Role imunity v patogenezi infekce SARS-CoV-2 a v ochraně generované vakcínami COVID-19 v různých věkových skupinách, část 2

3. Imunitní odpověď na různé typy vakcín u dětí

K dnešnímu dni byly vzneseny jen omezené obavy proti běžně používaným vakcínám COVID{0}} (Pfizer-BioNTech, Moderna a COVAVAX) u dětí, přičemž je třeba vzít v úvahu, že imunitní odpověď u dětí je silnější než u dospělých (viz část níže 3.2) [44,63,64]. To se během vakcinace projeví větší bolestí a otokem v místě vpichu během několika dní a možnou horečkou v mírném až středním stupni.

Všechny věkové skupiny, od novorozenců ve věku jednoho dne až po 15-leté děti, jsou náchylné k infekci COVID-19. Zdá se, že onemocnění je u dětí méně závažné než u dospělých kvůli dobré schopnosti imunitního systému u dětí. Bylo hlášeno, že zjevné klinické projevy COVID-19 vykazuje 21 procent dětí oproti 69 procentům dospělých. Dále bylo zjištěno, že děti mladší 15 let jsou méně infekční než dospělí, protože mají obvykle nižší virovou zátěž. Děti mají také časté virové infekce dýchacích cest, včetně jiných koronavirů, a různé typy očkování, jako je BCG, mohou vyvolat trénovanou vrozenou imunitu (viz níže, část 4.1) [5,68]. BCG poskytuje zkříženou ochranu proti jiným patogenům (jiným než Mycobacterium tuberculosis), jako je infekce SARS-CoV-2 [68]. BCG má imunomodulační vlastnosti, které mohou vyvolat buněčnou imunitní odpověď a také aktivaci složek vrozeného imunitního systému, jako jsou monocyty, makrofágy a NK buňky [5,68].

Mezi imunitní odpovědí dítěte a imunitou existuje úzký vztah. Imunitní odpovědí se rozumí obranná odpověď imunitního systému u dětí na infekce, podněty nebo cizorodé látky, často se projevující jako zánětlivé reakce, tvorba protilátek apod. Imunita označuje schopnost imunitního systému u dětí odolávat různým patogenním mikroorganismům a cizích těles, včetně buněčné imunity a humorální imunity. Imunitní odpověď dětí lze zvýšit různými způsoby, jako je vícenásobné vystavení patogenním mikroorganismům, očkování atd., aby se zlepšila imunita. Zralý imunitní systém si dokáže účinně poradit s různými patogenními mikroorganismy a předcházet vzniku nemocí.

Správným vedením dětí k posílení imunitní reakce si tedy mohou zlepšit imunitu a snížit výskyt infekčních onemocnění. Nadměrně aktivní imunitní odpověď však může mít i nepříznivé dopady na zdraví dítěte. Nadměrné zánětlivé reakce mohou vést k poškození tkání a dysfunkci orgánů, což ovlivňuje růst a vývoj dětí. Proto by při vedení dětí k posílení imunitní reakce měla být prováděna účinná kontrola podle konkrétní situace a vztah mezi imunitní reakcí a imunitou by měl být přiměřeně vyvážený. Z tohoto pohledu potřebujeme zlepšit imunitu i my dospělí. Cistanche dokáže výrazně zlepšit imunitu našeho těla.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

3.1. Imunitní reakce na COVID-19 vakcíny

Vakcíny COVID{0}} spouštějí imunologické reakce. Adenovirové vektory na bázi mRNA nebo inaktivované viry mohou produkovat koordinovanou vrozenou a adaptivní odpověď, konkrétně snižující poškození způsobené skutečnou infekcí SARS-CoV-2 [69,70].

Vrozená imunitní odpověď je první linií obrany proti SARS-CoV-2. APC, včetně monocytů, makrofágů a dendritických buněk (DC), mohou rozpoznávat PAMP generované SARS-CoV-2 prostřednictvím svých receptorů pro rozpoznávání vzorů (PRR), včetně TLR3 a -7. To zvyšuje aktivitu intracelulárních signálních drah, což vede k výrobě interferonů typu I a III (IFN), které naopak povzbuzují vrozené imunitní buňky k produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů. To způsobuje nábor a aktivaci neutrofilů, více APC a dalších vrozených imunitních buněk, jako jsou přirozené zabíječe (NK) [71]. Ve všech případech identifikace spike proteinu stimuluje vrozený imunitní systém a interferonové dráhy, což prokazuje antivirové vlastnosti a vede k nárůstu cytolytických T buněk a protilátek proti SARS-CoV-2 [72].

Během očkování proti COVID-19 se spouští adaptivní imunitní odpověď po vychytání viru a zpracování antigenu APC. Tyto buňky přenášejí virový antigen do B buněk, které se pak diferencují na plazmatické buňky, které tvoří protilátky. Neutralizační protilátky (nAb) se vážou na několik virových proteinů, včetně spike (S) proteinu, a neutralizují jejich účinnost. Mezi další antivirové účinky zprostředkované protilátkami patří buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách, buněčná fagocytóza závislá na protilátkách a aktivace komplementu závislá na protilátkách [71–73].

Cytotoxické CD8 plus T lymfocyty (zabíječské buňky) ničí virově infikované buňky generováním granzymů a perforinu a expresí Fas ligandu (FasL). Všechny tyto metody zvyšují odstranění virových částic buněčnou smrtí. Populace CD4 plus T buněk se také účastní imunitní odpovědi SARS-CoV-2. Folikulární pomocné T buňky (TFH) a Th2 CD4 plus T buňky pomáhají B buňkám při vytváření specifických protilátek. Th1 a Th17 CD4 plus T buňky navíc přispívají k zánětlivé odpovědi a virové eliminaci. Při infekci nebo vakcinaci SARS-CoV{10}} regulují CD4 plus regulační T buňky imunitní systém prostřednictvím produkce protizánětlivých cytokinů a kontaktem zprostředkované buněčné suprese [71].

Když homologní virus vstoupí do naočkovaného těla za fyziologických podmínek, je neutralizován nebo eliminován vakcínou indukovanými neutralizačními protilátkami (Abs) a/nebo konkrétními T buňkami. Vakcíny převážně indukují neneutralizující Abs nebo nízké titry neutralizačních Abs a/nebo odpovědi pomocných T buněk typu 2 (Th2 buňky) v kontextu zesílení onemocnění spojených s vakcínou. Když jsou tito imunizovaní jedinci vystaveni homotypickým nebo heterotypickým sérotypovým virům, protilátky okamžitě rozpoznávají patogeny a způsobují onemocnění závislé na protilátkách (obrázek 2). Komplexy virus-protilátka, které se vážou na Fc receptor (FcR) na buňkách, jako jsou dendritické buňky a monocyty, následně vstupující do internalizace prostřednictvím ADE, mohou aktivovat tři cesty. Při počáteční infekci může virus vyvolat maligní imunologickou odpověď, která vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, a TNF-), (obrázky 1 a 2) [12,69].

Za druhé, tvorba komplexů může aktivovat klasický komplement, což vede ke zvýšení zánětlivých reakcí. Za třetí, toto vylepšení onemocnění souvisejícího s vakcínou může také zahrnovat Th2-předpojatou imunitní odpověď, která vede k tvorbě určitých izotypů protilátek. Th2 buňky navíc vylučují chemoatraktant eozinofilů, což způsobuje infiltraci eozinofilů a prozánětlivou syntézu cytokinů v plicích. Všechny tyto tři dráhy přispívají k rozvoji akutního poškození plic nebo syndromu akutní respirační tísně. Stojí za zmínku, že přirozené zabíječské (NK) buňky a CD8 plus cytotoxické T lymfocyty jsou slabě stimulovány v imunitních reakcích zkreslených Th2-buňkami [74].

3.2. Bezpečnost vakcín proti COVID-19 od dětství po dospívání

Abychom porozuměli účinnosti a bezpečnosti různých vakcín proti COVID{1}}, jejich účinky a vytvořená ochranná imunita jsou kategorizovány podle typu vakcíny [69–72].

3.2.1. Živě oslabené vakcíny

Živé atenuované vakcíny se připravují z celého viru SARS-CoV-2 a mají schopnost stimulovat imunitní systém indukcí TLR. Generování oslabených verzí vakcín může stimulovat TLR vrozené imunity, jako jsou TLR3, TLR7/8 a TLR9. Tato aktivace může překlenout mezeru mezi posledním typem imunity adaptivní imunity, která zahrnuje B buňky, CD4 pomocné T buňky a CD8 cytotoxické T buňky [11,69]. Jednou z možností pro tento účel mohou být intranazální vakcíny proti COVID{12}}. Imunita vytvořená sliznicí může chránit horní dýchací cesty před infekcí SARS-CoV-2. Společnost Codagenix se Serum Institute of India vyrobila modifikovaný virus SARSCoV-2 (živý atenuovaný) jako intranazální vakcínu (COVI-VAC), která je v klinickém testování (tabulka 2) [69,70].

