gulewitschem a Amiradzibim během analýzy masového extraktu před více než 100 lety [1]. Syntéza této molekuly vycházející z jejích konstitučních aminokyselin, -alaninu a L-histidinu, prostřednictvím enzymaticky katalyzované reakce vyžadující Mg plus a adenosintrifosfát (ATP) byla poprvé popsána v 50. letech 20. století [2,3]. Karnosin byl nalezen ve tkáních a orgánech obratlovců [4] a také v tkáních některých druhů bezobratlých [5,6].puritans vitamín CPokud jde o savce, tato široce distribuovaná molekula je přítomna v různých orgánech, jako je slezina a ledviny [7], a lze ji nalézt v nízkých milimolárních (mM) koncentracích na úrovni mozku [8], zatímco dosahuje vysokých koncentrací mM. (až 20 mM) v srdečních a kosterních svalech [9]. Ve studii Fonteh et al. souvisí selektivní deficit karnosinu s kognitivním poklesem u subjektů s pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou (pAD)[10]. V této studii, kde byly analyzovány změny volných aminokyselin a dipeptidů v tělesných tekutinách pacientů s pAD, byly hladiny karnosinu významně nižší v pAD (328,4 ± 91,31 nmol/dl) než v plazmě zdravých jedinců (654,23 ± 100,61 nmol/dl). dl); tento deficit karnosinu koreloval se sníženou globální kognitivní funkcí měřenou pomocí Mini-Mental State Examination (MMSE) a kognitivní subškály Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog).

Snížení hladin karnosinu u AD je také podporováno věkem souvisejícím zvýšením aktivity cirkulujícího séra (CNDP1 nebo CN1) ve specifických oblastech mozku [11]. Ve skutečnosti jsou koncentrace karnosinu v lidských tkáních a biologických tekutinách regulovány aktivitou dvou dipeptidáz: CNDP1 [12] a cytosolové (CNDP2 nebo CN2) karnosinázy [13], obě jsou členy rodiny metaloproteáz M20 [14]. ]. Jak poprvé ukázali Perry a kolegové, pacienti s nedostatkem karnosinázy, stavem známým také jako karnosinemie, vykazují nadbytek karnosinu v moči (karnosinurie) a rozvíjí se u nich progresivní neurologická porucha charakterizovaná závažnými duševními poruchami a intelektuálními poruchami. postižení [15-17].

Byly identifikovány různé mechanismy, které mohou vysvětlit předpokládanou protektivní aktivitu karnosinu proti kognitivnímu poklesu [18]. Ve skutečnosti může působit jako neurotransmiter [19], zesilovač imunitního systému [20], modulátor metabolismu oxidu dusnatého [21,22], chelátor těžkých kovů [23,24], zesilovač buněčného energetického metabolismu [25,26], antiglykace, a činidlo proti stárnutí [27,28]. Bylo také prokázáno, že karnosin moduluje glutamátergní systém zvýšením regulace glutamátového transportéru 1 a snížením koncentrací glutamátu v centrálním nervovém systému (CNS) [29].

Cistanche může proti stárnutí

Je stále více zřejmé, že neurozánět [30-32] a oxidační stres [33,34] spolu s abnormální akumulací proteinů na úrovni mozku [35,36] významně přispívají k poklesu kognitivních funkcí souvisejícím s různými patologiemi CNS. Podle tohoto scénáře byly nedávno přehodnoceny dobře známé antioxidační, protizánětlivé a antiagregační aktivity karnosinu [37l, aby bylo možné lépe porozumět terapeutickému potenciálu tohoto peptidu při léčbě kognitivních poruch. V preklinické studii Herculana et al. byla léčba karnosinem (5 mg/den po dobu šesti týdnů) schopna zachránit kognitivní deficity a zvrátit oxidační stres a mikrogliální aktivaci vyvolanou dietou s vysokým obsahem tuků v hipokampu transgenní myši. model AD[38]. Záchrana kognitivního deficitu karnosinem byla také prokázána u streptozotocinem indukovaných diabetických potkanů ​​[39], stejně jako u subkortikální ischemické vaskulární demence 【40】 a transgenních 3 × Tg-AD myší, vykazujících oba amyloid-beta （Aß）- a tau-dependentní patologie [41]. Preklinické studie na myších prokázaly, že tento dipeptid je v podstatě netoxický[42]; navíc je u lidí dobře snášen[43,44] bez známých lékových interakcí a nebezpečných vedlejších účinků.

