Role střevní mikroflóry a metabolitů při regulaci imunitní odpovědi u enteritidy vyvolané léky

Abstraktní

Enteritida vyvolaná léky je zánětlivé onemocnění, které mění morfologii a funkci střeva v důsledku poškození léčivy. S nárůstem zneužívání drog v posledních letech se odpovídajícím způsobem zvyšuje výskyt enteritidy související s drogami a stává se důležitým onemocněním ovlivňujícím zdraví a kvalitu života pacientů. Objasnění patogeneze medikamentózní enteritidy a nalezení nákladově efektivních diagnostických a terapeutických nástrojů se proto staly současnými středy výzkumu. Střevní mikroflóra a metabolity regulují imunitní odpověď a hrají klíčovou roli při udržování homeostázy ve střevě. Četné studie zjistily, že mnoho léků může vyvolat poruchy střevní flóry, které úzce souvisejí s rozvojem enteritidy vyvolané léky. Proto tato práce analyzuje roli střevní mikroflóry a metabolitů při regulaci imunitní odpovědi a poskytuje základní směr výzkumu a klinické referenční strategie pro enteritidu vyvolanou léky, přičemž bere v úvahu existující aplikace a perspektivy.

Výhody cistanche tubulosa- posílení imunitního systému

Klíčová slova: enteritida vyvolaná léky, střevní mikroflóra, metabolity mikroflóry, vrozená imunita, získaná imunita

Úvod

Enteritida vyvolaná léky je morfologická a funkční změna střeva po expozici nějaké farmakologické sloučenině (Hamdeh et al. 2021b), klinické projevy zahrnují průjem, zvracení, zácpu, úbytek hmotnosti, slizniční krvácení nebo anémii a v těžkých případech i zúžení perforace, šok a dokonce smrt (Brechmann et al. 2019). V minulosti byla hrozba polékové enteritidy pro zdraví populace často přehlížena, ale postupně si získává širokou pozornost s rostoucí incidencí. Prevalence průjmu souvisejícího s antibiotiky byla hlášena jako 23 % u dětí (Guo et al. 2019) a 25 % u dospělých (Ouwehand et al. 2014). Pittman a kol. (2017) zjistili, že 33 % příjemců ledvinového transplantátu mělo enteritidu vyvolanou léky, především mykofenolát mofetilovou (MMF) kolitidu. Výskyt ruptury sliznice tenkého střeva byl až 51 % u pacientů užívajících dlouhodobě nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (Hara et al. 2018). Vzhledem ke stále rozšířenějšímu používání léků se enteritida vyvolaná léky stala základní oblastí výzkumu. Nespecifická klinická prezentace a identifikace kauzativního léku, který čelí enterokolitidě související s léky, představují výzvu pro diagnostiku. Navzdory výhodnosti testů přerušení léčby, když symptomy přetrvávají, mohou se kliničtí lékaři pokusit experimentovat s nepopulárními a drahými nástroji, jako jsou markery zánětu a testování permeability (Grattagliano et al. 2018). Co se týče terapie, existují nevýhody stávajících kortikosteroidů, biologických látek a chirurgické léčby (Chen et al. 2021). Hloubkový výzkum patogenních mechanismů enterokolitidy související s léky pomůže vyvinout ekonomičtější, bezpečnější a účinnější diagnostické a terapeutické strategie, které v posledních letech zaznamenaly značný pokrok. Studie poskytly důkaz, že interakce mezi střevní flórou a léky hraje klíčovou roli ve vývoji enteritidy vyvolané léky. Střevní mikroflóra udržuje střevní homeostázu prostřednictvím dynamických interakcí s vrozeným a adaptivním imunitním systémem hostitele. Léky však mohou vyvolat imunitní dysregulaci změnou složení a funkce střevní flóry, což následně způsobuje střevní záněty a poškození tkání (Grattagliano et al. 2018, Maseda a Ricciotti 2020). Tento článek si proto klade za cíl diskutovat o mechanismu regulace střevní mikroflóry střevní imunitní odpovědi u enteritidy vyvolané léky a související aplikaci výzkumných pokroků k poskytnutí teoretické podpory pro další výzkum.

Cistanche tubulosa - Léčba zácpy

Střevní mikroflóra moduluje střevní imunitní odpověď

Střevní mikroflóra se skládá z ∼ 100 bilionů mikroorganismů, včetně bakterií, virů, hub a prvoků, které primárně fungují v metabolismu živin, syntéze látek a biologických bariérách (Di Tommaso et al. 2021) a žijí ve vzájemně výhodné symbióze se svými hostiteli z hlediska imunitního, metabolického, endokrinního a neurologického (Riccio a Rossano 2020). Střevní imunitní systém se skládá hlavně ze střevní flóry, specializovaných epiteliálních buněk, mezenterických lymfatických uzlin, buněk vrozené a adaptivní imunity a souvisejících metabolitů (Vancamelbeke a Vermeire 2017).

Rozsáhlé výzkumné důkazy naznačují, že střevní mikroflóra hraje klíčovou roli v regulaci střevního imunitního systému (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Střevní mikroflóra a metabolity v přirozené imunitě

Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA)