3.2.2. Inaktivované vakcíny

Inaktivované vakcíny se snadno vyrábějí z celého viru SARS-CoV-2, exprimují konformačně závislé antigenní epitopy a lze je kombinovat s adjuvans pro posílení jejich imunogenicity. Tyto vakcíny vyvolávají méně silnou imunitní odpověď než jiný typ vakcíny a jsou vyžadovány posilovací/další dávky, protože nevytvářejí dlouhotrvající imunitu; je tedy možná reinfekce. Vzhledem k tomu, že celý virus je prezentován imunitnímu systému, imunitní reakce mohou cílit nejen na spike protein, ale také na další virové epitopy. Účinnost a bezpečnost těchto vakcín byla laboratorně prokázána [50,69]. Nejběžnější inaktivované vakcíny v klinické praxi jsou Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP a WIBP), Covaxin a Valneva SE (tabulka 2) [69–74].

3.2.3. DNA vakcíny

DNA vakcíny zvyšují humorální a buněčné imunitní reakce a jsou stabilní a snadno se připravují ve velkých množstvích. Nedávno aplikovaná DNA vakcína je ZyCoV, u které bylo prokázáno, že poskytuje účinnost vakcíny 66,6 procenta [75].

3.2.4. RNA vakcíny

Vakcíny Pfizer/BioNTech i Moderna využívají technologii mRNA k přenosu genetického kódu viru SARS-CoV-2 do těla, aniž by došlo ke změně buněk těla. To je v kontrastu s vakcinacemi na bázi DNA, které mohou vést k anomáliím genomu hostitele. Vakcíny na bázi mRNA jsou účinným a bezpečným způsobem, jak vyvolat silné imunitní reakce, které mohou připomínat skutečnou infekci SARS-CoV-2. V blízkosti místa vpichu vychytají buňky prezentující antigen (makrofágy a dendritické buňky) podanou mRNA vakcínu. Uvnitř těchto buněk využívá mRNA ribozomy hostitelské buňky k vytvoření spike proteinu SARS-CoV-2, který je následně exprimován na povrchu buňky a vyvolává humorální a buněčné imunitní reakce [76,77].

3.2.5. Podjednotkové vakcíny

Podjednotkové vakcíny neobsahují živé složky virových částic. Jsou bezpečné s méně vedlejšími účinky než jiné vakcíny. Při přípravě těchto vakcín se používají virové proteiny nebo proteinové fragmenty viru SARSCoV-2, zejména protein S [69,78]. Tyto vakcíny mají slabou imunogenicitu, jsou bezpečné a mají málo vedlejších účinků. Adjuvancia (samotný síran hlinitý „alum“ nebo kamenec s CpG) se s nimi mísí, aby se zesílila imunitní odpověď proti nim [69].

3.2.6. Vektorové vakcíny

Vektorové vakcíny mohou infikovat antigen prezentující buňky (APC) přímo. Tyto vakcíny jsou fyzicky a geneticky stabilní. Tyto vakcíny jsou považovány za živé atenuované vakcíny, které se mohou integrovat do hostitelského genomu, a proto se objevily obavy ohledně možného rozvoje rakoviny [77]. Vytvářejí silnou imunitní odpověď proti viru SARS-CoV-2 a nedoporučují se používat u kojenců a dětí a také se nepoužívají u těhotných nebo jedinců s poruchou imunity.

Pro přípravu různých vakcín bylo použito devět typů virových vektorů, včetně pěti nereplikujících se vektorů a čtyř replikujících se vektorů. První skupina, která se používá při přípravě vakcín COVID-19, zahrnuje AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics Číny) a Ad5 a Ad26 (vakcíny Sputnik a Sputnik Light z Gamaleya Research Institute of Russia) [69,70]. Druhá skupina zahrnuje různé adenovirové vektory (Adv), modifikovaný virus vakcínie Ankara (MVA), vektor viru parainfluenzy (PIV) a lentivirus (LV). Tyto replikační vektory jsou vytvořeny delecí jejich replikační schopnosti odstraněním genu. Žádný z těchto vektorů však nebyl použit pro přípravu vakcín COVID-19, protože indukují silnou a přetrvávající imunitní odpověď a tvorbu utlumených virových částic [78]. Jejich účinnost je odvozena od jejich schopnosti infikovat buňky, což jim umožňuje vyvolat významné imunologické reakce. Může však existovat již existující imunita vůči vektoru a pouze malý počet antigenů CoV může být vystaven imunitnímu systému hostitele. Integrace do genomu hostitele může způsobit rakovinu a přebudovaná imunita vůči vektoru je nevýhodou [69].

3.3. Různé imunologické mechanismy po očkování proti COVID-19

Tabulka 2 shrnuje různé mechanismy imunitní odpovědi proti různým typům běžných globálně distribuovaných vakcín. Jsou ukázány čtyři mechanismy: proti mRNA, vektorovým vakcínám, inaktivovaným vakcínám, proteinovým podjednotkovým vakcínám a živým atenuovaným vakcínám. Všechny typy vakcín vytvářejí ochranné mechanismy proti SARS-CoV-2, ale ty mají různou velikost a účinnost [72,73,79].

3.4. Očkování dětí ve věku 5–15 let

FDA v USA udělila nouzové schválení (EUA) pro tři vakcíny pro použití u dětí: dvě mRNA vakcíny (Pfizer/BioNTech a Moderna) a jednu vektorovou, vakcínu Ad26 (Johnson & Johnson). Dne 10. května 2021 schválila FDA vakcínu Pfizer/BioNTech pro použití u dospívajících ve věku 12–15 let a dne 29. října 2021 byla schválena pro děti ve věku 5–11 let [2]. Dětem ve věku 5–11 let se vakcíny Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) a Moderna (mRNA 1273) podávají ve dvou dávkách s odstupem tří týdnů v nižších dávkách (10 µg), než jaké se používají pro starší děti (30 µg). [3,80,81]. Tento protokol očkování chrání přibližně 91 procent těchto dětí [3,81]. Očkování v této věkové skupině nemusí vyvolat silnou imunitní odpověď, a proto CDC doporučuje podat další dávku 28 dní po druhé dávce vakcíny [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 let). Toto očkování má u této skupiny dětí 100% ochranu. V Indii byla také schválena inaktivovaná vakcína s adjuvans Covaxin a vakcína ZyCoV (nová DNA) pro použití u dětí ve věku 12–17 let [3,75,80,81].

Čínské úřady navíc schválily použití dvou inaktivovaných vakcín (Sinovac-CoronaVac a BBIBp-CorV) pro děti ve věku od tří let [81]. Inaktivované vakcíny jsou vhodnější pro velmi malé děti, protože jejich imunitní systém je stále v procesu evoluce směrem k dospělosti (viz výše). Probíhá několik zkoušek vakcín proti COVID-19 pro kojence ve věku do šesti měsíců, ale ověřené výsledky dosud nebyly publikovány [81].

Ze všech podtypů vakcín jsou nejúspěšnější vakcíny založené na mRNA, protože jsou bezpečnější, mohou vyvolat větší imunitní odpověď a mohou napodobovat přirozenou infekci [69–73,76,79]. mRNA vakcíny mají nevýhodu v tom, že vyžadují zvláštní podmínky skladování a přepravy. Protože neaktivní vakcinace obsahují celou buňku viru, jejich vedlejší účinky jsou závažné a k udržení imunity je nutná posilovací dávka (tabulka 2) [4,69,71].

3.5. Očkování dětí mladších pěti let

U mladých lidí prochází imunitní systém vývojovým procesem, zatímco očkování poskytuje ochranu, a obojí může probíhat současně [4]. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv schválil dne 17. června 2. června nouzové použití vakcín Moderna a Pfizer/BioNtech COVID-19 k prevenci COVID-19 u kojenců ve věku do šesti měsíců{{{101} 12}}22 [82]. Kromě toho 3. srpna 2022 začala Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) vyhodnocovat žádost společnosti Pfizer Australia Pty Ltd. na zvýšení používání její vakcíny COVID-19 (COMIRNATY) na třídávkový kurz pro děti ve věku od šesti měsíců do méně než pěti let [83]. U mladších dětí bude hodnocena nižší dávka vakcíny (3 µg v 0,2 ml). To je ve srovnání s dávkou 10 µg pro 5–11-leté děti a 30 µg pro osoby ve věku 12 let a starší (viz výše, část 3.4). Dne 19. července 2022 navíc TGA udělila prozatímní souhlas k použití pediatrické dávky vakcíny Moderna COVID{24}} (SPIKEVAX) u dětí ve věku od šesti měsíců do méně než šesti let.