Od myší k lidem byly provedeny různé klinické studie, aby prozkoumaly terapeutické účinky karnosinu u kognitivních poruch. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované 12-týdenní studii s eskalací dávky, do které bylo zařazeno 25 subjektů nemocných Válkou v Zálivu, měl karnosin (1500 mg/den) příznivé kognitivní účinky[45]. Ve studii, kterou provedli Masuoka et al., byly prokázány potenciální ochranné účinky suplementace anserinem/karnosinem (3:1) proti kognitivnímu poklesu u subjektů s APOE4 (plus) mírnou kognitivní poruchou (MCI), možná tím, že brání přechodu z MCI. do AD [46]. Zlepšení kognitivních funkcí bylo také pozorováno ve dvou různých studiích s použitím nutraceutika na bázi pilulek (NT-020) obsahujícího karnosin u starších dospělých [47] nebo formulace (vzorec F) obsahující karnosin podávaný spolu s donepezilem až středně pravděpodobné subjekty AD [48].

Karnosin byl navržen jako prostředek proti stárnutí před více než 20 lety [28]. Během následujících let bylo provedeno několik studií na lidech, které měly otestovat jeho možné pozitivní účinky na starší osoby. Bylo prokázáno, že dietní suplementace karnosinu (250-350 mg/denně) v kombinaci s jeho methylovaným analogem anserinem (-alanyl-1-N-methyl-L-histidinem)(650-750mg/ denně) po dobu asi 13 týdnů je schopen zlepšit kognitivní funkce[49,50] a fyzickou aktivitu [50], zachovat verbální epizodickou paměť a perfuzi mozku [49,51] a modulovat změny síťové konektivity spojené s kognitivními funkcemi [49 ] u starších lidí.

Navzdory četným předklinickým a klinickým studiím, které byly provedeny, nebyly účinky suplementace karnosinu při prevenci a/nebo působení proti poklesu kognitivních funkcí u lidí dosud zcela pochopeny. Nedávné přehledy poskytují komplexní přehled o úloze karnosinu u neurologických, neurodegenerativních a psychiatrických poruch [52], ačkoli nebyly provedeny žádné specifické metaanalýzy k analýze klinické účinnosti karnosinu v různých dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných studiích.

V této studii jsme se zaměřili na řešení této specifické mezery ve znalostech terapeutického potenciálu karnosinu proti kognitivnímu poklesu tím, že jsme provedli systematický přehled s metaanalýzou, v souladu s pokyny PRISMA ve spojení s přístupem PICOS, abychom prozkoumali účinky. tohoto peptidu s multimodálním farmakodynamickým profilem na kognitivní funkce a depresivní symptomy u starších subjektů.

2. Metody

Návrh, analýza a podávání zpráv této studie se řídily preferovanými položkami hlášení pro systematické přehledy a metaanalýzu (PRISMA) (doplňková tabulka S1)[53]. Kromě toho byla specifikována kritéria způsobilosti pro vyhledávání a metaanalýzy pomocí přístupu PICOS: Určení populace (P), intervence (I), srovnání (C), výsledky (O) a design studie (S) (Tabulka 1 ).

