Nervový systém: dirigent orchestru v oblasti rakoviny, regenerace, zánětu a imunity

Abstraktní

Ačkoli úloha nervů při stimulaci buněčného růstu a šíření byla dlouho popsána ve studiích regenerace tkání, až do nedávné doby nebyla podobná trofická funkce nervů při onemocnění dobře rozpoznána. Nedávné studie v onkologii však ukázaly, že růst a šíření rakoviny také vyžaduje infiltraci nervů v mikroprostředí nádoru. Nervy vytvářejí různé nervové signální dráhy, které řídí iniciaci, progresi a metastázy rakoviny.

Podobně se nervy stále více podílejí na jejich regulačních funkcích v imunitě a zánětech. Tato orchestrátorská role nervů v buněčných a molekulárních interakcích během regenerace, rakoviny, imunity a zánětu nabízí nové možnosti pro zacílení nebo posílení neurosignalizace v lidském zdraví a nemocech.

Vztah mezi buněčným růstem a imunitou je velmi úzký. Imunitní odpověď vyžaduje rozsáhlou buněčnou proliferaci a diferenciaci, aby se vytvořily imunitní buňky, které napadají cizí invazní patogeny. Když tělo obdrží imunitní odpověď z vnějších podnětů, imunitní buňky, jako jsou T buňky, B buňky a makrofágy, se musí rychle množit a expandovat, aby mohly včas bojovat proti patogenům. Buněčný růst je regulován více faktory, včetně výživy, růstových faktorů, signálních drah atd. Tyto faktory mají také přímé nebo nepřímé účinky na růst a proliferaci imunitních buněk. Například určité růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF), fibroblastový růstový faktor (FGF), atd., mohou podporovat buněčný růst a proliferaci. Navíc některé cytokiny (jako jsou interleukiny, interferony atd.) mohou také aktivovat růst a diferenciaci imunitních buněk.

Proto se buněčný růst a imunita vzájemně ovlivňují a regulace růstu buněk hraje důležitou roli v úspěchu či selhání imunitní odpovědi, rychlosti a účinnosti odstraňování patogenů a tak dále. Z tohoto pohledu je naše lidská imunita velmi důležitá, proto musíme imunitu zlepšit. Cistanche má významný vliv na zlepšení imunity. Cistanche obsahuje celou řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huangli atd., tyto složky mohou stimulovat různé buňky imunitního systému a zvýšit jejich imunitní aktivitu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

KLÍČOVÁ SLOVA

rakovina, imunita, záněty, nervy, nervový systém a regenerace.

1|ÚVOD

Periferní nervový systém (PNS) zahrnuje nervy mimo centrální nervový systém (CNS), včetně vybraných hlavových nervů, míšních kořenů, senzorických a autonomních ganglií, somatických nervů a neuromuskulárních spojení. Má se za to, že úloha PNS je omezena na několik základních funkcí, včetně kontroly volních příčně pruhovaných svalů, přenosu nevizuálních senzorických informací do CNS a regulace autonomních funkcí. Periferní nervy byly také dobře charakterizovány při poranění a onemocnění. Tradičně dysfunkce periferních nervů zahrnuje periferní neuropatie, poranění periferních nervů a neuromuskulární poruchy, jako je amyotrofická laterální skleróza, svalová dystrofie, myasthenia gravis a spinální svalová atrofie.

V posledních letech se objevila oblast neurovědy o rakovině a zdůraznila úlohu nervů mimo tradiční onemocnění periferních nervů a pro celou řadu dalších orgánových systémů.1,2Nervy se objevují jako podporovatelé růstu a šíření rakoviny, a přestože jejich mechanismy působení potřebují aby bylo zcela objasněno, zdá se, že nervy stimulují různé signální dráhy v rakovinných buňkách a dalších buněčných složkách nádorového mikroprostředí (TME).1,3 Kromě nádorových buněk a stromálních buněk jsou imunitní buňky hlavní složkou v TME a také interagují s nervy a nádorovou inervací, což by nyní mělo být považováno za charakteristický znak rakoviny.3 V širším měřítku jsou nervy stále častěji popisovány pro své regulační funkce v imunitě a zánětu. Onemocnění od zánětlivého onemocnění střev4 po endometriózu5 předpokládají neurální etiologii, alespoň částečně. Je zajímavé, že úloha nervů při stimulaci buněčného růstu a šíření je již dlouho spojována s regenerací zvířat, kde jsou nervy nezbytné pro obnovu ztracených částí těla,6 a nedávné rozšíření konceptu nervové závislosti z regenerace na rakovinu a imunitu. důležitý milník.7