Děti do pěti let jsou vůči koronaviru mnohem méně zranitelné než dospělí, ale nejsou nezranitelné vůči jeho vážným následkům. Ve Spojených státech zemřelo na COVID-19 [2] více než 460 dětí mladších pěti let. Tyto děti umíraly častěji než děti ve věku 5–11 let. Proto je obtížné rozhodovat o podávání vakcín COVID-19 této skupině dětí. Je frustrující informovat o dětech, které zemřely na COVID-19, protože nebyly očkovány nebo měly komplikace v důsledku očkování [2,81,84].

Detekce nových variant se zvýšenou přenositelností a sníženou citlivostí na vakcíny a sníženou schopností prevence infekce vedla k zaměření na očkované skupiny, kde může být imunitní odpověď ohrožena [85].

Očkování těchto dětí by mohlo omezit šíření nemoci a pomoci chránit další zranitelné jedince. Ve světle objevení se delta a omikronových variant se zdá, že ochrana stádní imunity má omezenou hodnotu. Vypadá to, že virus zůstane lidstvu a nejlepší praktickou metodou ochrany je očkování [85]. V současné době lze vakcínu doporučit dětem mladším pěti let, a to jak proto, že je schválena k použití, tak i proto, že dostupné údaje ukazují přijatelné úrovně bezpečnosti a účinnosti. Je uklidňující, že závažné následky jsou u dětí vzácné, ale vyskytují se. Dostupné globální údaje však ukazují, že rizika spojená s očkováním u dětí ve věku 5–18 let se vyskytují, ale ve velmi omezeném měřítku. Podobně údaje o dětech mladších pěti let sledují stejný vzorec, takže se doporučuje, aby byly všechny děti očkovány, pokud neexistují kontraindikace [85,86].

3.6. Virologie SARS-CoV-2 a vytvořená imunita proti virovým složkám

Konec virového genomu kóduje obalové (E), membránové (M), spike (S) a nukleokapsidové (N) strukturální proteiny SARS-CoV-2 [87]. Protein S podporuje vazbu SARS-CoV-2 na ACE2 na hostitelské buňce, čímž usnadňuje vstup viru a patogenezi. Protein E, který je považován za klíčový faktor virulence, hraje roli při sekreci zánětlivých faktorů. N protein je zodpovědný za transkripci mRNA a replikaci RNA a produkuje nukleokapsidu. M protein hraje důležitou roli při sestavování viru. Díky svému rozsáhlému genomu je virus během replikace méně závislý na hostiteli a může se množit nezávisle na hostitelském genomu. Kromě toho gen RNA-dependentní RNA polymerázy (RdRp) umožňuje viru reprodukovat svůj genom v cytoplazmě hostitele. SARS-CoV-2 vstupuje do buňky endocytózou poté, co se naváže na svůj receptor, uvolňuje virovou RNA do cytosolu a využívá buněčný replikační aparát. V poslední fázi endoplazmatické retikulum a Golgiho tělísko spojují virové proteiny a genom RNA do virionů, které jsou pak exosomy vypuzeny z buňky [69,87]

3.6.1. Role exprese ACE receptoru během infekce a očkování COVID-19

Přibližně 80 procent všech lidských buněk exprimujících ACE2-jsou alveolární buňky typu II, přičemž zbytek je distribuován mezi nosní sliznici, horní cesty dýchací, endotel, srdce, ledviny a buňky střeva [13,14,88– 90]. Aby byla vakcína úspěšná proti nerespiračním systémovým virovým infekcím, musí chránit příjemce před systémovým šířením viru indukcí produkce IgG. Exprese vstupního receptoru SARS-CoV-2 ACE2 se zvyšuje od dětství do dospělosti a poté klesá s věkem [91]. Je přítomen ve většině tkání; jeho exprese je však nejvyšší u pneumocytů 2. typu [92]. Má ochrannou funkci a přesný vztah mezi ACE2 a závažností onemocnění COVID-19 není znám. Dospělí s komorbiditami, jako je hypertenze a diabetes, mají sníženou aktivitu ACE2 [92]. Studie na zvířatech prokázaly, že ACE2 chrání před poškozením plic způsobeným SARS-CoV-2 [91]. Afinita k ACE2 může ovlivnit závažnost onemocnění. Předpokládá se, že u dětí má ACE2 sníženou afinitu k SARS-CoV-2, a tím inhibuje vstup viru do hostitelských buněk [91].

3.6.2. Třídy protilátek produkovaných v reakci na vakcíny COVID-19

Rozdíly v individuálních imunitních odpovědích na infekci COVID{0}} ukazují, že použití jediné imunologické strategie při navrhování vakcíny není dostatečné pro dosažení dlouhodobé ochrany pro všechny lidi [93,94]. Vakcíny musí rychle a spolehlivě reprodukovat specifické imunitní reakce, které indukují odstranění viru.

Dolní dýchací cesty jsou většinou chráněny IgG, zatímco horní dýchací cesty jsou primárně chráněny sekrečním IgA. Přirozená infekce respiračními viry způsobuje jak systémovou imunitní odpověď, tak slizniční imunologickou odpověď, které jsou zprostředkovány IgG a IgA [95,96]. Očkování podané intramuskulárně nebo intradermálně vyvolává podstatné zvýšení krevního IgG, ale ne slizničního IgA. Vakcinace podaná intranazálně může účinně vyvolat slizniční protilátkové reakce, a tím poskytnout sterilizační imunitu horním cestám dýchacím. Systémové imunitní reakce na tento druh očkování jsou však často slabé. V současné době je většina kandidátů na vakcínu SARS-CoV-2 pod klinickým výzkumem podávána intramuskulárně a zaměřuje se na odpověď na IgM, IgG nebo celkový imunoglobulin v krvi [95,96].

3.6.3. Virové mutace a dětská imunizace

Od prosince 2020 se v různých oblastech světa objevilo několik nových kmenů COVID{0}} [97–99]. Nové kmeny jsou nakažlivější a virulentnější a mohou způsobit zvýšenou nemocnost a mortalitu. V současné době neexistuje žádný důkaz, že by mladí lidé byli náchylní k novým variacím. Existuje vážná obava, že změny ve vrcholovém glykoproteinu mohou způsobit neúčinnost protilátek vyvolaných vakcínou nebo jejich subneutralizaci [100]. O současných vakcínách COVID-19 se stále předpokládá, že jsou účinné proti variantě N501Y, ale jejich účinnost může být snížena proti jiným novým variantám, které vyvolávají obavy [99 100]. Bylo prokázáno, že vakcína Pfizer/BioNtech COVID{11}} snižuje pravděpodobnost infekce omikronovou verzí SARS-CoV-2 o 31 procent u dětí ve věku 5–11 let a o 59 procent u dospívajících ve věku 12 let –15 let [101]. Navíc bylo hlášeno, že vakcína chrání dospívající před infekcí delta variantou z 87 procent. Tyto varianty vykazovaly proliferativní vzorec předtím, než měli mladí lidé přístup k vakcínám [99–101].

Naproti tomu se ukázalo, že séra od účastníků ve věku nad 80 let mají nižší neutralizační účinnost proti B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) a P.1. (Gamma) varianty vzbuzující obavy (VOC) než proti divokému typu viru a pravděpodobněji postrádají neutralizaci proti VOC po počáteční dávce [102]. Bez ohledu na věk je po druhé dávce patrná neutralizace VOC. Po první léčbě mají starší respondenti (jejichž krev má neutralizační účinek) vyšší koncentraci paměťových B buněk specifických pro vrchol SARS-CoV{10}} než osoby, které nereagují. Produkce interferonu a interleukinu{13}} T buňkami specifickými pro SARS-CoV{15}} je u starších jedinců snížena a oba cytokiny jsou většinou produkovány T buňkami CD4. V důsledku toho jsou senioři vysoce rizikovou populací a jsou nezbytné další metody ke zlepšení očkovací reakce u této populace [102,103], zejména pokud jsou VOC rozšířené.

3.7. Bezpečnost vakcín proti COVID-19 pro kojence a děti

V souvislosti s používáním vakcín proti COVID{0}} u dětí se objevily obavy, protože imunitní odpověď u dětí je silnější než u dospělých [101–104]. Přímé zdravotní přínosy očkování dětí a dospívajících jsou menší než u dospělých, protože v první skupině bylo zaznamenáno méně závažných případů a úmrtí než ve druhé skupině. Za zmínku však stojí riziko rozvoje myokarditidy. I když je to vzácné, může k tomu dojít po druhé dávce vakcín Pfizer/BioNTech (BNT162b2 nebo mRNA-1273) u dospívajících ve věku 12–17 let [105–108]. Model FDA také předpovídá, že přínosy vakcíny převáží její rizika u dětí ve věku 5–11 let [80,107].