2.1. Výběr studia

Systematické vyhledávání na PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(přístup 4. března 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(přístup 4. března 2021) ) a Web of Science (www.webofknowledge.com (přístup 4. března 2021)) databáze studií publikovaných do dubna 2020 byly provedeny pomocí následující vyhledávací strategie: (karnosin ORl-karnosin OR n-acetyl-karnosin OR n- acetyl-1-karnosin NEBO histidin NEBO beta-alanyl-1-histidin NEBO b-alanyl-1-histidin NEBO L-histidin NEBO l-alfa-alanyl-1-histidin NEBO beta-alanin NEBO -alanin NEBO beta alanyl 3 methylhistidin NEBO 3-aminopropionová kyselina NEBO anserin) A (kognitivní NEBO poznávání NEBO mentální NEBO nálada NEBO paměť NEBO učení NEBO pozornost NEBO deprese NEBO deprese NEBO schizofrenie NEBO Alzheimerova choroba NEBO autismus NEBO spánek) AND (randomizovaná klinická studie OR kontrolovaná klinická studie OR randomizovaná OR placebo OR klinická studie OR studie OR náhodně OR intervence NEBO zařazeni). Hledání bylo omezeno na studie provedené na lidech. Studie byly způsobilé, pokud splnily následující kritéria pro zařazení: (i) byly intervenční studie s kontrolní skupinou; (ii) byly provedeny na dospělých; (ii) vyhodnotily účinek suplementace karnosinem na kognitivní funkce a/nebo depresi; (iv)hodnotit dlouhodobé účinky karnosinu spíše než akutní účinky. Studie, které hodnotily účinek karnosinu na kognitivní výkon, byly vyloučeny. Nakonec byly pro metaanalýzu dále zvažovány studie, které poskytly dostatek statistických údajů.sistancheReferenční seznamy vhodných studií byly naskenovány pro jakoukoli další studii, která nebyla dříve identifikována. Pokud více než jedna studie uváděla výsledky u stejných jedinců, byla do metaanalýzy zahrnuta pouze studie zahrnující větší velikost vzorku, nejdelší sledování nebo nejkomplexnější statistická data. Systematické vyhledávání a výběr studie provedli dva nezávislí autoři (.G. a GC).

2.2.Extrakce dat

Data byla extrahována pomocí standardizovaného extrakčního formuláře. Byly shromážděny následující informace: (i) jméno prvního autora a rok publikace; (ii) design studie a země; (i) velikost vzorku a trvání intervence; (iv) pohlaví a průměrný věk účastníků; (v) typ intervence a jeho hlavní charakteristiky;(vi)skóre výsledku, včetně průměrů a směrodatných odchylek nebo standardních chyb nebo 95procentních intervalů spolehlivosti (Cis) pro každé skóre na začátku a po následném sledování pro každou skupinu (intervence a kontrola) nebo p-hodnota pro významnost této změny (z párového t-testu nebo Wilcoxonova testu).

2.3. Kvalita studie a hodnocení rizika zkreslení

Kvalita každé způsobilé studie byla hodnocena podle hodnocení kvality kontrolovaných intervenčních studií NIH (doplňková tabulka S2). Tento nástroj umožňuje hodnotiteli přiřadit tříúrovňové skóre kvality („dobré“, „spravedlivé“ nebo „špatné“) na základě posouzení 14 položek. Nástroj pro kontrolované intervenční studie hodnotí následující: adekvátní randomizaci, alokaci léčby a zaslepení, podobnost skupin na začátku, míru předčasných odchodů, dodržování léčby, vyhýbání se dalším intervencím, hodnocení výsledků měření, velikost vzorku a výpočet síly , předem specifikované výsledky a analýza záměru léčby. Riziko zkreslení napříč zahrnutými studiemi bylo hodnoceno pomocí nástroje Cochrane risk-of-bias pro randomizované studie (RoB-2)[54].

2.4. Statistická analýza

Všechny studie identifikované během systematického vyhledávání měly design nezávislých skupin před testem a po testu (tj. výsledek byl měřen před a po intervenci a různé skupiny dostaly experimentální intervenci nebo sloužily jako kontrolní skupina)[55]. . Použili jsme standardizovaný průměrný rozdíl (SMD) kvůli nutnosti harmonizovat různá skóre měřící stejný výsledek různými nástroji. Použili jsme takzvanou metriku hrubého skóre, abychom se zaměřili na skupinové rozdíly (tj. velikost účinku pro SMD v každé intervenční skupině byla definována jako změna před testem a po testu dělená standardní odchylkou před testem, kvůli podobnosti být konzistentnější napříč studiemi, protože nebyl ovlivněn experimentálními manipulacemi)[56]. Transformace velikostí efektů do hrubých metrik skóre vyžadovala odhad korelace populace mezi před a po testu, což bylo [55]. Modely s fixními efekty byly použity k provedení všech metaanalýz bez ohledu na heterogenitu kvůli malému počtu studií. Aby bylo možné porovnat nástroje s rozdíly ve směru škály, byly průměrné hodnoty z jedné sady studií vynásobeny -1. Konečně, aby se otestovalo, zda rozdíly mezi studiemi ve velikosti účinku byly spojeny s rozdíly v metodologii studií nebo v charakteristikách účastníků, byly provedeny metaregresní analýzy s ohledem na věk, pohlaví, velikost vzorku, délku studie a výchozí stav. hodnota skóre. Jako hladina významnosti pro srovnání SMD byla stanovena oboustranná p-hodnota 0,05. Data byla analyzována pomocí softwaru R verze 3.6.1 (Development Core Team, Vídeň, Rakousko).