V tomto přehledu se snažíme nabídnout pohled na zprošťující biologii a roli nervů mimo nervový systém ve zdraví a nemoci. Nejprve vyzdvihneme současné poznatky o nervové závislosti v regeneraci a nově vznikající roli nervů jak v rakovině, tak v imunitě. Nápadné podobnosti v nervových aktivitách mezi rakovinou, regenerací a imunitou zdůrazňují trofický dopad nervů a naznačují, že zacílení nervů a neuro signalizace je slibným terapeutickým přístupem pro léčbu různých lidských onemocnění.

2|ZÁVISLOST REGENERACE NA NERVECH

2,1|Role nervů při regeneraci

Nervové zapojení do regenerace končetin bylo původně objeveno u mloka, který má pozoruhodnou vlastnost regenerovat přívěsky (končetiny a ocas) po amputaci. Počínaje tvorbou buněčného pupenu, nazývaného blastém, dochází k regeneraci končetiny a ocasu během několika týdnů a vyžaduje infiltraci nervů do blastému. Denervace pahýlu brání vzniku a růstu blastému a při nedostatku nervů dochází místo regenerace k jednoduchému hojení ran. Nervová závislost v regeneraci byla poprvé popsána v polovině 19. století6 v souvislosti s regenerací končetin mloka a později se ukázalo, že se vztahuje i na tkáně jiné než přívěsky a jiné druhy. Při regeneraci čočky obojživelníků, neurální sítnice a předního mozku může k regeneraci dojít pouze v přítomnosti výběžků čichových nervů.8

Regenerace ryb, ploutví a parmy také vyžaduje inervaci pro vytvoření regeneračního blastému a progresivní rekonstituci plně funkční struktury.8-10 U savců jsou nervy nezbytné pro regeneraci srdce prostřednictvím stimulace růstu kmenových buněk. ,11 a při regeneraci hrotů prstů (pozůstatek regenerace končetiny u obojživelníků) denervace také blokuje regeneraci.12,13

2,2|Molekulární základy nervové závislosti při regeneraci

Pochopení zapojení nervů do regenerace na molekulární úrovni zbývá do značné míry objasnit.

Na jedné straně blastémové buňky produkují neurotrofické faktory, které přitahují nervy v regenerační struktuře, a na druhé straně nervy uvolňují různé mitogenní faktory a neurotransmitery, které stimulují neurosignalizaci v blastémových buňkách. Bylo prokázáno, že neuregulin a nervový růstový faktor (NGF) usnadňují inervaci během regenerace srdce11 a při regeneraci špiček prstů je mechanismus zprostředkovaný Wnt nezbytný k přitahování nervů, které podporují růst buněk blastému.13 Imunitní buňky, a zejména makrofágy, mohou také přispět k přitahování nervů k blastému. Makrofágy vylučují neurotrofické faktory, které mohou stimulovat nervový růst,14 a zdá se, že tento mechanismus hraje roli při regeneraci.15

Důležité je, že rostoucí nervy prokazatelně vylučují řadu růstových faktorů a neurotransmiterů prostřednictvím nervových zakončení. Transferin,16 látka P,17 fibroblastové růstové faktory (FGF) a kostní morfogenetický protein2 (BMP2),18 destičkový růstový faktor (PDGF) a onkostatin,19 stejně jako morfogenetický faktor nAG (determinant proximodistální polohy)20, U všech 21 bylo prokázáno, že jsou uvolňovány nervovými zakončeními během regenerace a aktivně stimulují růst regenerátu. Nervy také indukují nadměrnou expresi histondeacetylázy 1 (HDAC1), která přispívá k proliferaci regeneračních buněk.22 Denervace způsobuje deprivaci výše uvedených nervově uvolňovaných molekul, což vede k poškození nebo silnému snížení regeneračních kapacit. Je třeba poznamenat, že tento seznam trofických faktorů uvolňovaných nervy pravděpodobně není vyčerpávající, přičemž další molekulární hráči budou pravděpodobně teprve objeveni.