3.7.1. Rodičovská váhavost vůči očkování jejich dětí

Očkování dětí proti COVID-19 je předmětem veřejného zájmu a sporů a v zemích, kde jsou dostupné vakcíny proti COVID-19, se používají různé očkovací strategie. Ve srovnání s imunizací COVID-19 u dospělých bylo prokázáno, že vakcína BNT162b2 mRNA má lepší účinnost u 5–15-letých dětí a dospívajících [109]. V těchto věkových rozmezích byly provedeny nedávné studie imunogenicity a bezpečnosti mRNA vakcín. Studie také prokázaly imunogenicitu a bezpečnost inaktivované vakcíny CoronaVac u dětí ve věku 3–11 let [110]. Studie na nehumánních mládětech primátů s použitím vakcinace mRNA odhalily robustní a trvalé odpovědi protilátek a T-buněk [111]. mRNA a inaktivované vakcíny COVID{14}} byly licencovány pro nouzové použití u malých dětí a starších dospívajících regulačními orgány v mnoha zemích a na základě těchto studií byly zavedeny v dalších zemích.

Rozhodnutí navrhnout a aplikovat vakcíny COVID{0}} dospívajícím a mladším dětem je obvykle založeno na hodnocení přínosu a rizika [112–115]. Při zvažování nutnosti očkování u dětí je nezbytné mít na paměti, že většina dětí zůstává asymptomatická, 6 procent je hospitalizováno, 13 procent hospitalizovaných splňuje kritéria pro těžké onemocnění s úmrtností 1 procento a další trpí dlouhodobými příznaky (dlouho COVID) a mohli by mít prospěch z očkování [116]. Celkově jsou přínosy větší pro zranitelné děti, které jsou ohroženy rozvojem závažného onemocnění COVID-19, a také pro ochranu celé komunity.

Přestože děti nejsou vysoce rizikovou populací pro přenos SARS-CoV-2, očkování by minimalizovalo riziko infekce a onemocnění jejich kontaktů. Pokud jsou tyto kontakty citlivé a špatně reagují na imunizaci kvůli imunosupresi, bylo by to docela výhodné. Bylo navrženo, aby děti dostávaly vakcínu proti COVID-19, aby bylo dosaženo vysokého proočkovanosti a stádní imunity [117–119]. Avšak vzhledem k tomu, že v mnoha zemích je stále velké váhání rodičů s očkováním dětí, šance na dosažení stádní imunity, zejména u kmenů, o které se jedná, jsou stále vzdálenější a důvody pro nařčení očkování dětí se v posledních letech oslabily. .

Další výhodou imunizace COVID{0}} pro mladé lidi je, že by umožnila uvolnění kontrolních mechanismů, což by vedlo ke zvýšení nebojácných sociálních interakcí. [113]. Proto lze rozpoznat několik výhod imunizace COVID-19 pro zdravé mladé lidi, i když jsou méně zřejmé než u dospělých. I když klinické studie prokázaly bezpečnost mRNA a inaktivovaných vakcín COVID-19, je zapotřebí více údajů o bezpečnosti. Imunizace dětí proti COVID-19 bude pravděpodobně v dohledné budoucnosti více podporována, vzhledem k rostoucímu uznání přínosů a bezpečnosti očkování mezi dospělými i dětmi.

3.7.2. Mechanismy nežádoucích účinků očkování u dospělých a dětí

Pro objasnění problematiky nežádoucích účinků očkování, které se mohou vyskytnout u dospělých, lze diskutovat o několika mechanismech. Tyto možnosti, i když jsou vzácné a omezené, stojí za zmínku a jsou také zvažovány v současných a budoucích hodnoceních. Tyto účinky mají proměnlivý rozsah a mohou se objevit od prvního dne vakcinace až po týdny nebo dokonce měsíce později. Tyto nežádoucí účinky, které jsou připisovány především imunologickým reakcím, jsou pozorovány jak u dospělých, tak u dětí [120].

U dospělých mezi ně patří syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS) úměrný cytokinové bouři; široká interakce mezi S virovými proteiny a široce exprimovanými ACE2 receptory; interakce mezi S virovými proteiny a krevními destičkami a/nebo endoteliálními buňkami, vedoucí ke srážení, krvácení a neurologickým účinkům; syndrom aktivace žírných buněk (MCAS); a generalizované lymfadenopatie. Naopak nejdůležitější mechanismy nežádoucích účinků u dětí jsou běžně klasifikovány jako hyperzánětlivé, hyperkoagulační, alergické a neurologické. Tyto účinky ukazují vztah k krevním poruchám, neurodegenerativním onemocněním a autoimunitním onemocněním [120].

Mechanismy spojené s těmito účinky u dospělých a dětí lze připsat následujícím interakcím. Protein S používaný při očkování má potenciál být toxický a patogenní pro tělo, poškozovat vaskulární endotel, potlačovat expresi ACE receptoru a zvyšovat hladiny angiotenzinu II [121]. To zvyšuje koronavirem indukovanou vaskulární buněčnou dysfunkci [122], vyvolává funkční změny v pericytech srdečních cév, stimuluje fosforylaci/aktivaci ERK1/2 prostřednictvím receptoru CD147, váže se na nervové fosfolipidy a způsobuje jejich mechanickou destabilizaci a permeabilizaci a proniká krví do mozku. bariéra u myší [123]. Na základě objevu, že protilátky proti proteinu SARS-CoV-2 zkříženě reagují s 28 z 55 různých lidských tkáňových antigenů, bylo navrženo, že vrcholové proteiny SARS-CoV-2 mohou také vyvolat prozánětlivé reakce v mozkových endoteliálních buňkách a zhoršují autoimunitu u jedinců, kteří již autoimunitní onemocnění mají [124].

Navíc při intradermální i intranazální imunizaci je vrstva lipidových nanočástic (LNP) obalující mRNA inokulantu vysoce zánětlivá [125]. Polyethylenglykol (PEG), složka vakcíny, se také považuje za faktor anafylaktických reakcí na vakcínu Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. Kvůli expozici běžným látkám obsahujícím PEG jsou lidé citliví na tvorbu anti-PEG protilátek, což může vést ke zvýšení alergických reakcí po následné vakcinaci [127]. Kromě toho výzkumy postinokulační subakutní tyreoiditidy a postinokulační hyperaktivity štítné žlázy naznačily, že složky LNP shellu mohou vést k autoimunitnímu/zánětlivému syndromu způsobenému adjuvantním syndromem (ASIA), jak ukázaly studie o hyperaktivitě štítné žlázy po inokulaci [128 ] a postinokulační subakutní tyreoiditida [129]. Bylo prokázáno, že ChaAdOx1 (kandidát na rekombinantní adenovirovou vakcínu společnosti AstraZeneca proti SARS-CoV-2) stimuluje mozkové buňky k tvorbě spike proteinů COVID{14}}, které mohou vyvolat imunitní reakci proti mozkovým buňkám nebo spike proteiny indukované trombóza. To může pomoci vysvětlit podivné výskyty smrtelné trombózy mozkových žilních dutin (CVST) spojené s vakcínami COVID{16}} založenými na virových vektorech [130,131].

Závěrem lze říci, že všechny výše uvedené mechanismy byly odvozeny z výzkumných studií a shromážděná klinická data nevyvracejí celosvětové používání vakcín proti SARS-CoV-2, protože jsou vzácné a vzbuzují omezené obavy. Výhody očkování jsou v drtivé většině větší než omezené nepříznivé účinky.

4. Imunitní odpověď na infekci SARS-CoV-2

4.1. COVID-19-Vytvořila imunitu u novorozenců až po dospívající

Většina dětí s COVID-19 má minimální nebo dokonce žádné příznaky, ale některé mohou mít závažné nebo vleklé příznaky (dlouho COVID), v takovém případě může být užitečné očkování [116]. Je důležité si uvědomit, že děti ve věku 10–14 let jsou méně náchylné k infekci SARS-CoV{5}} než dospělí [3,5,101–104]. K dosažení vysokého proočkovaného pokrytí do dospívání a k posílení imunity stáda bylo nedávno navrženo očkování dětí proti COVID{10}}, a to již od pěti měsíců věku [82,83,117–119].