3. Výsledky

3.1. Proces identifikace a výběru studia

Systematické vyhledávání přineslo 516 studií, z nichž 403 bylo na základě názvu a abstraktního hodnocení vyloučeno 77. Na základě plné textové verze bylo hodnoceno 36 článků a 31 studií nesplnilo předem stanovená kritéria pro zařazení. Konkrétně byly studie vyloučeny, protože (i) referovaly o akutních účincích suplementace karnosinu, (ii) uváděly výsledky u dětí, (iii) referovaly o jiných výsledcích, jako je kvalita života kognitivní výkonnosti, (iv) ano nezkoumaly sledované výsledky a (v) byly provedeny na částečně stejných pacientech (proto byla zahrnuta pouze nejnovější zpráva). Nakonec bylo do systematického přehledu zařazeno pět studií [4648,50,57,58],

co je cistanche

Jedna studie byla provedena v USA [48], tři v Asii [46,57,58] a jedna v Evropě [50]. Výsledky zkoumané ve studiích zahrnovaly Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)[46,57lClinical Demence Rating (CDR)[46,50], geriatrická deprese Stupnice (GDS)[46,50], Beckův inventář deprese (BDI)[57], logická paměť Wechslerovy škály (WMS-LM)[46,49], profil škály nálady (POMS)[58], složka duševního zdraví Souhrn (MCS)[57] a krátký test duševního stavu (STMS)[50]. Velikost vzorku a délka pokusu se pohybovaly od 48 do 72 jedinců, respektive od 6 do 13 týdnů.

Čistota proti stárnutí

3.2. Hodnocení kvality studia

Na základě NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies dosáhly čtyři studie hodnocení kvality „dobré“, zatímco jedna byla hodnocena jako „spravedlivá“ kvalita. Hlavním omezením bylo, že studie nepoužívaly analýzu záměrné léčby a v několika případech nebyl vzorek dostatečně velký, aby byl schopen detekovat rozdíl v hlavním výsledku mezi skupinami s alespoň 80procentní silou.

3.3. Riziko zkreslení

Podle Cochrane RoB-2 měla většina studií nízké riziko zkreslení selekce a opotřebení (obrázek 2, doplňkový obrázek S1).

Jedna studie však prokázala vysoké riziko zkreslení výkonu kvůli chybějícímu zaslepení [58] a jedna studie vysoké zkreslení, protože některá data nebyla v rukopisu uvedena [48].