SCFA jsou nejhojnějšími odvozenými metabolity ve střevním lumen, které jsou produkovány anaerobní fermentací střevní mikroflóry, včetně acetátu, propionátu, butyrátu atd. (Yoo et al. 2020). V přirozené imunitě inhibují SCFA expresi indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS), tumor nekrotizujícího faktoru- (TNF-) a interleukinu -6 (IL-6) v makrofázích aktivací receptorů spřažených s G proteinem (GPCR) (Li a kol. 2018, He a kol. 2020a). Na druhou stranu SCFA indukují uvolňování prostaglandinu E2 a IL-10 z monocytů a potlačují expresi monocytového chemotaktického proteinu-1 (MCP{11}}), což společně působí proti zánětlivé reakci (Parada Venegas a kol. 2019). Zhang a kol. (2016) zjistili, že butyrát zvyšuje acetylaci promotoru IL-6 a TNF prostřednictvím inhibičního účinku na histondeacetylázy (HDAC), čímž snižuje vazbu RNA polymerázy II na promotor a inhibuje syntézu cytokinů v žírných buňkách. V závislosti na GPR43- SCFA podporují expresi regenerovaného proteinu III (RegIII) a -defensinů pocházejících z ostrůvků v myších střevních epiteliálních buňkách (IEC) prostřednictvím mechanického cíle rapamycinu (mTOR) a signálního převodníku a aktivátoru signálních drah transkripce 3 (STAT3), čímž se omezí bakteriální invaze a udrží se slizniční homeostáza (Zhao et al. 2018). Zheng a kol. (2017) prokázali, že butyrát aktivuje STAT3 způsobem závislým na IL-10 receptoru, což následně snižuje expresi proteinu těsného spojení claudin2 (CLDN2) a snižuje permeabilitu epitelu. Přímou inhibicí prolylhydroxylázy domPh.D. (Ph.D.), SCFA podporují stabilní expresi hypoxií indukovatelného faktoru-1 (HIF-1 IEC IEC, pro regulaci genů, jako je CLDN1 a mucin 2 (MUC2) ke zvýšení funkce střevní bariéry ( Wang et al. 2021a. Kromě toho SCFA také regulují transkripci mucinových genů v pohárkových buňkách, aby podpořily produkci slizové vrstvy (Rooks a Garrett 2016).

bylina cistanche-Léčit zácpu

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabolity tryptofanu

Jako esenciální aminokyselina může být tryptofan střevní flórou přeměněn na metabolity, jako je tryptamin a indol, které se následně podílejí na regulaci tělesných funkcí (Gasaly et al. 2021). Aktivací arylového uhlovodíkového receptoru (AhR) metabolity tryptofanu nejen snižují hladiny mRNA TNF- a IL-8 v IEC a zvyšují množství proteinů s úzkým spojením (Liang et al. 2018), ale také řídí sekrece IL-22 vrozenými lymfoidními buňkami skupiny 3 (ILC3), které společně udržují střevní homeostázu (Shinde a McGaha 2018). Studie Alexeeva et al. (2018) také prokázali, že kyselina indolepropionová (IPA) vykazuje protizánětlivé účinky prostřednictvím signalizace střevního epitelu IL-10L- 10 v závislosti na AhR. IPA také podporuje integritu střevní bariéry aktivací pregnanového X receptoru (PXR), downregulací exprese TNF ve střevním epitelu a posílením těsných spojení (Venkatesh et al. 2014). Sekundární žlučové kyseliny (SBA) Žlučové kyseliny (BA) jsou produkovány z cholesterolu v játrech a upravovány střevní mikroflórou tak, aby produkovaly SBA, jako je kyselina deoxycholová (DCA) a kyselina lithocholová (LCA), které zase hrají klíčovou roli ve fyziologických procesech. regulace (Kiriyama a Nochi 2021). SBA podporuje polarizaci makrofágů z typu M1 na typ M2 aktivací GPR131 a snižuje expresi prozánětlivých genů, jako je gama interferon (IFN- ) a IL-1 (Biagioli et al. 2017). Kromě toho může SBA snížit expresi IL-6 v makrofázích způsobem závislým na farnesoidním X receptoru (FXR) (Kiriyama a Nochi 2021). DCA a LCA udržují integritu epiteliální bariéry aktivací FXR pro zvýšení exprese antimikrobiálních peptidů v IEC (Ding et al. 2015) (obr. 1).

Střevní mikrobiota a metabolity v získané imunitě

SCFA

V získané imunitě může butyrát upregulovat expresi forkhead box p3 (Foxp3) a podporovat regulační T (diferenciace T buněk zesílením acetylace histonu H3 v T buňkách (Sugihara a Kamada 2021). Prostřednictvím inhibičního účinku na HDAC, SCFA významně zvyšují transformující růstový faktor 1 exprese (TGF 1) v IEC transkripčním faktorem specificity protein 1 (SP1) způsobem závislým na GPR43-, čímž se podporuje akumulace a diferenciace buněk Treg ve střevě (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021. SCFA také indukovaly expresi IL-10 a aldehyddehydrogenázy 1a1 (Aldh1a1) ve střevních makrofázích a dendritických buňkách (DC) prostřednictvím GPR109a, čímž podporovaly diferenciaci T buněk na Treg buňky a inhibovaly Vývoj buněk Th17 (Singh et al. 2014). U buněk Th17 navíc kyselina valerová nejen podporuje zvýšenou sekreci IL-10 tím, že zprostředkovává zesílení glykolýzy, ale také uplatňuje inhibiční aktivitu HDAC ke snížení IL-17 výraz, který pomáhá udržovat střevní homeostázu (Luu et al. 2019). Butyrát aktivuje dráhy STAT3 a mTOR zprostředkované PR43 a upreguluje expresi maturačního proteinu 1 indukovaného B lymfocyty (Blimp-1) v buňkách Th1, což zase podporuje sekreci IL-10 a inhibuje zánětlivý proces v buňkách Th1 ( Sun a kol. 2018). Kim a kol. (2016) prokázali, že SCFA mohou významně zvýšit hladiny acetyl koenzymu A a mitochondriální hmotu v B buňkách, poté podporovat syntézu kyseliny palmitové a zvýšit úrovně buněčného metabolismu, aby podpořily aktivaci B buněk a produkci protilátek. To se částečně děje prostřednictvím cesty mTOR. SCFA také upregulovaly expresi genů, jako jsou Xbp1, Irf4 a Aicda, aby podpořily diferenciaci B buněk (Zhang et al. 2019). Wu a kol. (2017) prokázali, že vazba acetátu na GPR43 v DC je kritická pro řízení produkce imunoglobulinu A (IgA) v B buňkách. Luu a kol. (2019) zjistili, že valerát nejen významně inhiboval apoptózu regulačních B (Breg) buněk, ale indukoval sekreci IL-10 z Bregových buněk, aby projevil protizánětlivé účinky, jejichž mechanismus je považován za související se zvýšeným glykolýza a aktivace mitogenem aktivované proteinkinázy p38 (p38 MAPK).