Počáteční linií obrany proti primární infekci SARS-CoV-2 u dětí je vrozená imunita [132]. Zatímco u mírného onemocnění dochází k opačným reakcím, interferonová (IFN) odpověď je v těžkých případech snížena s vysokou zánětlivou odpovědí [133]. U dětí s těžkým i lehkým dětským onemocněním COVID{4}} bylo prokázáno, že mají vysoké hladiny zánětlivých cytokinů [134–137]. Tento závěr by mohl souviset s potenciálním přínosem dříve získané trénované vrozené imunity dětí [138,139]. Podobné charakteristiky zahrnující aktivaci různých buněk, jako jsou monocyty a dendritické buňky (DC), stejně jako krátké poklesy koncentrací lymfocytů, monocytů, DC a NK buněk, byly pozorovány po nástupu COVID{{9} } příznaky u dětí i dospělých [138,140]. Ve srovnání s dospělými COVID-19 je aktivace neutrofilů u pediatrických případů COVID{13}} nižší, což může snížit poškození tkáně a zánět [141]. Vysoké procento cirkulujících lymfocytů u zdravých mladých lidí jim naopak může umožnit lépe regulovat onemocnění [142]. Vrozený imunitní systém hraje hlavní roli v časné regulaci replikace SARS-CoV-2 během primární infekce [132].

Snížená počáteční odpověď interferonu (IFN) následovaná nekontrolovaným a přetrvávajícím zánětem je charakteristická pro těžké onemocnění [133]. Klíčovou otázkou je, zda mají děti silnější vrozenou imunitní odpověď, která může účinněji inhibovat replikaci viru, nebo zda mají méně intenzivní zánětlivou odpověď, která má za následek méně a mírnější příznaky. Obecně jsou hladiny cytokinů u dětí nižší [134] a zánětlivé cytokiny jsou u dětí se syndromem akutní respirační tísně přítomny v nižších hladinách než u dospělých (tab. 3) [143].

Dříve se uvádělo, že děti s COVID{0}} měly klinické příznaky zánětu, které byly buď nezjistitelné, nebo mírné [144–147]. Pozdější studie na hospitalizovaných dětech a dospělých však nalezly srovnatelné nebo vyšší systémové hladiny cytokinů [148]. Navíc jak děti s mírným onemocněním [138], tak děti s těžkými případy dětského COVID-19 [135–137] vykazovaly významné hladiny zánětlivých cytokinů. Dále se ukázalo, že děti, na rozdíl od dospělých, mají robustnější nazální vrozenou imunitní odpověď, včetně vyšších hladin IFN- a IFN-. Podle tohoto výzkumu mohou děti vykazovat silnější antivirové odpovědi v raném stadiu na slizniční úrovni [148]. K obraně dětí proti nemocem souvisejícím s COVID{12}}může napomáhat silná a účinná odpověď IFN [149]. Tato situace může být také ovlivněna potenciální funkcí trénované vrozené imunity při prevenci infekce SARS-CoV{15}} u dětí způsobených předchozími očkováními nebo častými infekcemi [139].

Analýzy imunitních buněk periferní krve v časných stádiích příznaků u dětí a dospělých odhalily podobné charakteristiky, včetně aktivace monocytů a dendritických buněk (DC) a dočasně nižšího počtu lymfocytů, monocytů, DC a NK buněk [138,140]. Neutrofily se zdají být méně aktivní u juvenilních COVID{2}} případů než u dospělých, což může snížit poškození tkáně a zánět [48]. Děti mají navíc více cirkulujících lymfocytů než dospělí, což může pomoci s léčbou onemocnění [142]. U dětí mohou být tyto buňky nabrány v místě infekce dříve a ve větším počtu než u dospělých. (Tabulka 4).

Nyní je dobře známo, že děti mohou vyvolat silnou neutralizační protilátkovou odpověď na SARS-CoV-2 [150–153]. Počáteční zprávy z malých skupinových pediatrických studií prokázaly nižší sérovou neutralizační aktivitu ve srovnání s dospělými [148,154] a také sníženou protilátkovou odpověď na spike protein [154]. Kromě toho bylo zaznamenáno, že bez ohledu na závažnost onemocnění mají děti nižší hladiny protilátek SARS-CoV-2, přičemž podstatně vyšší procento těchto protilátek cílí na nestrukturální virové proteiny [155]. U dětí a dospělých s mírným COVID{10}} další výzkumy odhalily srovnatelný funkční profil protilátek, včetně fagocytů a IgG aktivujících komplement [151,156]. Navíc ve srovnání s dospělými děti vykazují rychlejší začátek protilátkové odpovědi na receptor-vazebnou doménu (RBD) a rychlejší vznik transkriptomického podpisu B buněk periferní krve. Rychlejší reakce B buněk u dětí na SARS-CoV-2 by jim mohla pomoci lépe zadržet virus a zmírnit příznaky. Hladiny neutralizačních protilátek a B-buněk secernujících protilátky u dětí vykazují inverzní vztah s virovou zátěží sedm dní po nástupu symptomů (obrázek 3) [157].

Navíc delší prodloužené protilátkové odpovědi a hladiny somatických mutací v paměťových B buňkách jsou spojeny s rychlejším zotavením ze symptomatického COVID-19 u dospělých [158]. Děti mají šest měsíců po infekci nižší hladiny anti-SARS-CoV-2 IgG než jejich infikovaní rodiče ve stejnou dobu [159]. Po středně těžké nebo asymptomatické infekci odhalilo několik studií na dětech a dospívajících silné a dlouhodobé protilátkové odpovědi na SARS-CoV-2 [160]. Pokud jde o imunitu zprostředkovanou buňkami, pouze malý počet prací popsal snížené nebo srovnatelné hladiny SARS-CoV-2-specifických T buněk u dětí (tabulka 5) [36,63,71,148,161].

Závěrem lze říci, že stupeň a závažnost infekce COVID{0}} u jednotlivce může záviset na vývoji antivirové odpovědi IFN typu I brzy po infekci. U jedinců s těžkou infekcí COVID-19 bylo také zjištěno, že počet autoprotilátek proti IFN-I roste úměrně s věkem. Proto se doporučuje, aby děti s APS-1, které byly vystaveny SARS-CoV-2, byly léčeny odstraněním neutralizačních anti-IFN-I autoprotilátek výměnou plazmy. Závažné problémy s COVID{8}} vyplývají z časných reakcí IFN-I a/nebo IFN-III, které neomezují replikaci SARS-CoV{12}}. Výskyt těžké COVID{13}} pneumonie u dětí a mladých lidí je způsoben genetickými změnami genu IFN typu I. Kromě toho rozdíly mezi složením dětských a dospělých tkáňových imunitních buněk a výchozí virovou genovou expresí v epiteliálních buňkách ukazují, že dětské antivirové odpovědi jsou mnohem účinnější.

4.2. Klinické informace týkající se COVID-19 u dětí

Podle dřívějších výzkumů se SARS-CoV častěji nakazí dospělí, zejména starší lidé-2. Touto nemocí se může nakazit kdokoli, dokonce i kojenci [162,163]. Podle zpráv [164] je dětem s COVID-19 v průměru 6,7 let (rozmezí: 1 den až 15 let). Infekce SARS-CoV{11}} je méně častá u dětí ve věku 10 až 14 let [12]. Zdá se, že děti pociťují příznaky COVID{15}} jemněji než dospělí. I když 69 procent infikovaných dospělých má klinické indikace, pouze přibližně 21 procent dětí má zjevné příznaky [165].

Nejčastějšími příznaky infekce horních cest dýchacích u dětí jsou horečka a kašel. Horečka se může pohybovat od nízké po těžkou. Dalšími klinickými příznaky a symptomy jsou dýchací potíže, bolest v krku, rýma nebo ucpaný nos, slabost, myalgie a bolest hlavy. Dále byly hlášeny gastrointestinální problémy, jako je průjem, zvracení a nauzea [166–168]. Díky nižší virové zátěži jsou děti také méně nakažlivé; nicméně jakmile dosáhnou věku 15 let, jejich nakažlivost se blíží dospělým.

Děti jsou méně náchylné na COVID-19 kvůli četnosti, s jakou se nakazí virovými infekcemi dýchacích cest, a kvůli možné nedávné expozici jednomu z dalších hlavních kmenů koronaviru. Ochrana angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE2) u dětí s vysokými hladinami COVID-19 může vést k méně závažnému onemocnění [91,92]. Těžký COVID-19 se může objevit u dětí se základními chronickými onemocněními, jako jsou imunologické deficity, hematologické nebo onkologické malignity a astma, kvůli přetrvávajícímu systémovému zánětu [77,169].

Charakteristickým znakem těžkého onemocnění COVID-19 je hyperreaktivita imunitního systému. Během počáteční imunitní odpovědi na virové infekce vzniká interferon typu I (IFN). IFN podporuje intracelulární rozpad RNA a eliminaci viru, podporuje opravu tkání a iniciuje prodlouženou adaptivní imunitní odpověď. Předpokládá se, že opoždění uvolňování IFN typu I je hlavní příčinou zhoršení virové kontroly a epizody hyperzánětu u těžkých případů COVID-19 [170–172]. Dále je vidět, že lidé s vážnými nemocemi tvoří cytokiny nepravidelně a nekontrolovaně, což zhoršuje jejich příznaky a stav. Zánět vyvolaný cytokiny, který narušuje plicní vaskulární a alveolární bariéru, vede k alveolárnímu intersticiálnímu ztluštění, vaskulárnímu prosakování, plicní fibróze a smrti [170–172].

4.3. Těžká imunopatologie COVID{2}} u dětí a dospělých

4.3.1. Funkce přirozené imunity

U dospělých s těžkým onemocněním COVID-19 je vrozený imunitní systém hyperaktivní, ale neúčinný a adaptivní imunitní systém je potlačený [173]. To může vést k selhání mnoha orgánů, těžkému imunitně zprostředkovanému poškození plic a nekontrolované produkci prozánětlivých cytokinů (obrázky 1 a 2) [173]. Vysoké koncentrace cirkulujících neutrofilů a monocytů jsou přítomny u závažných dospělých případů COVID{6}}. Zánětlivé cytokiny jsou uvolňovány klasickými (CD14 plus CD16 plus) a intermediárními (CD14 plus CD16 plus) monocyty u těžkých případů COVID{11}} [173]. Tyto aktivované vrozené buňky jsou extrémně vzácné u pacientů s mírným onemocněním nebo asymptomatických pacientů. Neklasické monocyty (CD14-CD16 plus), které mají protizánětlivé vlastnosti a hrají roli při udržování integrity endotelu, jsou méně rozšířené u závažných dospělých případů COVID{16}} [173,174].

Neutrofilní extracelulární pasti (NETS), které jsou vytvářeny aktivními neutrofily, „zachycují“ infikované buňky a bakterie. Tyto NETS mohou také podporovat srážecí kaskádu. Mikroangiopatie a trombóza pozorované u infekce COVID{0}} jsou tedy spojeny s NETS [174]. Děti s PIMS-TS podléhají smrti endoteliálních buněk a mikrotrombóze, zejména v kožních lézích [175]. Základní mikrovaskulární a trombotická etiologie dětského zánětlivého multisystémového syndromu, který je dočasně spojen se SARS-CoV-2 a těžkou formou COVID u dospělých-19, může být srovnatelná.

U COVID-19 se koncentrace NK buněk kontinuálně snižuje, ale to je zjevnější u jedinců se závažným onemocněním [173]. Podle jedné studie [176] měli pacienti s COVID-19 na jednotkách intenzivní péče (JIP) méně NK buněk produkujících perforin než pacienti bez JIP. Při těžké nemoci jsou NK buňky nejen méně funkční, ale také méně početné. V dětských případech COVID-19 je však počet NK buněk zachován. Podobné snížení NK buněk a neklasických monocytů bylo zjištěno u dětí s PIMS-TS [177].

Po typických dětských infekcích a/nebo očkování jsou vrozené imunitní buňky funkčně přeprogramovány, což umožňuje vývoj paměťových buněk připomínajících adaptivní imunitní systém, což vede k trénované imunitě u dětí [178–180]. APC, stejně jako DC, jsou potlačeny SARS-CoV-2, což nepřímo brání T buňkám v aktivaci a fungování [174]. DC produkují interferon (IFN) I a III, což jsou silné antivirové cytokiny, které jsou důležité v počátečních fázích virových infekcí. Suprese IFN, nejúčinnější antivirový obranný mechanismus hostitele, umožňuje SARS-CoV-2 obejít imunitní systém [177].

4.3.2. Role adaptivní imunity

Buněčné komponenty

Lymfopenie a vysoký poměr neutrofilů k lymfocytům jsou pozorovány u těžkých případů dospělých COVID-19, ale u dětí jsou neobvyklé [181,182]. Dospělí mají snížené hladiny CD4 plus a CD8 plus naivních a paměťových T lymfocytů [183]. I když jsou však u pediatrického COVID-19 intaktní, hladiny lymfocytů u PIMS-TS jsou sníženy [177,180].

Dospělí pacienti s COVID{0}} mají abnormálně vysoký počet CD8 plus T lymfocytů [183]. Kromě toho pacienti se středně pokročilým onemocněním vykazují vyšší specifickou odpověď T buněk na SARS-CoV{4}} ve srovnání s těmi, kteří mají závažné onemocnění. To ukazuje, jak je intaktní adaptivní imunita spojena s lepší kontrolou onemocnění a zotavením [174,183].

T buňky od jedinců s těžkým COVID-19 mají vyšší hladiny exprese buněčné únavy a inhibičních indikátorů programované buněčné smrti, jako jsou PD-1, LAG-3, imunoglobulin T buněk a mucin-doména obsahující-3 (TIM3) [174,182]. Vyčerpání T-buněk je spojeno s nižší účinností efektoru, což znamená, že humorální odpověď ovlivňuje jak funkční, tak kvantitativní aspekty buněčné imunity [174,183,183].

Humorální odpověď

U dospělých pacientů s COVID{0}} se vyvinou neutralizační protilátky proti spike glykoproteinu (S), které jsou přítomny u většiny jedinců v rekonvalescenci [174]. Tito pacienti mají vyšší počet plazmatických buněk, ale nižší celkový počet B buněk [173]. Hladiny IgG a IgA jsou krátce zvýšeny u dospělých, kteří jsou asymptomatičtí nebo jen mírně nemocní [173]. Lidé se závažným onemocněním COVID-19 mají trvale vysoké hladiny IgG a IgA. Silnější koncentrace IgG a IgA, zejména v neutrofilech, které exprimují povrchové Fc receptory, mohou také udržovat vrozenou buněčnou aktivitu, která může korelovat se silnějšími neutralizačními protilátkami [184,185]. Časný vzestup hladin IgM byl zaznamenán u asymptomatických, mírných a těžkých pacientů [173]. U dětských případů COVID{8}} bylo prokázáno, že v raném stádiu mají zvýšení IgM, přetrvávající hladiny IgG a klesající hladiny IgA [173,174].

Na druhé straně imunitní komplexy IgG a IgA SARS-CoV-2 také aktivují systém komplementu prostřednictvím MBL a klasických drah v rámci humorální imunity. Komplexy MAC (C5b-9) lyžují buňky po aktivaci komplementu, podporují fagocytózu a tvorbu NETS [174].

Naopak dětem s PIM-TS IgM chybí [184]. Další důkaz, že PIMS-TS je klinický stav, který se projevuje týdny poté, co byla u těchto dětí nalezena akutní infekce, poskytují výsledky SARS-CoV-2 PCR, které byly negativní [184]. Děti s PIMS-TS jsou náchylnější k aktivaci monocytů a dlouhotrvající hyperzánětlivé aktivitě kvůli jejich vysokým hladinám IgG a dlouhodobé kapacitě vazby na Fc receptor [185].

4.3.3. Anamnestické reakce na SARS-CoV-2

Progrese těžkého COVID{0}} u dospělých je spíše pozvolná (tj. 19 dní po nástupu příznaků ve smrtelných případech) [186,187], což ukazuje, že ochranná role paměťových B buněk a T buněk vyžaduje dny, než se rozvine [187 ]. Virově specifické paměťové CD4 plus a CD8 plus T buněčné odpovědi zůstávají aktivní po dobu minimálně šesti měsíců, ale virově specifické protilátkové odpovědi klesají po třech měsících infekce [188]. Kromě toho se ukázalo, že reakce paměťových B buněk na SARS-CoV-2 se tvoří mezi 1,3 a 6,2 měsíce po infekci, což odpovídá perzistenci virových antigenů v enterocytech [189]. Imunosenescence může také jednotlivce predisponovat k neúčinnému odstraňování virů, a tím urychlovat průběh COVID-19.

Imunitní reakce, které se tvoří rychle po vyřešení infekce, nejsou prediktivní pro dlouhodobou paměť dospělých [189]. Je to proto, že 28 až 50 procent lidí, kteří dříve nebyli vystaveni infekci SARS-CoV-2, vykazuje zkříženě reaktivní T buňky, které byly pravděpodobně produkovány v reakci na jiné členy rodiny koronavirů, jako jsou koronaviry běžného nachlazení HCoV. -OC43, HCoV-HKU1 a HCoV-229E [190]. Děti si mohou vytvořit zkřížené ochranné protilátky proti SARS-CoV-2 z typicky infikujících sezónních koronavirů (obrázek 4) [174,178–180].

4.3.4. Cytokinová bouře

U dospělých s těžkým a život ohrožujícím COVID-19 začíná hyperzánětlivá reakce (tj. cytokinová bouře) ve druhém týdnu infekce. Pacienti mohou trpět syndromem akutní respirační tísně (ARDS), multiorgánovým selháním a diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) kvůli přítomnosti zvýšených hladin cirkulujících prozánětlivých cytokinů [191,192]. U ARDS infiltrace plic makrofágy a neutrofily iniciuje cytokinovou bouři [191,192]. Tyto buňky přirozené imunity generují silné zánětlivé cytokiny, jako je IL-6, IL-12, IL-10 a TNF-. Jiné studie prokázaly zvýšené hladiny IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) [193,194]. Zvýšené hladiny IL-6, IL-10 a C-reaktivního proteinu (CRP) jsou považovány za prognostické indikátory [193,194]. Kromě toho lymfopenie, zvýšené hladiny feritinu a D-dimeru korelují se závažností onemocnění u dospělých infikovaných COVID-19 [192].

Profily cytokinů produkovaných dětmi a dospělými infikovanými SARS-CoV-2 se liší [177,184,190,194]. Většina z nich je u těžkého/PIMS-TS v podstatě nezměněna a existují středně závažné případy u dětí ve srovnání s jejich zvýšenými hladinami u dospělých, navzdory jejich konzistenci v asymptomatických případech (tabulka 6).

4.3.5. PIMS-TS u těžkého dětského COVID-19

V dubnu 2020 byly identifikovány případy u dětí připomínající Kawasakiho chorobu, postinfekční zánět středně velkých tepen, jako jsou koronární tepny [196–199]. Ve srovnání s předchozími lety se výskyt těchto případů dramaticky zvýšil. Imunologická vyšetření prokázala hyperzánětlivý stav, odlišný od Kawasakiho choroby a cytokinové bouře pozorované u těžkého akutního COVID-19 [200,201]. Tento stav se v současné době označuje jako multisystémový zánětlivý syndrom u dětí, MIS-C (a u dospělých MIS-A podle amerického Centra pro kontrolu nemocí (CDC) a WHO, nebo dětský zánětlivý multisystémový syndrom dočasně spojený se SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) od Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) Spojeného království). Jedná se o neobvyklý stav, který se rozvíjí u dětí a mladých dospělých 1–2 měsíce po infekci SARS-CoV{15}} a je často asymptomatický nebo paucisymptomatický. Toto onemocnění připomíná syndrom toxického šoku a léčí se kortikosteroidy a imunoglobuliny [202]. V některých případech se používají imunomodulátory, jako je IL-1RA a anti-TNF. Syndrom je charakterizován autoprotilátkami, které se zaměřují na různé tkáňové antigeny [200,203,204] proteinovým způsobem [205].

K vysvětlení rozšířené imunologické aktivace a dysregulace se ukázalo, že oblast superantigenu v spike proteinu SARS-CoV-2 se může vázat, zesíťovat a aktivovat T buňky se specifickými receptory T buněk (TCR), což má za následek při tvorbě řetězců [202,206–209]. K indukci MIS-C mohou být kromě infekce SARS-CoV-2 vyžadovány další patogeny nesoucí složky superantigenu. Tyto patogeny jsou pravděpodobně omezeny na děti a dospívající. Tato teorie by mohla vysvětlit, proč je MIS-C mezi staršími lidmi neobvyklý. Alternativně se počáteční imunitní odpověď vyvolaná SARS-CoV-2 mezi dětmi a dospělými liší (viz výše, část 1), a proto generuje požadované podmínky pro pozdější superantigenem zprostředkovaný MIS-C právě u těchto jedinců za účelem posílení imunitního systému. Odezva. To je dále posíleno skutečností, že MIS-C se projevuje později než jiná onemocnění zprostředkovaná superantigeny.

Navíc MIS-C může vyžadovat ke svému vývoji genetickou složku [210], včetně přítomnosti genů HLA I. třídy [209]. Zdrojem superantigenů u MIS-C je spíše střevo než sliznice dýchacích cest [211], což poskytuje další vysvětlení opožděného rozvoje MIS-C. Možná vysvětlení zahrnují rozšířené vylučování viru ve střevech dětí, potenciálně přesahující u dospělých, a narušení integrity střevní bariéry u pacientů s MIS-C [211]. To je potvrzeno skutečností, že většina dětí s MIS-C má střevní symptomy a zánět terminálního ilea [212]. U geneticky náchylných lidí může virus SARS-CoV{12}} způsobit lokální aktivaci a zánět T buněk zprostředkovanou superantigeny, ztrátu integrity střevní bariéry a uvolňování superantigenů do krevního oběhu u dětí více než u dospělých. Tyto proměnné mohou odpovídat za systémové hyperzánětlivé reakce pozorované u dětí a dospívajících s MIS-C. Dvě třetiny dětí s těžkou chorobou COVID{16}} jsou postiženy PIMS-TS [212]. Posledně jmenovaný syndrom je charakterizován širokým spektrem klinických příznaků a různou závažností onemocnění, včetně šoku, multiorgánového selhání, dysfunkce levé komory a anomálií koronárních tepen [213]. Někdy se základní cytokinová bouře u PIMS-TS označuje jako syndrom aktivace makrofágů (MAS) [184,213].

Navíc bylo zjištěno, že děti s PIMS-TS mají vyšší hladiny IL-6, IFN-, TNF- a CXCL10 (ligand chemokinů s "CXC motivem") než děti s akutním COVID-19 [186 ]. Dospělí s infekcí COVID-19 mají velké množství chemokinů CXCL10 (také známý jako protein 10 indukovaný interferonem gama), CXCL8 a CCL2 (CC chemokinový ligand, také známý jako monocytový chemoatraktant protein-1) [ 194]. Jiné studie však prokázaly, že hladiny IL-6, IFN- a TNF u pediatrického COVID-19 byly stabilní a nezměněné [181]. Podobně jako pacienti s těžkou dospělou nemocí COVID-19 vykazovali pacienti s PIMS-TS vysoké hodnoty CRP, feritinu a D-dimerů, což ukazuje na zánětlivou povahu základního onemocnění [214]. Tato zjištění odhalují, že imunitní reakce a hladiny biomarkerů u lidí se závažným onemocněním COVID-19 a PIMS-TS jsou v podstatě srovnatelné. Poškození orgánů způsobené těmito poruchami je poměrně unikátní. Nezdá se, že by PIMS-TS byl přímým důsledkem infekce SARS-CoV-2, ale spíše důsledkem imunologických změn vyvolaných SARS-CoV-2 u hostitele [215]. Pacienti s PIMS-TS dorazili týdny po vrcholu první vlny COVID-19 a většina přítomných dětí byla SARS-CoV-2 PCR-negativní a IgG-pozitivní [213,214]. Naproti tomu dospělí pacienti s COVID{41}} mohou zůstat PCR-pozitivní, jak onemocnění postupuje.

4.4. Perspektiva alokace energie na COVID-19 u dětí

Tělesný vývoj je významným fyziologickým rozdílem mezi dětmi a dospělými. Lidé se rodí nedostatečně vyvinutí a bezmocní; proto existuje silná evoluční potřeba podporovat časný růst [216]. V důsledku toho alokace energie vyvažuje nezbytnost mezi imunitními reakcemi a vývojem a upřednostňuje druhé, dokud patogen nepředstavuje vážnou hrozbu pro život a zdatnost dítěte [216]. Tolerance onemocnění je imunitní obranný mechanismus, který se používá, když je imunitní odpověď na patogen škodlivější než samotná infekce [216]. Rozhodnutí bojovat nebo tolerovat konkrétní virus bude pravděpodobně jiné u vyvíjejícího se mláděte než u dospělého. Předpokládá se, že adolescenti jsou náchylnější k osvojení tolerance vůči chorobám, aby se minimalizovala systémová zánětlivá reakce, kdykoli je to možné. Energetické potřeby dětí ve věku 0–20 let neustále klesají, přičemž chlapci vyžadují o něco více energie než dívky. Ze všech procesů imunitního systému je systémová zánětlivá reakce nejdražší a často způsobuje úbytek hmotnosti u dětí během virových epizod charakterizovaných horečkou, bolestí svalů a dalšími příznaky systémového zánětu. Během infekce SARS-CoV-2 je největší výskyt asymptomatického COVID-19 pozorován u dětí s největšími energetickými nároky [217].

Středně těžká a asymptomatická infekce COVID{0}} u dětí je spojena se sérokonverzí, tvorbou neutralizačních protilátek a specifických T buněk, ale ne se systémovým zánětem nebo aktivací T buněk. Vzhledem k tomu, že reakce zprostředkované T buňkami jsou zásadní pro virovou clearance, je spravedlivé předpokládat, že nižší přihlížející aktivace T buněk a mírnější systémová zánětlivá reakce mohou zvýšit šanci na perzistenci viru. Nedávná zpráva ukázala, že asymptomatické děti infikované SARS-CoV-2 mají podobné adaptivní reakce T a/nebo B buněk, ale nižší cytokinové odpovědi [218].

Pokud je u dětí a dospívajících pravděpodobnější, že zvolí toleranci vůči chorobám před odolností vůči chorobám kvůli alokaci energie pro růst, může to vysvětlovat, proč je MIS-C nejrozšířenější u dětí a dospívajících. Během dětství mají chlapci o něco větší energetické potřeby než dívky, což by se podle zde popsané hypotézy energetické alokace mělo promítnout do větší predispozice k toleranci onemocnění a častějším mírným nebo asymptomatickým onemocněním u chlapců [202,210].

5. Závěrečné imunologické poznámky

Infekce SARS-CoV-2 u dětí a starších osob se projevuje odlišně, většinou v závislosti na imunologické odpovědi. Pochopení konkrétních charakteristik imunitního systému dětí a dospívajících může pomoci při navrhování účinných a účinných prostředků kontroly, prevence a terapie nemocí. Může být také možné lépe porozumět jiným onemocněním zahrnujícím imunitní systém, a to i přes jejich různé příznaky v průběhu věkového rozmezí. Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 je nový zoonotický patogen, neexistuje žádná preexistující imunita; proto je celá lidská populace náchylná k infekci a rozvoji onemocnění COVID-19. Všechny děti jsou náchylné k infekci SARS-CoV-2, ale velká většina dětských případů je mírná; závažné onemocnění COVID{7}} je u dětí ve srovnání s dospělými méně časté [219]. Nízká exprese ACE2 receptoru u dětí může přispívat k jejich relativní rezistenci [13,14,88–92]. Klíčem k pochopení odolnosti a zranitelnosti SARS-CoV-2 však může být vrozený imunitní systém dětí. Opakované infekce, ke kterým dochází během prvních několika let života, navíc přispívají k vytvoření paměťových T a B buněk, které inhibují reinfekci nebo rozvoj onemocnění z běžně se vyskytujících patogenů [220].

Ve většině případů COVID-19 dosahuje virová zátěž vrcholu během prvního týdne infekce a pacienti generují svou hlavní imunitní odpověď mezi 10. a 14. dnem, po které následuje odstranění viru, které je zprostředkováno protilátkami s vysokou afinitou a T buňky. Odpověď naivních B lymfocytů na každou čerstvou infekci nebo vakcínu nastává prostřednictvím reakce germinálního centra a trvá dva týdny [221]. Dětský imunitní systém je vybaven tak, aby reagoval na jakoukoli nemoc, včetně SARS-CoV-2, a to na základě tří faktorů. Za prvé, přirozené protilátky hrají klíčovou roli v časných stádiích infekce [222]. Tyto protilátky jsou převážně izotypu IgM, produkují se nezávisle na předchozí expozici antigenu a mají široký rozsah reaktivity a variabilní afinity. Mohou omezit infekci na dva týdny potřebné k produkci protilátek s vysokou afinitou a paměťových B buněk (MBC), které eliminují virus a zabrání reinfekci [223]. Vyměněné MBC produkují protilátky s vysokou afinitou [223].

Za druhé, mladí lidé mohou rychle vytvářet přirozené protilátky se širokou reaktivitou, které dosud nebyly vybrány a modifikovány imunitní odpovědí na převládající environmentální infekce. Toho lze dosáhnout spoluprací CD27dim a CD27bright MBC za vzniku protilátek specifických pro antigen nebo IgM (vrozených) protilátek [224].

Za třetí, u kojenců a dětí je většina MBC CD27 dull, což je činí vysoce adaptivními na nové antigeny. Naproti tomu u starších pacientů je většina MBC světlých CD27 a nejsou schopny se adaptovat na nové antigeny. Sekrece cytokinů je další funkcí B buněk. Neonatální B buňky, aktivované B buňky a IgA plazmablasty uvolňují silný protizánětlivý cytokin IL-10 [225]. V důsledku toho může mít imunologická odpověď u dětí dvojí účel: poskytnout ochranu a snížit imunitně zprostředkované poškození tkání, zejména v plicích.

Příspěvky autora:

Konceptualizace, ZAA; psaní – příprava původního návrhu, ZAA; psaní – abstrakt a oddíl 1, SMA-B.; psaní – oddíl 2, HA; psaní – oddíl 3, NSA-S.; psaní – oddíl 4, AAA; psaní – oddíl 5, AZA; odkazy, recenze a úpravy, ZAA Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování:

Tento výzkum nezískal žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise:

Nelze použít.

Prohlášení o informovaném souhlasu:

Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:

Nelze použít.

Střet zájmů:

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, S.; Spearmanet, P. Warp šíření vakcíny proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19): Proč jsou děti uvízlé v neutrálu? Clin. Infikovat. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) u dětí. Dostupné online: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-přehled (přístup 10. února 2022).

3. Personál kliniky Mayo. COVID-19 u miminek a dětí. Dostupné online: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (vstup 7. července 2022).

4. Peppers, B. Proč se dávky vakcíny u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých liší – Imunolog vysvětluje, jak se váš imunitní systém mění, když dospíváte. Konverzace.

5. Elahi, SH Novorozenecký a dětský imunitní systém a COVID-19: Strategie zkreslené imunitní tolerance versus rezistence. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2 infekce u dětí: Dynamika přenosu a klinické charakteristiky. J. Formos. Med. Doc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; On, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; a kol. Čínská skupina odborníků na lékařské ošetření pro Covid-19. Klinické charakteristiky onemocnění koronavirem 2019 v Číně. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Pochopení chronických infekcí háďátky: Evoluční úvahy, současné hypotézy a cesta vpřed. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, MP Tolerance nemocí jako obranná strategie. Věda 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malík, A.; Davidson, B.; Prodej, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Vrozená imunita novorozenců a kojenců. Přední. Immunol. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC Mohla by nesouvisející živá atenuovaná vakcína sloužit jako preventivní opatření ke zmírnění septického zánětu spojeného s infekcí COVID-19? mBio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, TT; Zhang, X.; Xin, X.; Čaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; a kol. Imunosupresivní CD71 plus erytroidní buňky narušují obranu neonatálního hostitele proti infekci. Příroda 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. Vstup do buněk SARS-CoV-2 závisí na ACE2 a TMPRSS2 a je blokován klinicky ověřeným inhibitorem proteázy. Buňka 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) a kardiovaskulární onemocnění: Pohled na potenciální vliv inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátorů receptoru angiotensinu na nástup a závažnost infekcí akutního respiračního syndromu coronavirem 2. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Výzvy v novorozenecké infekci COVID-19. Ind J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Recombinant human ACE2: Acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit. Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Charakteristika a důležitá ponaučení z propuknutí koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) v Číně. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) v Itálii. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. Tým pro reakci na COVID-19 CDC. Coronavirus Disease 2019 in Children—Spojené státy americké, 12. února–2. dubna 2020. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; a kol. Hodnocení vakcíny BNT162b2 Covid-19 u dětí ve věku 5 až 11 let. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrofilní a endoteliální adhezivní funkce během ontogeneze lidského plodu. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Fagocytární schopnost neutrofilů a monocytů u novorozenců. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Dlouhověkost paměti T-buněk po akutní virové infekci. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; a kol. Exprese monocytárního toll-like receptoru 4 a produkce cytokinů indukovaná LPS se zvyšují během gestačního stárnutí. Pediatr. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Role MyD88 ve snížené produkci tumor nekrotizujícího faktoru-alfa novorozenými mononukleárními buňkami v reakci na lipopolysacharid. Infikovat. Immun. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollák, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Nezralost kontroly infekce u předčasně narozených a nedonošených novorozenců je spojena s poruchou signalizace toll-like receptorů. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Lidské novorozené polymorfonukleární neutrofily vykazují snížené hladiny MyD88 a zeslabenou fosforylaci p38 v reakci na lipopolysacharid. Clin. Vyšetřování. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahník, MJ; Ramanathan, R.; Riley, ČR; Minoo, P. Lipopolysaccharidem indukovaná tumor nekrotizující faktor-alfa a produkce IL-10 plicními makrofágy předčasně narozených a nedonošených novorozenců. Pediatr. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt, S.; Suter, M. Fenotyp a funkce neonatálních DC. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platzer, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; a kol. Předčasně narození novorozenci vykazují změněnou funkci a morfologii plazmocytoidních dendritických buněk. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com