3.4. Suplementace karnosinu a kognitivní a paměťová funkce

Čtyři samostatné studie zkoumaly, zda suplementace karnosinu ovlivňuje kognitivní funkce [46,48,50,57]. Studie Cornelli[48] zahrnovala 52 pacientů (průměrný věk přibližně 75 let) postižených středně těžkou pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou, kteří již byli léčeni donepezilem (5 mg/den po dobu nejméně dvou měsíců); autoři uvedli, že MMSE zůstal stabilní ve skupině léčené standardní terapií a placebem, zatímco významné zlepšení bylo zjištěno u intervenční skupiny s donepezilem plus formulí obsahující 100 g karnosinu (mimo jiné antioxidanty). Ve studii Szczesniaka et al. [50] 56 zdravým subjektům (ve věku 65 let a více) byl podáván extrakt z kuřecího masa obsahující 40 procent složek anserinu a karnosinu nebo placebo po dobu 13 týdnů suplementace; průměrné hodnoty skóre krátkého testu duševního stavu (STMS) ukázaly významný nárůst v intervenční skupině, konkrétně v dílčích skóre konstrukce/kopírování, abstrakce a vzpomínání. Studie Katakura et al.[57] zahrnovalo 60 zdravých starších dobrovolníků, kterým byl podáván 1 g karnosinu/anserinu nebo placebo po dobu tří měsíců; zachování verbální paměti, hodnocené pomocí WMS-LM, bylo pozorováno v intervenční skupině (zejména mezi staršími účastníky), zatímco v jiných měřeních kognitivních funkcí nebyly pozorovány žádné významné změny. Významná korelace byla také nalezena mezi zachováním verbální paměti a supresí exprese chemokinového ligandu 24 motivu CC (CCL24; zánětlivý chemokin) ve skupině, které bylo 70 let. Poslední publikovaná studie od Masouky et al. [46] u 54 subjektů s MCI, randomizovaných do aktivní skupiny, která dostávala dávku 1 g karnosinu/anserinu denně nebo placebo po dobu 12 týdnů, prokázalo zlepšení v globálním hodnocení klinické demence v aktivní skupině ve srovnání s placebem. , ale žádné významné výsledky v ostatních psychometrických testech, včetně MMSE a ADAS. Autoři nezjistili zlepšení verbální epizodické paměti, ale je zajímavé, že když oddělili APOE4 pozitivní (APOE4( plus ) nebo negativní (APOE4(-)) subjekty, byla pozorována klinicky relevantní změna u obou subjektů APOE4( plus ). v MMSE a ve skóre gloCDR.

Ze čtyř studií tři poskytly dostatek údajů, aby byly způsobilé pro kvantitativní srovnání kognitivních výsledků. Metaanalýza zahrnovala dvě studie testující kognitivní funkce pomocí MMSE [46,50] a jednu pomocí nástroje ADAS [57]. Ačkoli výsledky z jednotlivých studií neprokázaly významné rozdíly mezi intervenční a kontrolní skupinou, výsledky metaanalýzy (zobrazené na obrázku 3) ukázaly, že suplementace karnosinem vedlo k SMD -0,25 (95 procent CI =-0.46,-0.04) ve prospěch intervence ve srovnání s kontrolní skupinou, což ukazuje na zlepšení kognitivních funkcí.

Nejsou uváděna žádná zjištění týkající se metaregresní analýzy role potenciálních moderátorů ve výsledcích (doplňková tabulka S3).

3.6. Suplementace karnosinu a nálada

Pouze jedna vhodná studie zkoumala účinek suplementace karnosinem na náladu (měřeno pomocí dotazníku POMS). Do studie bylo zařazeno 72 zdravých administrativních pracovníků na plný úvazek a randomizováni do léčebné skupiny, která denně dostávala doplňkový nápoj s 200 g karnosinu spolu s počítačovou léčbou kognitivního chování (CCBT), nebo do skupiny s placebem. Po šestitýdenním období sledování studie prokázala, že skupiny s karnosinem a CCBT vykazovaly významné zlepšení únavy [58].

4. Diskuze

Karnosin je přirozeně se vyskytující dipeptid a volně prodejný doplněk stravy, u kterého bylo prokázáno, že má multimodální a neuroprotektivní aktivitu, včetně detoxikace volných radikálů [59], down-regulace prozánětlivých markerů [60]. stejně jako modulace imunitních buněk (např. makrofágů a mikroglií [25,26,61,62]), včetně syntézy a uvolňování neurotrofinů, jako je transformující růstový faktor beta{10}} (TGF{11}} ) [62].

Zajímavé je, že karnosin je schopen působit proti různým faktorům, jako je neurozánět, oxidační stres a deficit neurotrofických faktorů, které jsou přísně spojeny s kognitivním poklesem souvisejícím se stárnutím a rizikem rozvoje demence [37] (obr. 6).

cistanche benefícios

Existují důkazy, že dietní faktory mohou modulovat oxidační stres, který zase hraje roli v kognitivním poklesu se stárnutím u zdravých dospělých [63]. Přehled byl napsán Gore-lickem, včetně observačních epidemiologických studií a klinických studií, které silně naznačují, že zánět také významně přispívá ke kognitivnímu poškození a demenci ]64. Nakonec bylo na pozadí prokázáno, že dysfunkce imunitního systému a porucha signalizace neurotrofinů, jako je mozkový neurotrofický faktor (BDNF) a TGF- 1, by mohly podporovat kognitivní pokles [65] a neurogenezi [66l zatímco aktivace imunitních buněk (např. vrozených lymfoidních buněk skupiny 2) zmírňuje kognitivní úbytek související se stárnutím [67].