Důležité je, že buněčná složitost nervů by měla být brána v úvahu v molekulárních mechanismech nervové závislosti. Periferní nervy se neskládají pouze z neuronů, ale zahrnují také podpůrné Schwannovy buňky, které se také podílejí na stimulačním účinku nervů při regeneraci tím, že přímo produkují a uvolňují trofické faktory, jako je PDGF.19-21

2,3|Nervy jako zdroj kmenových/progenitorových buněk

Kromě uvolňování molekul nervovými zakončeními v buňkách blastému byl nedávno objeven důležitý mechanismus nervové závislosti při regeneraci. Při regeneraci špičky prstů a opravě kůže poskytují periferní nervy rezervoár mezenchymálních prekurzorových buněk, které přímo přispívají k regeneraci. růst a diferenciaci blastému a zejména tvorbu kostí.23

Podobně nervové mezenchymální buňky odvozené z neurální lišty přispěly k dermis během hojení kožních ran.23 Tato zjištění podporují model, kdy periferní nervy přímo přispívají prekurzorovými buňkami k podpoře opravy a regenerace poraněných tkání.

Společně nejen nervy stimulují regeneraci prostřednictvím parakrinních molekulárních interakcí, ale také mohou poskytnout zdroj prekurzorových buněk, které přímo přispívají k regeneraci. Tato dvojí funkce nervů je staví do ústřední role jako orchestrátorů pro buněčné a molekulární interakce hrané během regenerace, a jak popíšeme v další části, existují silné podobnosti mezi úlohou a mechanismem působení nervů při regeneraci a rakovině. (Obrázek 1).

3|ROLE NERVŮ V RAKOVINE

3,1|Význam nervů u rakoviny

Předchozí studie poukázaly na expresi a zapojení neurotrofních růstových faktorů, jako je NGF24 a další neurotrofiny25, a také na signalizaci neurotransmiterů26 v růstu nádoru. Perineurální invaze (invaze rakovinných buněk do nervů) je známá již několik let,27 ale role nervů v tumorigenezi byla uznána až v nedávné době. Nervová závislost v regeneraci byla ignorována onkologickou komunitou navzdory demonstracím provedeným již v 50. letech 20. století, že denervace může vést ke zpomalení nebo dokonce zastavení růstu nádoru u rakoviny děložního čípku,28 feochromocytomu29 a transplantovaných nádorů u myší.30 Výzkum rakoviny týkající se role nervů se však zrychlil v roce 2013, kdy byl hlášen vliv denervace na rozvoj rakoviny prostaty.31 Autoři zjistili, že denervace sympatických (adrenergních) a parasympatických (cholinergních) nervů snížila progresi nádoru i jeho tvorbu. metastáz u myší. Beta-adrenergní a cholinergní signalizace v nádorových buňkách, pravděpodobně aktivovaná uvolněním noradrenalinu a acetylcholinu ze sympatických a parasympatických nervů, vedla ke stimulaci beta-adrenergních a cholinergních receptorů a nakonec vedla k růstu a diseminaci nádoru prostaty.31 V v samostatné studii se také ukázalo, že sympatické nervy jsou induktory angio-metabolického spínače prostřednictvím uvolňování noradrenalinu, což vede k vaskularizaci nádorů prostaty, čímž podporuje celkový růst nádoru a jeho šíření.32

Je zajímavé, že tato nervová závislost u rakoviny prostaty vysvětluje dlouho pozorovanou skutečnost, že muži s poraněním míchy měli nižší výskyt rakoviny prostaty,33 protože poranění míchy indukuje funkční denervaci, a nyní se uznává zásadní význam neurální signalizace u rakoviny prostaty. .34 Prevence infiltrace sympatických a parasympatických nervů v prostatě nebo zacílení jejich příslušných signálních drah je nyní hodnoceno v klinických studiích s beta-blokátory (antagonisty beta-adrenergních receptorů).34 Stávající epidemiologické studie naznačovaly, že použití beta-blokátory by mohly snížit úmrtnost na rakovinu prostaty.35 Je zajímavé, že klinické důsledky role nervů u rakoviny jdou nad rámec léčby, protože nervy lze také použít k identifikaci život ohrožujících rakovin prostaty (vyžadujících agresivní terapeutické zásahy) z indolentních pacientů. rakoviny prostaty (které vyžadují pouze aktivní dohled). Nervová infiltrace je skutečně vyšší u vysoce rizikového karcinomu prostaty ve srovnání s karcinomem prostaty s nízkým rizikem31 a nedávno se ukázalo, že perineurální invaze, která je spojena s infiltrací nervů, je nezávislým prediktorem metastatické progrese u karcinomu prostaty.36