Metabolity tryptofanu

Cervantes-Barragan a kol. (2017) zjistili, že symbiotická bakterie Lactobacillus využívá metabolity tryptofanu k aktivaci AhR v CD4+ T buňkách, což následně snižuje transkripční faktor ThPOK, indukuje CD4+CD8 + dvojitě pozitivní intraepiteliální T buňky k udržení střevní homeostázy. Metabolity tryptofanu také podporují transkripci IL-22 v T buňkách prostřednictvím aktivace AhR a udržují integritu sliznice (Gasaly et al. 2021). Kromě toho může IPA podporovat regulační T typu 1 (diferenciace mezi buňkami, která zase vylučuje vysoké hladiny IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-kyselina mléčná vyvolává protizánětlivé účinky inhibicí polarizace prozánětlivých Th17 buněk způsobem aktivujícím AhR (Wilck et al. 2017). Podobně jako vazba na AhR podporuje kynurenin diferenciaci T buněk na CD25+FoxP3+ T buňky (Mezrich et al. 2010. Navíc metabolity tryptofanu mohou indukovat diferenciaci B-buněk způsobem závislým na GPR35-, a tím podporovat sekreci protilátek (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

SBA

Hang a kol. (2019) a Paik et al. prokázali, že 3- oxoLCA a isoLCA inhibovaly diferenciaci prozánětlivých Th17 buněk vazbou na retinoidní sirotčí receptor-t (ROR t), což následně snižuje produkci IL-17a a zmírňuje střevní zánět ( Paik a kol. 2022). Vazba isoDCA na FXR v DC nejen snižuje imunostimulační vlastnosti DC, ale zvyšuje produkci buněk, čímž vyrovnává imunitní odpověď (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA také zvyšuje diferenciaci Treg buněk generováním mitochondriálních reaktivních forem kyslíku (Hang et al. 2019). Naproti tomu studiem geneticky defektních myší Song et al. (2020) zjistili, že osa receptoru vitamínu D SBA je kritická pro regulaci homeostázy ROR + Tregs ve střevě, ale nesouvisí s regulací Foxp3+ Tregs. Kromě toho DCA inhibuje aktivaci NF-κB v DC pomocí GPR131, což zase inhibuje expresi prozánětlivých genů, včetně IL-1, IL-6 a TNF- (Hu et al. 2021).

Obrázek 1. Střevní mikroflóra a metabolity ve vrozené imunitě. Přeslechy mezi střevní flórou a vrozeným imunitním systémem mohou být zprostředkovány metabolity flóry, stejně jako IEC a imunitními buňkami. SCFA se mohou vázat na GPCR a regulovat sekreci protizánětlivých látek, jako jsou -defensiny, a zánětlivých látek, včetně TNF- prostřednictvím IEC a imunitních buněk. Kromě toho SCFA modulují IEC prostřednictvím více signálních drah, aby podpořily produkci vrstvy hlenu. SBA reguluje expresi imunitních látek, jako jsou antimikrobiální peptidy, makrofágy a IEC prostřednictvím vazby na GPR131 a FXR. Metabolity tryptofanu modulují sekreci imunitních látek, jako je IL-22 prostřednictvím IEC a ILC3 prostřednictvím vazby na PXR a AhR. IEC: Střevní epiteliální buňky; SCFA: mastné kyseliny s krátkým řetězcem; GPCR: receptory spřažené s G proteinem; IL: Interleukin; TNF-: tumor nekrotizující faktor-; SBA: Sekundární žlučové kyseliny; FXR: Farnesoid X receptor; ILC3s: 3 vrozené lymfoidní buňky; PXR: Pregnane X receptor; AhR: Arylový uhlovodíkový receptor.

Složky flóry

Kromě metabolitů se na regulaci střevní imunity podílejí i složky samotné flóry. Bakteriální flagelin může aktivovat toll-like receptor 5 (TLR5), což vede k diferenciaci B lymfocytů k produkci IgA k neutralizaci aktivity patogenu a prevenci infekce (Yoo et al. 2020). Lipopolysacharid (LPS) z Bacteroides vulgatus stimuluje sekreci IL-10 makrofágy pro protizánětlivou aktivitu (Di Lorenzo et al. 2020). Kromě toho může polysacharid A (PSA) Bacteroides fragilis indukovat diferenciaci lidských T buněk na Tr1 buňky, což zase podporuje expresi IL-10 k udržení střevní homeostázy (Arnolds et al. 2022). Exopolysacharid (EPS) z Bacillus subtilis značně inhibuje aktivaci T buněk a reguluje tak zánětlivé reakce zprostředkované T buňkami (Jenab et al. 2020). Složka buněčné stěny Clostridium butyricum peptidoglykan (PGN) indukuje expresi TGF 1 v DC prostřednictvím dráhy ERK zprostředkované TLR2-, podporuje produkci buněk Treg ve střevě a autokrinní signalizaci TGF-Smad3 dále podporuje expresi TGF (Kashiwagi et al. 2015) (obr. 2).