Na základě silných preklinických důkazů byl nedávno zvažován terapeutický potenciál karnosinu zlepšit kognitivní funkce u starších lidí a také u pacientů trpících poruchami souvisejícími s mozkem [52], ale otázka klinického dopadu karnosinu na kognitivní úpadek stále přetrvává. zůstává otevřená.

Provedli jsme tento systematický přehled s metaanalýzou v souladu s pokyny PRISMA ve spojení s přístupem PICOS, abychom prozkoumali klinickou účinnost karnosinu na kognitivní funkce a depresivní symptomy u starších subjektů. Nejprve jsme zkoumali účinky karnosinu na kognitivní funkce. Při zvážení všech dostupných studií hodnotících vliv suplementace karnosinem na kognitivní funkce jsme zjistili, že pouze tři studie poskytly dostatek dat, aby byly způsobilé pro kvantitativní srovnání poklesu kognitivních funkcí (obrázek 1).

Studie zahrnuté v naší metaanalýze zahrnovaly částečně starší pacienty s kognitivním poklesem souvisejícím s věkem a pacienty s MCI, populaci s vysokým rizikem rozvoje AD[46,50,57l. Všechny studie v různém rozsahu uváděly zlepšení určitých měření kognitivního stavu. Další dvě studie [49,51]provedené na vzorku podskupiny Masuoka et al., které nebyly zahrnuty do naší metaanalýzy, ukázaly podobné výsledky jako hlavní studie. Je pozoruhodné zdůraznit, že když se analýza omezila na psychometrické nástroje pro hodnocení globální kognitivní funkce (tj. konkrétně MMSE a ADAS), jednotlivé studie neuvedly významné změny, zatímco celkový účinek mohl být pozorován při shromažďování Výsledek. Toto pozorování může mít různá vysvětlení. Za prvé, je možné, že karnosin může ovlivnit specifické kognitivní funkce, což je možná pozorovatelné v klinickém kontextu pomocí specifičtějších nástrojů spíše než obecným hodnocením kognitivního stavu. Nebyli jsme však schopni detekovat klinicky relevantní účinky karnosinu na verbální paměť, jak bylo hodnoceno pomocí WMS-LM ve 2 různých klinických studiích (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Deficity verbální paměti jsou spojeny s věkem podmíněným kognitivním poklesem a především s MCI [68]. Pokud vezmeme v úvahu zvýšené účinky zjištěné Masuokou et al. u pacientů s APOE4(plus) MCI [69], jsou zapotřebí větší dlouhodobé (tj. šest měsíců) dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie u amnestických pacientů s MCI. potvrdit tento předběžný důkaz klinické účinnosti karnosinu. Zadruhé, protože jednotlivé studie uváděly zlepšení kognitivních funkcí jedinců v intervenčních skupinách ve srovnání s placebem, ale neprokázaly významné výsledky, je možné, že k dosažení statistické významnosti v jednotlivých intervenčních studiích bude zapotřebí větších velikostí vzorků.

Ve většině studií vybraných v této metaanalýze starší pacienti dostávali přípravek obsahující 500 mg karnosinu/anserinu nebo 1 g karnosinu/anserinu. Anserin je přírodní derivát karnosinu, který se obvykle používá, protože není štěpen lidskou karnosinázou, která je hojná v lidském séru a je známo, že snižuje biologickou dostupnost karnosinu [70]. Anserin a karnosin mají ekvivalentní uváděné fyziologické funkce [7l, ale vysoké preklinické důkazy o prokognitivních účincích karnosinu naznačují, že další klinické studie se samotným karnosinem (1 g/die) vs. placebo jsou potřebné k lepšímu pochopení terapeutického potenciálu karnosinu proti kognitivnímu poklesu.