Kromě toho, protože nervové kmeny v prostatě lze pozorovat pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), hustota nervů stanovená pomocí MRI by mohla být neinvazivním způsobem identifikace agresivních karcinomů prostaty v době diagnózy.37 Z klinického hlediska by tedy nervová zapojení by mohlo být použito pro stanovení prognózy rakoviny, pro predikci výsledku pacienta a v léčbě pro prevenci nebo interferenci s neuronovou signalizací. Jak bude popsáno níže, je také pravděpodobné, že tyto nálezy a klinické důsledky rakoviny prostaty mohou být rozšířeny na další, ne-li všechny, lidské nádory.

Po rakovině prostaty byl u rakoviny žaludku zaznamenán stimulační vliv nervů na tumorigenezi. U rakoviny žaludku se na základě chirurgické a chemické denervace ukázalo, že vagový nerv je nezbytný pro iniciaci a progresi nádoru.38 Experimenty s denervací, stejně jako použití inhibitorů nebo molekulárního cílení proti cholinergní signalizaci, prokázaly roli parasympatických nervů v podpora rakoviny žaludku.38,39 Je zajímavé, že byla prokázána dopředná smyčka, ve které nádorové buňky žaludku produkují a uvolňují NGF k podpoře inervace nádoru a na oplátku cholinergní signalizace aktivuje proliferaci a šíření kmenových buněk rakoviny žaludku prostřednictvím Yap- a Wnt-zprostředkované cesty.39

U bazocelulárního karcinomu kůže chirurgická ablace senzorických nervů ve vlasových folikulech potlačuje tvorbu nádorů a senzorické nervy stimulují proliferaci kmenových buněk mechanismem zahrnujícím aktivaci nervově odvozené signalizace ježka.40 Důležité je, že to prokázalo, že stimulační role nervy u rakoviny není omezena na autonomní nervy (sympatikus a parasympatikus), ale že jsou zapojeny i senzorické nervy.

Zdá se, že vývoj rakoviny slinivky břišní je pod vyváženým nervovým vlivem, kde senzorické41,42 a sympatické nervy43 stimulují růst rakovinných buněk slinivky břišní prostřednictvím neurokininového receptoru a beta-adrenergní signalizace, zatímco parasympatické nervy potlačují růst rakoviny prostřednictvím cholinergní signalizace.44 regulace srdeční aktivity, pozitivní versus negativní typ regulace sympatickými versus parasympatickými nervy je dobře zaveden,45 a stejný princip protichůdných nervových účinků může být použit také při progresi rakoviny. Je třeba poznamenat, že jak hustota nervu, tak velikost nervu jsou u rakoviny slinivky břišní zvýšené a tyto změny mohou být zajímavé jako prognostické biomarkery.46

U rakoviny prsu hraje roli také rozdílný dopad sympatické versus parasympatické inervace. Pomocí genetické manipulace u myší byly růst a progrese rakoviny prsu urychleny po stimulaci sympatických nervů u nádorů prsu, ale byly sníženy po stimulaci parasympatických nervů.47 U nádorů byla také zvýšená hustota sympatických a snížená parasympatická nervová hustota spojená se špatnými klinickými výsledky. a korelují s vyšší expresí molekul imunitního kontrolního bodu.47 Tato data ukazují, že podobně jako u rakoviny slinivky břišní mohou mít různé typy nervů rozdílný a možná i opačný dopad na vývoj nádoru prsu; zda se to týká jiných typů rakoviny, bude třeba objasnit

Přestože se rakovina mozku vyskytuje v CNS, byl prokázán vliv neuronů na vývoj rakoviny mozku. Bylo prokázáno, že neuronové buňky podporují růst gliomu prostřednictvím uvolňování synaptického proteinu neuroliginu-3 (NLGN3), který stimuluje proliferaci gliomových buněk prostřednictvím signální dráhy PI3K-mTOR.48

Uvolňování NLGN3 je stimulováno neurální aktivitou48 a může být zaměřeno na zvířecích modelech ke snížení vývoje gliomových buněk.49 Uvolňování dalších proteinů, jako je pleiotropin z nervových buněk, může podporovat invazi gliomových buněk50 a na oplátku mohou gliomové buňky také ovlivnit neuronovou aktivitu.51 Jeden mechanismus, který spojuje rakovinu mozku a synaptickou signalizaci, je závislý na přítomnosti řidičských mutací v genu PI3K, což vytváří důležité spojení mezi genomovou nestabilitou rakoviny a aktivací nervových signálů.52 Tyto studie u rakoviny mozku rozšiřují demonstrace, že neuronální buňky a makromolekuly jsou nezbytné pro rakovinu a mohly by být cílem budoucí léčby.

3,2|Mozek jako možný zdroj nádorových progenitorových buněk

Nedávná studie zjistila, že některé nervové progenitorové buňky produkované v subventrikulární zóně – neurogenní oblasti mozku – mohou procházet hematoencefalickou bariérou a vystupovat do oběhu.53 Tyto buňky pak mohou infiltrovat a pobývat v nádoru prostaty, kde se nacházejí. generují nové adrenergní neurony, které přispívají ke stimulaci růstu a šíření rakoviny prostaty.53 Toto nové paradigma, podle kterého je mozek zdrojem progenitorových buněk, které se podílejí na progresi nádoru, je podobné nedávným objevům v oblasti regenerace poukazujícím na periferní nervy jako zdroj mezenchymálních kmenových a progenitorových buněk, které se podílejí na výrůstku regenerátu.23

3,3|Role nervů v imunitě proti rakovině a zánětu

Předpokládá se, že vzájemná komunikace mezi nervy a imunitními buňkami se podílí na rakovinové imunitě a zánětu. Neuroimunitní interakce, od nervového k imunitnímu systému a naopak, jsou dobře zavedené54 a jejich vliv na progresi rakoviny byl přezkoumán.55 Nejen různé neurosignalizace, a zejména adrenergní signalizace, jsou nezbytné pro tvorbu imunitních buněk z kostní dřeň,56 ale také infiltrace a aktivace imunitních buněk v TME může být řízena adrenergní signalizací a přispívat k metastázování.26 Interakce mezi inervací a zánětem je ilustrována skutečností, že vagusový nerv moduluje paměťové T buňky, což vede k inhibici růstu supresorových buněk odvozených od myeloidů ve slezině a podpoře progrese rakoviny prostřednictvím suprese cytotoxických T buněk. dosud prozkoumány a v nadcházejících letech by mělo dojít ke značnému rozšíření této oblasti výzkumu.

Celkově se objevuje úloha nervů při rakovině a výsledné terapeutické důsledky s nápadnými podobnostmi mezi regulačním dopadem nervů na regeneraci a rakovinou (obrázek 1). Je třeba poznamenat, že existují také rozdíly v roli nervů v regeneraci oproti rakovině, protože rovnováha mezi stimulačními a inhibičními nervovými účinky nebyla v regeneraci nikdy popsána. Zda dvojí role nervů v regeneraci nebyla popsána proto, že neexistují, nebo proto, že to bylo dosud pomíjeno, je třeba objasnit. V každém případě se koncept nervové závislosti při regeneraci nyní rozšířil na rakovinu a kromě výše popsaných rakovin je inervace TME hlášena u rostoucího počtu malignit, jako je štítná žláza (58) a jícnu (59). rakovina.

4|ÚLOHA NERVŮ PŘI ZÁNĚTÍ A IMUNITĚ

4,1|Neuroimunologie

Neuroimunologie se primárně zaměřila na CNS a související neurozánětlivé poruchy, jako je roztroušená skleróza, a také na roli neuroimunitních interakcí u neurodegenerativních a neuropsychiatrických onemocnění.58 Neuroimunitní interakce v CNS mohou mít jak škodlivé účinky, tak roli v normálním vývoji mozku a zotavení z traumatu. Roztroušená skleróza je klasickým příkladem zhoubných účinků aberantní imunitní aktivace, při které T lymfocyty a další zánětlivé mediátory napadají myelinovou pochvu v CNS.59 Neuroimunitní interakce v CNS se rozšiřují na mikroglie a komplementový systém a hrají roli v neurodegenerativních poruchách , včetně Alzheimerovy choroby.60 V poslední době se do popředí dostává studium neuroimunitních interakcí souvisejících s PNS.61

4,2|Cross talk mezi periferními neurony a imunitními buňkami

Na rozdíl od onkologie výzkum gastrointestinálního (GI) traktu již dlouho uznává roli neuronů, včetně neuronů enterického nervového systému (ENS), u vybraných gastroenterologických onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), a slouží k ilustraci obecné principy relevantní pro periferní neuroimunologii.4 GI trakt je charakterizován hustou, komplexní sítí nervů a neuronů, které koordinují fyziologické funkce střev.62 Kromě toho je GI trakt plný různých imunitních buněk, které interagují s nervy a neurony . Neuroimunitní cross-talk ve střevě je zásadní pro udržení normální fyziologie a homeostázy a také se podílí na různých poruchách střev, včetně infekce, potravinové alergie a IBD.63

Ve střevě jsou ENS neurony a neurity propletené a komunikují s imunitními buňkami včetně makrofágů. Jedním z předpokladů pro střevní fyziologii je, že jak imunitní buňky, tak neurony cítí nebezpečí a komunikují spolu. PNS a imunitní systém slouží jako strážné pro nebezpečné patogeny, škodlivé látky a další podněty. Obrázek 2 ukazuje jednoduchý, pragmatický pohled na homeostázu a narušenou biologii. Obrázek 2A ukazuje homeostatické střevo s tolerogenní komunikací mezi neurony a imunitními buňkami. Tolerogenní stav označujeme notacemi I0 nebo N0. Když neurony a/nebo imunitní buňky dostanou zánětlivý stimul, převedou se do zánětlivého stavu, který znázorňujeme jako I1 nebo N1. Pokud je zánětlivý stimul krátký nebo bezvýznamný, neurony a imunitní buňky se mohou vrátit do základní linie a homeostázy. Ale jinak začíná počáteční přestavba a iniciace onemocnění.

Jak onemocnění postupuje, imunitní buňky hrají velkou roli v řízení zánětu a progrese onemocnění a mohou přijímat další neurony do stavu onemocnění, jako na obrázku 2B. Jak nemoc dále postupuje a může být léčena například anti-TNF látkami, imunitní buňky se vrátí do stavu I0, ale pokud se aberace střevních neuronů nevyřeší, neurony by mohly přivést imunitní buňky zpět do aktivovaného stavu 11, jak je znázorněno na obrázku 2C. Aktivace nervových protizánětlivých drah by mohla mít potenciál pro léčbu IBD, která je refrakterní na jiné, primárně imunitní, léčby.

ENS neurony, které ovlivňují střevní imunitní buňky, zahrnují vnitřní primární aferentní neurony, vazoaktivní střevní peptidové neurony, které vyčnívají do sliznice, a cholinergní neurony, které ovlivňují makrofágy ve vnějších svalových vrstvách.62 Kanonické enterické neuropeptidy, jako je peptid související s kalcitoninovým genem a neurotransmiter dráhy, včetně cholinergních, ovlivňují imunitní buňky s protizánětlivým potenciálem.61 Acetylcholin je důležitý neurotransmiter pro komunikaci mezi vnějšími/vnitřními neurony a ENS s imunitními buňkami. Muskarinové GPCR a iontové kanály s nikotinovým ligandem jsou exprimovány v různých vzorech napříč podskupinami neuronů a imunitních buněk umožňujících specifickou signalizaci. Je exprimován na více typech neuronů a zejména na periferních nervech včetně ENS. Několik preklinických studií potvrdilo terapeutický potenciál zacílení protizánětlivých účinků zprostředkovaných alfa 7 nikotinovým acetylcholinovým receptorem prostřednictvím modulace prozánětlivých cytokinů.64 Samotná nebo v kombinaci může modulace neuropeptidů a/nebo neurotransmiterů obnovit neuroimunitní homeostázu s potenciálními protizánětlivými přínosy pro IBD. .

Mimo GI systém má neuroimunitní cross talk širokou úlohu při udržování tolerogenního stavu, stejně jako faktor u řady onemocnění. Role PNS a imunitního systému jako hlídačů nebezpečných signálů je společná pro bariérové ​​tkáně, včetně kůže, plné imunitních buněk, nociceptorů a senzorických neuronů, které slouží k detekci různých výstrah před nebezpečím. Vrozené lymfoidní buňky a PNS komunikují a určují stav rezidentních imunitních buněk, včetně makrofágů a fibroblastů.65 Ve skutečnosti se zdá, že neuroimunitní interakce hrají zásadní roli u psoriázy, chronického zánětlivého kožního onemocnění, včetně dysfunkce nociceptivních neuronů.66 Neuroimunitní interakce při onemocnění nejsou omezeny na kůži a GI systém. Například PNS hraje důležitou roli v patofyziologii endometriózy, chronického oslabujícího stavu.67 Senzorické nervy, které obklopují a inervují endometriotické léze, nejenže řídí chronickou a vysilující bolest spojenou s endometriózou, ale také přispívají k prorůstovému fenotypu. vylučují neurotrofické faktory a interagují s okolními imunitními buňkami.

5|ZÁVĚR: VZNIKAJÍCÍ KLINICKÝ PŘEKLAD

Role nervového systému ve zdraví a nemoci se rozšiřuje a nově vznikající výzkum neurovědy lidských nemocí otevírá nové hranice v biomedicíně. Od regenerace po rakovinu, imunitu a další, lepší pochopení role, kterou hraje nervový systém jako dirigent orchestru buněčného a tkáňového růstu a diferenciace, by mělo vymezit nové cesty pro řízení lidského zdraví a nemocí.

Terapeutická translace neurovědy o rakovině se již objevuje se zacílením na signalizaci adrenergních a cholinergních neuronů v TME, přičemž se ukázalo, že je účinná při snižování progrese nádoru in vivo,31,38,43,44, ale nyní je třeba získat existující experimentální a klinické důkazy. testováno v klinických studiích. Některé klinické studie již byly dokončeny a další jsou na cestě o použití beta-blokátorů k cílení adrenergní signalizace u rakoviny.

U rakoviny prsu snižovaly -blokátory biomarkery metastáz v randomizované studii fáze II68 a inhibovaly progresi rakoviny se sníženou mortalitou pacientů.69 Je třeba také poznamenat, že v této fázi jsou hlášené neurosignalizační aktivity u rakoviny většinou adrenergní a cholinergní. ale potenciální role jiných neurosignalizačních drah by neměla být podceňována. Například dopaminový receptor D2 koreluje s prognózou rakoviny žaludku70 a přemístění agonistů dopaminového D2 receptoru může zlepšit chemoterapii a léčit kostní metastatické nádory71; proto se dopamin a jeho signalizace také jeví jako platné cíle u rakoviny. Kromě narušení neuronové signalizace je dalším slibným přístupem zacílení na neurotrofické růstové faktory, aby se zabránilo inervaci nádoru.72 Bylo prokázáno, že blokování protilátek proti NGF24 a dalším neurotrofickým růstovým faktorům,25 nebo farmakologické inhibitory jejich tyrosinkinázových receptorů Trk39,43,44 inhibují progrese nádoru a účinek strategií anti-neurotrofních růstových faktorů se také rozšiřuje na inhibici bolesti vyvolané rakovinou.73 Bolest je vážným problémem v onkologii a perspektiva současného cílení progrese rakoviny a bolesti způsobené rakovinou zacílením na neurotrofické růstové faktory a jejich signální cesty jsou obzvláště atraktivní.

Kromě terapeutik je další slibnou oblastí pro neurovědu o rakovině prognóza nádorů. Určení výsledku nádoru v době diagnózy je stále důležitější pro volbu léčby a segmentaci pacienta, a protože infiltrace nervů v TME je spojena s agresivitou nádoru,31,46,74,75 se hodnocení hustoty nervů může stát součástí rutinní klinicko-patologické analýzy v onkologii, stejně jako rostoucí využití prostřednictvím zobrazování, zejména u rakoviny prostaty.37 Podobně jsou neurotrofické růstové faktory a jejich receptory nadměrně exprimovány v lidských nádorech76-79 a mohly by být také cenné v klinickopatologii rakoviny . Je třeba poznamenat, že exprese neurotrofických růstových faktorů je spojena s prognózou rakoviny u psů, a proto hodnota kvantifikace neurotrofických růstových faktorů v klinickopatologii může platit také pro veterinární onkologii.80

Závěrem lze říci, že klinický překlad, který se v současnosti objevuje v oblasti neurovědy o rakovině a biologie osvobození, pravděpodobně připraví cestu pro další klinický vývoj v oblasti imunity, zánětu, rakoviny a regenerativní medicíny. Nervový systém, zejména mozek, je navíc integračním centrem poznání, emocí a sociálních interakcí. Dešifrování psychologických mechanismů zapojených do fyzického zdraví již bylo průkopníkem81 a lze předpokládat, že nedávný vývoj neurovědy, který jsme zde popsali, může také vést k lepšímu pochopení přínosu neurofyziologických, kognitivních a sociálních vstupů. v lidském zdraví a nemocech.

PODĚKOVÁNÍ

Vděčně oceňujeme rozsáhlé diskuse s Graziou Piizzi, které vedly ke konceptům znázorněným na obrázku 2.

KONFLIKT ZÁJMŮ

Pearl S. Huang a John A. Wagner jsou zaměstnanci Cygnal Therapeutics a mohou vlastnit akcie a/nebo opce na akcie. Hubert Hondermarck je členem Scientific Advisory Board of Cygnal Therapeutics.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Všichni autoři na příspěvku spolupracovali a nabídli věcné revize a schválení konečné verze.

REFERENCE

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor neurobiology and the war of nervs in cancer. Cancer Discov. 2019; 9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ a kol. Plán pro vznikající oblast neurovědy o rakovině. Buňka. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Nervová regulace rakoviny. Ann Rev Cancer Biol. 2020; 4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Cílení na enterické neurony a plexitidu pro léčbu zánětlivého onemocnění střev. Curr drogové cíle. 2020; 21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Bolesti endometriózy. Věda. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. O procesu rozmnožování členů vodního mloka. QJ Sci Literature Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nervová závislost: od regenerace k rakovině. Cancer Cell. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Principy regenerace. Academic Press; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Nutnost dostatečného nervového zásobení pro regeneraci amputované prsní ploutve v teleost Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervace zhoršuje regeneraci amputovaných ploutví zebřičky. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Nervy regulují proliferaci kardiomyocytů a regeneraci srdce. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Klonální analýza odhaluje nervově závislé a nezávislé role při udržování a regeneraci tkáně zadní končetiny savců. Proč Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Aktivace Wnt v nehtovém epitelu spojuje růst nehtu s regenerací prstů. Příroda. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, a kol. Faktory odvozené od makrofágů stimulují regeneraci zrakového nervu. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofágy jsou nutné pro regeneraci končetin dospělého mloka. Proč Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferin je nezbytný a postačující pro nervový efekt na růst u blastémů regenerace končetin obojživelníků. Růst vývojářů se liší. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Nervové extrakty a substance P aktivují fosfatidylinositolovou signální dráhu a mitogenezi v regeneracích předních končetin čolků. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF a BMP odvozené z dorzálních kořenových ganglií regulují indukci blastému při regeneraci končetiny u Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ a kol. Pro regeneraci špičky savčího prstu jsou nutné dediferencované prekurzory Schwannových buněk vylučující parakrinní faktory. Cell Stem Cell. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molekulární základ pro nervovou závislost regenerace končetiny u dospělého obratlovce. Věda. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP a kol. Mechanismus účinku sekretovaného proteinu předního gradientu čolka. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY a kol. Nervově zprostředkovaná exprese histondeacetyláz reguluje regeneraci končetin u axolotlů. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW a kol. Mezenchymální prekurzorové buňky v dospělých nervech přispívají k opravě a regeneraci savčí tkáně. Cell Stem Cell. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P a kol. Nervový růstový faktor je potenciálním terapeutickým cílem u rakoviny prsu. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Neurotrofický faktor odvozený z mozku a neurotrofin-4/5 jsou exprimovány u rakoviny prsu a mohou být zaměřeny na inhibici přežití nádorových buněk. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF a kol. Sympatický nervový systém indukuje metastatický přepínač u primární rakoviny prsu. Can Res. 2010; 70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineurální invaze u rakoviny: přehled literatury. Rakovina. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com