Obrázek 2. Střevní mikroflóra a metabolity v získané imunitě. Přeslechy mezi střevní flórou a získaným imunitním systémem mohou být zprostředkovány flórou a jejími metabolity a také imunitními buňkami. Složky flóry, jako je flagellin, mohou prostřednictvím vazby na TLR regulovat imunitní buňky a podporovat sekreci protilátek, IL-10 a tak dále. Metabolity flóry, jako jsou SCFA, se mohou vázat na GPCR a aktivovat různé signální dráhy, které podporují sekreci imunitních látek, jako je IL-10, a aktivují imunitní buňky. Metabolity tryptofanu regulují imunitní buňky, jako jsou B buňky a T buňky, vazbou na GPR35 a AhR, čímž podporují sekreci protizánětlivých mediátorů a protilátek, jako je IL-10. SBA inhibuje sekreci zánětlivých mediátorů, jako je IL-6, vazbou na receptory, jako je FXR, podporuje tvorbu buněk Treg a potlačuje buňky Th17. TLR: Toll-like receptor; IL: Interleukin; SCFA: mastné kyseliny s krátkým řetězcem; GPCR: receptory spřažené s G proteinem; SBA: Sekundární žlučové kyseliny; FXR: Farnesoid X receptor; AhR: Arylový uhlovodíkový receptor.

Enteritida vyvolaná léky

Patofyziologie enteritidy vyvolané léky je poměrně složitá a multifaktoriální, například přímá cytotoxicita, změny v syntéze prostaglandinů a aktivace střevní imunity (Hamdeh et al. 2021a). S objasněním, že stabilita střevní flóry je nezbytná pro udržení střevní imunitní homeostázy, vyvolalo indukci poruch střevní flóry léky zvláštní zájem. Poruchy střevní mikroflóry jsou změny ve složení a funkci střevní mikroflóry, které mají škodlivé účinky na zdraví hostitele prostřednictvím změn v kvalitě a kvantitě samotné střevní mikroflóry, její metabolické aktivitě a místní distribuci (Yoo et al. 2020), např. jako zvýšená náchylnost hostitele k různým imunitním, zánětlivým a alergickým onemocněním střeva a distálních orgánů (Wang et al. 2019b). To je charakterizováno množením patogenních bakterií, ztrátou symbiontů a ztrátou diverzity (Levy et al. 2017). Poruchy střevní mikroflóry a následná dysregulace střevní imunity mají hrát důležitou roli při vzniku polékové enteritidy. Dále budou samostatně diskutovány patogenní mechanismy, kterými běžné léky vyvolávající enteritidu vyvolanou léky způsobují narušení střevní mikroflóry, což vede k dysregulaci střevního imunitního systému a následnému poškození střeva.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Antibiotika

Zvýšená regulace genů rezistence na antibiotika a vznik rezistentních kmenů bakterií způsobených antibiotiky jsou jedním z nejčastějších původců enteritidy vyvolané léky (Grattagliano et al. 2018). Zejména horizontální přenos genů rezistence je častější při léčbě širokospektrými antibiotiky, což predisponuje patogenní bakterie rezistentní k lékům s vysokou hustotou ke kolonizaci a růstu ve střevě (Andremont et al. 2021), což způsobuje imunitní dysregulaci a podporuje střevního zánětu. Jako jeden z běžných rezistentních patogenů u enteritidy spojené s antibiotiky (Frieri et al. 2017) může Clostridium difficile produkovat toxiny, jako jsou TcdA a TcdB, narušovat těsná spojení a indukovat apoptózu v IEC a podporovat uvolňování zánětlivých mediátorů, jako je TNF - , IL-1 , IL-6 a IL-8 z makrofágů a monocytů a indukují infiltraci neutrofilů (Chandrasekaran a Lacy 2017, Yoo et al. 2020), což vede k rozvoji komplikace, jako je průjem, pseudomembranózní kolitida, toxické megakolon a dokonce smrt (Srisajjakul et al. 2022).

Kromě všeho výše uvedeného mohou antibiotika vyvolat zánětlivé poškození střeva tím, že způsobí ztrátu normální rozmanitosti flóry a dysbiózu. Kim a kol. (2021) ukázali, že vankomycin snížil relativní početnost Bacteroidetes a Firmicutes a zvýšil relativní početnost Proteobakterií a Fusobakterií. To povede ke snížení SCFA, zejména propionátu, což zase snižuje inhibiční účinek na HDAC, podporuje sekreci IL-17 δ T buňkami a řídí zánětlivý proces (Dupraz et al. 2021). Abt a kol. (2016) zjistili, že ampicilin snižuje hladinu sekrece IL-22 u myších ILC narušením mikrobioty a následně snižuje expresi RegIII a narušenou funkci střevní bariéry. Další studie hodnotila střevní mikroflóru dospělých pomocí 1-týdenní intervence amoxicilin-kyselina klavulanová a zjistila významné zvýšení četnosti Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), která podporovala zvýšené hladiny LPS a butyrátu, což způsobilo Sekrece IL-6 a IL-1 a poškození IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), což vede k defekaci podobným průjmu (MacPherson et al. 2018). Strati a kol. (2021) prokázali, že společná kultivace lidských střevních lamina propria mononukleárních buněk a buněčných klonů iNKT od pacientů se zánětlivým onemocněním střev se sterilní fekální vodou (FW) ošetřenou vankomycinem in vitro odhalila zkreslení Th1/Th17 v CD4 + populace T-buněk; na druhé straně metronidazol způsobil polarizaci iNKT buněk směrem k produkci IL10. Nakonec dospěli k závěru, že různé antibiotické léčby by mohly ovlivnit schopnost střevní mikroflóry kontrolovat střevní zánět změnou struktury mikrobiální komunity a metabolitů mikrobioty. Metronidazol způsobuje snížení Bacteroidetes a snižuje hladiny acetátu a butyrátu, což zase vede ke snížené expresi Muc2, střevního trojlístkového faktoru 3 (TFF3) a molekuly podobné rezistinu (Relm) v pohárkových buňkách, což způsobuje ztenčení vnitřní vrstvy hlenu. a narušení funkce střevní bariéry (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin může zvýšit slizniční zánětlivé napětí (Litvak et al. 2018) snížením abundance Firmicutes a snížením produkce fermentačního produktu, aby inhiboval signalizaci receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), narušil epiteliální hypoxii a snížil Treg čísla buněk. Kromě toho zvýšená epiteliální oxygenace podporuje sekreci imunitních molekul, jako jsou reaktivní formy kyslíku nebo dusičnany, které vyvíjejí oxidační stres na flóru a jsou dokonce využívány specifickými patogeny ke kolonizaci (Reese et al. 2018) a zhoršují vývoj léků vyvolaných enteritida.

NSAID

Jako jeden z nejčastěji používaných léků v klinické praxi mohou NSAID způsobit řadu gastrointestinálních nežádoucích účinků, včetně krvácení, ulcerace a perforace (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). V posledních letech četné studie ukázaly, že v tomto procesu hraje důležitou roli střevní flóra (Maseda a Ricciotti 2020). Colucci a kol. (2018) ukázali, že diklofenak exacerbuje zánět tím, že podporuje vazbu PGN a kyseliny lipoteichoové na TLR-2 prostřednictvím modulace grampozitivních bakterií, které aktivují MyD88-závislou NF-κB signalizaci a uvolňují TNF- a IL{{ 9}}. Kromě toho diklofenak významně snižuje Lactobacillus a snižuje expresi okludinu, čímž narušuje ochranný účinek střevní bariéry (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacin řídí enterokolitidu vyvolanou léky tím, že indukuje přemnožení gramnegativních bakterií, podporuje vazbu LPS na TLR4, aby aktivoval nod-like receptor protein 3 (NLRP3), což vede k uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IL{{19} } a indukující infiltraci neutrofilů (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda a kol. (2019) zjistili, že indometacin může způsobit zvýšení Bacteroides, Akkermansia a Parasutterella a pokles Turicibacter a Porphyromonadaceae, což oslabilo odolnost vůči kolonizaci vůči patogenním bakteriím, jako je C. difficile, čímž se zhoršuje nerovnováha střevní homeostázy. Indomethacin indukcí poklesu Clostridiales může způsobit sníženou sekreci kyseliny máselné, fekálního mucinu a hladiny IgA, což následně zhoršuje funkci střevní bariéry (Kawashima et al. 2020). Tyto SCFA, jako je kyselina octová a kyselina máselná, byly pravděpodobně produkovány postupem řádu Clostridiales jako dobré bakterie ve střevě rozkládající sacharidy odolné vůči trávení. Kromě toho může indometacin způsobit nadměrnou proliferaci enterokoků, které vylučují - glukuronidázu (GUS) a tím podporují proces jaterně modifikovaných metabolitů indomethacinu, zvyšují expozici léčivu ve střevní sliznici a zhoršují zánětlivé poškození (Mayo et al. 2016, Wang et al. 2021b).

MMF

Jako imunosupresivní lék je MMF široce používán při transplantacích kostní dřeně a pevných orgánů a různých autoimunitních onemocněních (Farooqi et al. 2020). Údaje naznačují, že pacienti užívající MMF mohou vykazovat zácpu (38 %), průjem (45 %) a kolitidu (9 %) (Farooqi et al. 2020). Ačkoli základní mechanismy nebyly objasněny, studie zjistily, že enterotoxicita MMF vyžaduje, aby ji iniciovala a udržovala střevní mikroflóra (Flannigan et al. 2018). MMF způsobuje snížení množství Bacteroidetes a Firmicutes (Jardou et al. 2021), což následně snižuje produkci SCFA, snižuje inhibiční účinek na HDAC, zvyšuje expresi IL-6 a IL{{8 }} v místních makrofázích a DC, podporuje zánětlivé procesy a poškození tkání, což způsobuje komplikace, jako je ztráta hmotnosti, průjem a kolitida (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Kromě toho se MMF může podílet na obohacování genů pro biosyntézu LPS (Flannigan et al. 2018). Zvýšené hladiny LPS ve střevě nejen aktivují TLR4, aby zvýšily aktivaci signální dráhy NF-κB a podpořily sekreci TNF- a IL-1 (O'Mahony et al. 2022), ale také narušily těsné spoje nebo zvýšily permeabilitu střevního epitelu , což ohrožuje slizniční bariérovou funkci (Justino et al. 2020). Taylor a kol. (2019) zjistili, že MMF selektivně podporuje obohacení bakterií exprimujících gen GUS v myším střevě (Zhang et al. 2021). Naproti tomu GUS regeneruje kyselinu mykofenolovou (MPA) štěpením metabolitu MMF glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG), čímž prodlužuje poločas MPA a zvyšuje expozici MPA ve střevech (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA může inhibovat absorpci střevní tekutiny, přerušit replikaci epiteliálních buněk a může dokonce narušit celkovou funkci střevní bariéry tím, že naruší funkci těsného spojení a vyvolá masivní buněčnou apoptózu, čímž vyvolá střevní zánět (Bentata 2020).

Inhibitor protonové pumpy (PPI)

Bezpečnost PPI, které se běžně používají k léčbě poruch souvisejících se žaludeční kyselinou, byla nedávno zpochybněna. Navzdory tomu, že se používají ke zmírnění gastrointestinálních vedlejších účinků způsobených NSAID, bylo zjištěno, že PPI zhoršují střevní poškození vyvolané NSAID (Grattagliano et al. 2018). Předpokládá se, že to souvisí s poklesem produkce metabolitů indolu v důsledku sníženého množství Lactobacillus johnsonii způsobeného PPI, čímž se snižuje sekrece IL-22 a antimikrobiálních peptidů (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani a kol. 2021). Kromě toho studie Yuji et al. zjistili, že chronické užívání PPI může podporovat přerůstání bakterií v tenkém střevě (SIBO) (Naito et al. 2018). Inhibiční účinek PPI na sekreci žaludeční kyseliny vede ke ztrátě obranné bariéry žaludeční kyseliny, což umožňuje mimo jiné přerůstání Streptococcus, Escherichia coli a Klebsiella. To zase podporuje zvýšené hladiny bakteriálních složek a metabolitů, jako je PGN, flagellin a amoniak (Bruno et al. 2019). PGN využívá oligomerizační doménu vázající nukleotidy (NOD) k aktivaci drah NF-κB, MAPK a kaspázy-1, ke zvýšení exprese IL-1, TNF-, IL-6, IL -12p40 a IL-8 a podporují imunitní nábor buněk, jako jsou DC, neutrofily a monocyty, a řídí zánětlivý proces (Potrykus et al. 2021). Zvýšený flagelin nadměrně aktivuje TLR5 a indukuje expresi prozánětlivých mediátorů, jako je MCP-1 a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), což zase způsobuje zánětlivé poškození (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Výše uvedené účinky společně vedou k rozvoji symptomů, jako je ztráta hmotnosti, průjem a malabsorpce (Rizzatti et al. 2017).

Studie také zjistila, že u pacientů dlouhodobě užívajících PPI bylo zvýšené riziko infekce patogenními bakteriemi, jako je C. difficile a průjmová E. coli (Bruno et al. 2019), ve kterých hraje důležitou roli střevní mikroflóra (Imhann a kol., 2016). Předpokládá se, že souvisí s poklesem SCFA a zvýšením LPS způsobeným expanzí Proteobakterií indukovanou PPI, což zase způsobuje sekreci cytokinů, jako je TNF- a IL-1, což vede k tvorbě a udržování zánětlivého prostředí (Rizzatti et al. 2017). Navíc proliferace aerotolerantních anaerobů narušuje epiteliální hypoxii a interferuje se signalizací HIF ve shodě s TNF- a IL-1, což vede ke snížení produkce hlenu a bariérové ​​dysfunkci a narušuje střevní homeostázu (Yoon a Yoon 2018, Malkov et al. 2021). Navíc studie Wauterse et al. (2021) zjistili souvislost mezi nárůstem streptokoka způsobeným dlouhodobou léčbou PPI a infiltrací eozinofilů v duodenu, která dále způsobila dyspepsii a další nežádoucí účinky.

Jiné drogy

Kromě léků uvedených výše může způsobit enteritidu vyvolanou léky mnoho dalších léků. Cyklofosfamid může modulovat změny střevní mikroflóry, významně snižovat hladiny SCFA, podporovat masivní produkci reaktivních forem kyslíku epiteliálními buňkami (Yang et al. 2016) a snižovat hladiny mRNA CLDN1 a zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), což může narušit funkci střevní bariéry. Poruchy střevní mikroflóry vyvolané irinotekanem způsobily zhoršenou produkci BA a SCFA (Yue et al. 2021), což snížilo expresi CLDN1 (Wang et al. 2019c), inhibovalo proliferaci a diferenciaci střevních kmenových buněk (Lee et al. 2018), a způsobil, že produkce H2S narušila epiteliální bariéru (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia a kol. (2020) prokázali, že 5-fluorouracil spouští zánět střevní sliznice podporou expanze a kolonizace Enterobacteriaceae, která zvyšuje hladiny LPS pro aktivaci TLR4, upreguluje expresi TNF mRNA a indukuje nábor leukocytů (Zhao et al. 2022). Kromě toho mohou Enterobacteriaceae modulovat cirkulující bazální hladiny kortikosteronu, aby se zhoršila reakce hostitele na zánětlivé stimuly (Menezes-Garcia et al. 2020). Změny v regulaci imunitních odpovědí střevní mikroflórou způsobené běžně používanými léky jsou shrnuty následovně (Tabulka 1).

Modulace střevní mikroflóry na střevní imunitu aplikovaná na enteritidu vyvolanou léky

Role střevní mikroflóry a střevní imunity ve vývoji polékové enteritidy je nezpochybnitelná a poskytuje nové nápady pro diagnostické nástroje a terapeutické přístupy k polékové enteritidě, které jsou stále nedostatečné.

Diagnostický potenciál

Bakteriální extracelulární vezikuly (BEV) jako vznikající biomarker obsahují molekulární vzory spojené s patogeny, jako je PGN a LPS (Stott et al. 2021), které se mohou podílet na rozvoji mnoha onemocnění ovlivněním imunitní signalizace hostitele (Yang et al. 2022). Na základě metagenomických a metabolomických analýz vědci zjistili, že stav střevní mikroflóry a úroveň sekrece souvisejících metabolitů lze hodnotit pomocí BEV, a tak nepřímo hodnotit imunitní funkce organismu (Kim et al. 2020). Studie Tulkense et al. (2020) zjistili, že plazmatická hustota BEV byla vyšší u pacientů s enteritidou ve srovnání se zdravými subjekty, což odráželo silnější aktivitu LPS, a byla spojena s upregulovanou expresí prozánětlivých mediátorů, jako jsou IL-6, IL-8 a MCP-1. BEV má tedy potenciál jako diagnostický a hodnotící nástroj pro enteritidu vyvolanou léky.

Terapeutické přístupy

Transplantaci mikrobioty lze použít k optimalizaci složení a funkce kolonií přenosem střevní mikroflóry od zdravých dárců, obnovením homeostázy střevní mikroflóry pacienta, a tím zmírněním imunitní dysregulace a zlepšením symptomů (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Transplantace fekální mikroflóry (FMT) může zmírnit upregulaci IL-1 a exprese TNF indukovanou TLR/MyD88/NF-κB signální dráhou 5-fluorouracilu a oxaliplatiny a zmírnit příznaky, jako je průjem (Chang et kol. 2020). FMT může také zvýšit integritu epiteliální bariéry obnovením hladiny SCFA a podporou exprese těsných spojení (Geirnaert et al. 2017). Xie a kol. (2021) ukázali, že transplantace mikrobioty tenkého střeva způsobila významný nárůst Lactobacillus spp. ve srovnání s neléčenými myšmi, což vedlo ke snížení IFN-, TNF- a IL-1 a významnému zvýšení IL-4. Proto se očekává, že transplantace mikroflóry bude jednou z bezpečných možností účinného vyléčení enteritidy vyvolané léky, dokud nebudou získány další spolehlivé důkazy. Probiotika jsou živé mikroorganismy, které mají příznivé účinky na hostitele modulací střevní flóry a zmírněním poruch střevní mikroflóry (Nishida et al. 2018). Chang a kol. (2018) prokázali, že Lactobacillus casei variety rhamnosus nejen zvrátil poruchy střevní mikroflóry, ale také inhiboval aktivitu NF-κB, a tím zmírnil polékem indukovanou upregulaci TNF- a IL-6. Lactobacillus casei a Lactobacillus paracasei inhibují nadměrnou produkci reaktivních forem kyslíku a prozánětlivých cytokinů makrofágy, čímž zvyšují střevní antimikrobiální aktivitu a posilují střevní epiteliální bariéru (Monteros et al. 2021). Kombinace Bifidobacterium longum a laktoferinu inhibovala střevní zánět modulací dráhy TLR/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Stručně řečeno, probiotika budou také horkým místem v léčbě enteritidy vyvolané léky.

Jak průzkum pokračoval, výzkumníci zjistili, že bylinné extrakty mohou také hrát roli při enteritidě vyvolané léky tím, že modulují střevní flóru. Qu a kol. (2021) zjistili, že fermentovaný ženšen snižuje hladiny exprese TLR4 a NF-KB obnovením hojnosti střevní flóry ke zmírnění příznaků kolitidy u potkanů ​​s průjmem spojeným s antibiotiky. Polysacharidy Schisandra chinensis indukují zvýšení Blautia a Lachnospiraceae a snížení Erysipelatoklostridium a Ruminococcus, podporují sekreci SCFA, což zase inhibuje sekreci IL-8 a TNF- zprostředkovanou NF-κB dráhou a zmírňuje příznaky enteritidy vyvolané antibiotiky (Qi et al. 2019). Celkové flavonoidy Glycyrrhiza uralensis zmírnily irinotekanem indukovaný úbytek hmotnosti a zkrácení tlustého střeva modulací střevní flóry a snížením hladiny exprese TNF-, IL-1 a IL-6 (Yue et al. 2021) . Proto se očekává, že aplikace bylinné medicíny bude budoucím směrem léčby medikamentózní enterokolitidy. Ačkoli bylo výše věnováno mnoho prostoru popisu indukce střevního zánětu léky, je nepopiratelné, že některé léky mohou být součástí léčebné strategie. Vědci zjistili, že stachyóza podporuje proliferaci Lactobacillus a Akkermansia, což zase způsobuje snížení IL-6, IL{19}}, IL-17a a TNF-, čímž se zlepšuje střevní zánět ( On a kol. 2020b). Vazba vitaminu D na receptory vitaminu D v tlustém střevě zvyšuje množství prospěšných bakterií a inhibuje bakteriemi stimulovanou aktivitu NF-κB, čímž snižuje zánět střev (Batistini et al. 2020).

Dieta může také kontrolovat střevní flóru a regulovat střevní zánět. Středomořská strava reguluje produkci metabolitů, jako jsou SCFA a SBA zvýšením množství Faecalibacterium prausnitzii a Eubacterium, pak podporuje zvýšení hladiny protizánětlivého faktoru IL-10 a hladinu prozánětlivých faktorů, jako je C-reaktivní protein, IL-2 a IL-17 se snižují (Ghosh et al. 2020). Závěrem lze říci, že výzkumníci potřebují další průzkum a zobecnění, aby mohli poskytnout nové strategie pro klinické použití (tabulka 2).

Tabulka 1. Poruchy střevní mikroflóry a odpovídající změny imunitní odpovědi způsobené běžně používanými léky.

Tabulka 1. Pokračování

Tabulka 2. Terapeutické přístupy pro enteritidu vyvolanou léky modulací imunitní odpovědi prostřednictvím regulace střevní mikroflóry

Závěry a perspektivy

Léky přispívají k rozvoji enteritidy tím, že vyvolávají poruchy střevní mikroflóry a metabolitů, způsobují sekreci prozánětlivých mediátorů, infiltraci zánětlivých buněk a poškození střevní bariéry. Výzkum nadále zlepšuje naše chápání nemoci a poskytuje nové diagnostické a terapeutické strategie. Přesto zůstává řada vysoce relevantních, ale nevyřešených otázek: v procesu imunitní dysregulace způsobené léky indukovanou střevní flórou a poruchou metabolitů zbývá objasnit mnoho mechanismů. Vzhledem k rozdílům v imunitním systému přispěje k pokroku v této oblasti vývoj humanizovaných modelů, které nahradí zvířecí modely s omezeným základním výzkumem (Yoo et al. 2020). Personalizované biomarkery střevní flóry založené na specifičnosti mohou pomoci identifikovat ohrožené jedince, a tak vést klinické užívání drog. Například typ a dávku léků lze určit na základě pacientovy tolerance vůči expozici léku, spíše než plošného dodržování klinických pokynů a průměrných rozmezí napříč populací. Kromě toho hodnocení citlivosti na probiotika může také pomoci přizpůsobit individuální léčebné režimy a zlepšit účinnost implantace. Závěrem lze říci, že výzkum střevní mikroflóry a metabolitů ve střevní imunitě je velmi slibný u enteritidy vyvolané léky. Stávající studie však stále neodpovídají klinickým potřebám a je stále zapotřebí dalšího zkoumání.

Reference

Abt MC, Buffie CG, Susac B a kol. Aktivace TLR-7 zvyšuje odolnost proti kolonizaci zprostředkovanou IL-22- proti enterokoku rezistentnímu na vankomycin. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ a kol. Metabolity indolu pocházející z mikrobioty podporují homeostázu střev u lidí a myší prostřednictvím regulace interleukinových-10 receptorů. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA a kol. Ušetřete a opravte střevní mikroflóru před dysbiózou vyvolanou antibiotiky: nejmodernější. Drug Discovery Today 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C a kol. Kyselina indol-3-pyrohroznová, aktivátor receptoru aryluhlovodíku, potlačuje experimentální kolitidu u myší. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP a kol. Narušení genů kódujících domnělé zwitteriontové kapsulární polysacharidy různých střevních Bacteroides snižuje indukci protizánětlivých faktorů hostitele. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. EPUB před tiskem. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N a kol. Střevní mikrobiom při transplantaci pevných orgánů. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME a kol. Vitamin D moduluje střevní mikrobiotu při zánětlivých onemocněních střev. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: nejnovější moderní a silná imunosupresiva při transplantaci ledvin u dospělých: co bychom o nich měli vědět? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S a kol. Receptor žlučových kyselin GPBAR1 reguluje fenotyp M1/M2 střevních makrofágů a aktivace GPBAR1 zachraňuje myši před myší kolitidou. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M a kol. Spouštěče histologicky suspektní kolitidy vyvolané léky. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G a kol. Inhibitory protonové pumpy a dysbióza: současné poznatky a aspekty, které je třeba objasnit. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F a kol. Signalizace PPAR-gama aktivovaná mikrobiotou inhibuje expanzi dysbiotických Enterobacteriaceae. Věda 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, a kol. Bakteriální metabolismus žlučových kyselin podporuje tvorbu periferních regulačních T buněk. Příroda 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD a kol. Lactobacillus reuteri indukuje střevní intraepiteliální CD4(+)CD8alfaalfa(+) T buňky. Science 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Role toxinů při infekci Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH a kol. Transplantace fekální mikroflóry zabraňuje poškození střev, upregulaci toll-like receptorů a toxicitě vyvolané 5- fluorouracilem/oxaliplatinou u kolorektálního karcinomu. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC a kol. Probiotikum Lactobacillus casei variety rhamnosus preventivně zmírňuje 5-fluorouracilem/oxaliplatinou indukované střevní poškození na modelu syngenního kolorektálního karcinomu. Přední Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, a kol. Berberin zlepšuje střevní poškození vyvolané nesteroidními protizánětlivými léky opravou střevního nervového systému. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K a kol. Eozinofilní gastritida/gastroenteritida. Curr Gastroenterol Rep 2021; 23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW a kol. Účinnost komplementární medicíny pro poranění tenkého střeva vyvolaná nesteroidními protizánětlivými léky: narativní přehled. Medicína (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M a kol. Patofyziologie střevních lézí spojených s NSAID u potkanů: luminální bakterie a slizniční záněty jako cíle prevence. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M a kol. Párování struktury LPS Bacteroides vulgatus s jeho imunomodulačními účinky na lidské buněčné modely. ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Střevní bariéra v lidském zdraví a nemoci. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z a kol. Nukleární receptor žlučových kyselin FXR a onemocnění trávicího systému. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N a kol. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem odvozené ze střevní mikrobioty regulují produkci IL-17 myší a lidských střevních gama delta T buněk. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Kolitida vyvolaná mykofenolátem: kazuistika se zaměřeným přehledem literatury. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK a kol. Pro gastrointestinální toxicitu imunosupresiva mykofenolát mofetilu je nutná intaktní mikroflóra. J Transplantace plic srdce 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C a kol. Role proteinázou aktivovaných receptorů 1 a 2 v enteropatii nesteroidních protizánětlivých léků. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L a kol. Ochranné účinky kombinace bifidobacterium longum plus laktoferin proti enteropatii vyvolané NSAID. Výživa 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotická rezistence. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Vliv bakteriálních metabolitů na funkci střevní bariéry a imunitu hostitele: zaměření na bakteriální metabolismus a jeho význam pro střevní zánět. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C a kol. Bakterie produkující butyrát doplněné in vitro do mikrobioty pacientů s Crohnovou chorobou zvýšily produkci butyrátu a zlepšily integritu střevní epiteliální bariéry. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB a kol. Středomořská dietní intervence mění střevní mikrobiom u starších lidí, snižuje křehkost a zlepšuje zdravotní stav: dietní intervence NU-AGE 1-let v pěti evropských zemích. Střevo 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Léková enterokolitida: prevence a léčba v primární péči. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, a kol. Probiotika pro prevenci dětského průjmu souvisejícího s antibiotiky. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I a kol. Bakteriální flagelin, silné imunomodulační činidlo. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Kolitida vyvolaná léky. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Přehledový článek: poškození tenkého střeva způsobené léky. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L a kol. Metabolity žlučových kyselin řídí diferenciaci buněk TH17 a Treg. Příroda 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, a kol. Duální protidestičková léčba neovlivňuje výskyt poranění sliznice tenkého střeva vyvolaného nízkou dávkou aspirinu u pacientů po perkutánní koronární intervenci pro koronární stenózu: multicentrická průřezová studie. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L a kol. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem a jejich asociace se signálními cestami při zánětu, metabolismu glukózy a lipidů. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z a kol. Stachyóza moduluje střevní mikroflóru a zmírňuje akutní kolitidu vyvolanou dextransulfátem sodným u myší. Saudi J Gastroenterol 2020b; 26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y a kol. Mechanismy aktivace zánětu NLRP3 a jeho role v enteropatii indukované NSAID. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I a kol. Podíl střevních bakteriálních metabolitů na lidské imunitní signální dráze nepřenosných onemocnění. Střevní mikroby 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X a kol. Sekundární žlučové kyseliny zprostředkované střevní mikrobiotou regulují dendritické buňky, aby zmírnily autoimunitní uveitidu prostřednictvím signalizace TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A a kol. Inhibitory protonové pumpy ovlivňují střevní mikrobiom. Střevo 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C a kol. Změna střevního mikrobiomu u mykofenolátem indukované enteropatie: dopady na profil mastných kyselin s krátkým řetězcem na myším modelu. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.