Karnosin by mohl zabránit a/nebo působit proti kognitivnímu poklesu pozorovanému u pacientů s MCI a AD prostřednictvím své antiagregační aktivity [71,72]. Nerozpustné proteinové agregáty byly nalezeny v mozcích MCI a AD [73] a karnosin by mohl uplatnit své prekognitivní účinky tím, že zabrání přechodu z monomerů A na oligomery A [37]. Kromě toho nelze vyloučit, že karnosin může uplatnit svůj terapeutický potenciál proti poklesu kognitivních funkcí tím, že zachrání signalizaci BDNF a TGF{5}} [62,74], dvou neurotrofinů, jejichž poškození je spojeno s kognitivním poklesem souvisejícím s věkem a MCI [62,74] 65,75,76]. Kromě dobře známých antioxidačních, protizánětlivých a antiagregačních aktivit bylo také prokázáno, že karnosin je schopen snižovat pokročilé glykační koncové produkty (AGE) a hladiny tumor nekrotizujícího faktoru- (TNF-) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) [77]. Je známo, že T2DM je rizikovým faktorem pro MCI a AD [78] a mezi T2DM a AD byly identifikovány různé neurobiologické souvislosti, jako je inzulinová rezistence, zánět nízkého stupně, zvýšený oxidační stres a akumulace AGE [79,80]. . Při zvažování předběžných důkazů klinické účinnosti karnosinu u pacientů s T2DM na inzulínovou rezistenci, AGE a TNF- by měly být provedeny budoucí klinické studie u pacientů s T2DM s MCI, aby bylo možné lépe porozumět terapeutickému potenciálu karnosinu proti kognitivnímu poklesu.

V tomto systematickém přehledu a metaanalýze jsme také zkoumali účinky karnosinu na depresivní symptomy, vycházeli jsme z velkého množství důkazů, které ukazují silnou souvislost mezi depresí a kognitivními deficity jak u starších pacientů s depresí, tak u pacientů s MCI [81]. V této studii se nám nepodařilo najít žádný účinek suplementace karnosinu na symptomy deprese, jak bylo hodnoceno různými a ověřenými psychometrickými nástroji u starších osob, jako je škála geriatrické deprese (GDS). Tyto výsledky lze vysvětlit zvážením vysoké heterogenity psychometrických nástrojů přijatých ve vybraných studiích, jakož i vyloučením pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD) z těchto studií. Kognitivní dysfunkce představuje odlišný biologický a klinický rozměr u MDD, který silně ovlivňuje psychosociální fungování u pacientů s MDD [82]. Nedávná studie provedená Araminia et al. [83] objevili první důkaz klinické účinnosti L-karnosinu (400 mg dvakrát denně) proti afektivním symptomům jako doplňkové terapii u pacientů s MD, autoři však neanalyzovali vliv peptidu na kognitivní symptomy. Jsou zapotřebí další dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie u starších pacientů s MD nebo pacientů s depresí MCI, aby se vyhodnotila klinická účinnost karnosinu na kognitivní i afektivní symptomy u MDD.

5. Závěry

Selektivní deficit karnosinu byl spojen s kognitivním poklesem AD, který je také podporován věkem souvisejícím zvýšením aktivity CN1 v mozku. V tomto směru různé preklinické studie prokázaly neuroprotektivní a prokognitivní účinky karnosinu v experimentálních modelech AD. To je; proto se očekává, že suplementace karnosinem může zlepšit kognitivní funkce u starších subjektů s věkem souvisejícím poklesem kognitivních funkcí, stejně jako u pacientů s MCI s vysokým rizikem rozvoje AD. Provedli jsme současný systematický přehled s metaanalýzou, abychom prozkoumali terapeutický potenciál karnosinu proti kognitivnímu poklesu a depresivním symptomům u starších subjektů. Zjistili jsme, že karnosin/anserin podávaný po dobu 12 týdnů v dávce 500 mg-l g/den zlepšil globální kognitivní funkce a verbální paměť ve čtyřech vybraných dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích, přičemž nebyly zjištěny žádné účinky na depresivní příznaky. Tyto údaje naznačují předběžný důkaz klinické účinnosti karnosinu proti kognitivnímu poklesu, a to jak u starších subjektů, tak u pacientů s MCI, ačkoli jsou zapotřebí větší a dlouhodobé klinické studie u pacientů s MCI (s depresí nebo bez ní), aby se potvrdil terapeutický potenciál karnosinu.

Tento článek je převzat z Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines