Role agonistů glukagonu podobných peptidů-1 receptorů (GLP-1RA) u neurodegenerativních onemocnění souvisejících s diabetem, část 1

Abstraktní:

Nedávná klinická doporučení zdůrazňují důležitost screeningu kognitivních poruch u starších dospělých s diabetem, nicméně stále existuje nedostatek porozumění ohledně lékové terapie. Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1 RA) jsou široce používáni v léčbě diabetu 2. typu a potenciální aplikace mohou zahrnovat léčbu obezity a také doplňkovou léčbu diabetes mellitus 1. typu v kombinaci s inzulínem .
Rostoucí důkazy naznačují, že GLP-1 RA má potenciál léčit neurodegenerativní onemocnění, zejména Alzheimerovu chorobu (AD) související s diabetem a Parkinsonovu chorobu (PD). Zde uvádíme přehled molekulárních mechanismů neuroprotektivních účinků GLP-1 RA u degenerativních onemocnění souvisejících s diabetem, včetně AD a PD, a jejich potenciální účinky.

Alzheimerova choroba je neurodegenerativní onemocnění, které se objevuje postupně s věkem. Ovlivňuje kognitivní schopnosti jednotlivců. Nejčastějším projevem je postupná ztráta paměti. Toto onemocnění je jedním z nejrozšířenějších, který postihuje starší populaci a je velmi znepokojivý pro pacienty a jejich rodiny.

Jedinou útěchou však i při takto vážné nemoci je, že nemocní staří lidé si stále dokážou udržet paměť některými metodami. To mimo jiné zahrnuje fyzické cvičení, pobyt ve společnosti a pan-pozitivní myšlení.

Pozitivní přístup k životu velmi pomáhá ke zdraví a obnově paměti seniorů. Výzkumy ukazují, že pozitivní myšlení souvisí s lepším fyzickým a duševním zdravím a čím pozitivnější je myšlení, tím silnější je fyzická kondice a imunitní systém jedince. To může také snížit paniku a úzkost pacientů, což jim umožní mít větší sebedůvěru čelit tomuto klikatému a těžkému průběhu nemoci.

Kromě toho je také velmi důležité udržovat si dobré zdraví. Mírné fyzické cvičení pomáhá udržovat zdraví jedince, velmi důležité je vypěstovat si návyk na cvičení v rané fázi a přizpůsobit se určitému prostředí každodenního života. Naopak dlouhodobý nedostatek pohybu může snadno způsobit onemocnění a nezdravé životní návyky, jako je obezita a kouření, mohou způsobit poškození lidského těla.

Stručně řečeno, i když je Alzheimerova choroba náročná nemoc, s neustálým úsilím pacientů ji lze udržet fyzickým cvičením, udržením pozitivního sociálního a optimistického přístupu a také několika testy kognitivních schopností. Paměť a co nejvíce zmírnit příznaky, aby měli lepší kvalitu života. Z tohoto pohledu musíme zlepšit paměť. Cistanche nám může výrazně pomoci zlepšit paměť, protože Cistanche dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou důležité pro paměť a učení. Je to velmi důležité. Kromě toho může maso také zlepšit průtok krve a podpořit dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostane dostatečnou výživu a energii, čímž se zlepší vitalita a vytrvalost mozku.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

klíčová slova:

Glukagonu podobný peptid-1, diabetes mellitus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, kognice.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykémií způsobenou relativně nedostatečnou sekrecí inzulínu. Odhaduje se, že v roce 2015 mělo cukrovku asi 415 milionů lidí a tento počet může do roku 2040 dále vzrůst na 642 milionů.1 Neurodegenerativní onemocnění související s diabetem (ND) je zvláště důležité kvůli kognitivnímu poškození, které způsobuje u starších pacientů s typem 2. cukrovka.

Riziko výskytu mírné kognitivní poruchy (až 60 %) a demence (50–100 %) je vyšší u pacientů s diabetem 2. typu než u pacientů bez diabetu.2 Nedávná klinická doporučení zdůraznila význam screeningu kognitivních poruch u starších dospělých s diabetem;3 stále však panuje nedostatek pochopení pro lékovou terapii.

Proto je naléhavým cílem vyvinout účinná neuroprotektivní léčiva, která působí na běžné mechanismy ND souvisejících s diabetem, a tím zpomalují progresi onemocnění.

Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) je 30-aminokyselinový peptidový hormon produkovaný ve střevních epiteliálních endokrinních L-buňkách zpracováním proglukagonu.4 GLP-1 je široce používán v léčba diabetu 2. typu, protože nejen kontroluje hladinu glukózy v krvi, ale může také snižovat tělesnou hmotnost. Budoucí využití SLP-1 může také zahrnovat léčbu obezity a také doplňkovou léčbu diabetes mellitus 1. typu v kombinaci s inzulínem.5 Přirozená SLP-1 se v oběhu rozkládá během 2–3 minut, tím značně omezuje jeho účinky.

Pro zajištění dlouhodobých účinků byly vyvinuty různé agonisty GLP-1 receptoru (GLP-1 RA). GLP-1 RA funguje tak, že aktivuje receptor GLP-1 (GLP-1R) a GLP-1R se široce nachází v celém mozku.6,7 Schopnost GLP -1 a jeho agonistů procházet hematoencefalickou bariérou8–10 naznačuje jeho terapeutický potenciál pro NND.

Velké množství studií prokázalo neuroprotektivní schopnost GLP-1 RA, která vede ke zlepšení kognitivní a nekognitivní dysfunkce centrálního nervového systému (CNS).

Navrhované mechanismy ND souvisejících s diabetem zahrnují cerebrální inzulínovou rezistenci (IR), vaskulární endoteliální dysfunkci, zánět, poškození hematoencefalické bariéry, onemocnění bílé hmoty vaskulárního původu, demyelinizaci a ztrátu axonů a poškození peroxidativní membrány.11

Mezi těmito mechanismy může hrát primární roli IR mozku a stojí za zmínku, že neurologické komplikace se mohou vyskytnout již u prediabetického IR.12 Oxidační stres,13 mitochondriální dysfunkce,14 a stres endoplazmatického retikula (ER)15 se všechny podílejí na ND vyvolaných IR mozku.

V tomto přehledu diskutujeme o hromadících se důkazech týkajících se účinků GLP-1 RA na ND související s diabetem.

GLP-1 RA a její vztah k mozkové inzulínové rezistenci

IR mozku lze definovat jako selhání mozkových buněk reagovat na inzulín a nedostatek odpovědi může být způsoben snížením regulace inzulínových receptorů, neschopností inzulínových receptorů vázat inzulín nebo chybnou aktivací inzulínové signální kaskády.16

Inzulinové receptory jsou distribuovány v celém mozku, ale mají nejvyšší koncentraci v čichovém bulbu, mozkové kůře, hypotalamu, hipokampu a mozečku.17 Inzulin se váže na inzulínový receptor, fosforyluje substrát inzulínového receptoru (IRS), aktivuje fosfoinositid{1 }} kinázové (PI3K) a mitogenem aktivované kinázové (MAPK) dráhy a modifikuje aktivitu několika downstream efektorů.

PI3K aktivuje proteinkinázu B (Akt), která inaktivuje několik důležitých substrátových proteinů, jako je glykogensyntáza kináza 3 (GSK-3 )18 a forkhead box O,19 a aktivuje savčí cíl rapamycinu (mTOR).20 výsledkem je modulace některých buněčných procesů, jako je přežití buněk, proliferace, apoptóza, syntéza proteinů, zánět, ER stres, mitochondriální funkce a autofagie u neurodegenerativních poruch.18–20

Akt také podporuje extra-velkou transkripci B-lymfocytárního lymfomu a B-lymfocytárního lymfomu aktivací cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) responzivního proteinu vázajícího element (CREB).21 Poté reguluje učení, paměť22 a přežití neuronů.23 MAPK reguluje různé buněčné aktivity včetně proliferace, diferenciace, apoptózy nebo přežití, zánětu a přirozené imunity.24 Poškození inzulínové signalizace je běžné u ND souvisejících s diabetem.

GLP1-R je receptor třídy BG spřažený s proteinem25 a jeho exprese byla popsána v mozkové kůře, zejména v okcipitálním a frontálním laloku, hypotalamu a thalamu, zatímco nižší hladiny se nacházejí v caudate putamen, globus pallidus a hippocampus.21 GLP-1 a jeho RA procházejí hematoencefalickou bariérou, přičemž exendin-4 je považován za jeden z nejlepších na základě rychlosti přílivu mozku, procenta dosažení mozku, které se hromadí v mozkovém parenchymu a procento systémové dávky přijaté na gram mozkové tkáně.8

Malá množství GLP-1 mohou také produkovat preproglukagonové neurony, které se nacházejí v nucleus tractus solitarii mozkového kmene26,27 a promítají se do jiných oblastí mozku, jako jsou jádra hypotalamu, včetně obloukových a paraventrikulárních jader. 28 V případě diabetu nebo IR souvisejícího s obezitou může být narušena sekrece GLP-1 v mozku29 a periferiích30, což může přispívat k patogenní změně neurodegenerace a kognitivnímu poklesu; nicméně exogenní GLP-1 může pomoci při léčbě těchto onemocnění.

Když se GLP-1 naváže na receptor, dojde k aktivaci adenosincyklázy a zvýšení intracelulárního cAMP, čímž dojde k aktivaci proteinkinázy A (PKA) a PI3K. Dráhy po proudu jsou hlavně dráhy PI3K a MAPK; signalizační dráha GLP-1 a signální dráha inzulínu jsou tedy podobné a částečně se překrývají (obrázek 1).

V důsledku toho exogenní léky, které působí na GLP-1R, zvyšují citlivost na inzulín, pravděpodobně proto, že stimulace GLP-1R kompenzuje některé narušené inzulínové signalizace. Z těchto léků bylo popsáno, že liraglutid má neuroprotektivní účinky tím, že zmírňuje poškození inzulínové dráhy. Experimenty in vitro prokázaly, že zvrátil stav fosforylace IRS1, Akt a GSK-3 a snížil tvorbu beta-amyloidu a hyperfosforylaci tau v buněčné linii lidského neuroblastomu SH-SY5Y.31 Experimenty in vivo prokázaly, že liraglutid zabraňuje dysregulaci Akt a GSK-3 a s Alzheimerovou asociovanou tau fosforylací v mozcích diabetických myší.32,33 Kromě toho zabraňuje ztrátě mozkových inzulínových receptorů u modelu Alzheimerovy choroby (AD).34 Exenatid má také podobný účinek na narušené inzulínové signální dráhy.35,36

GLP-1 RA a mitochondriální dysfunkce a/nebo oxidační stres

Mitochondrie jsou hlavními energetickými systémy většiny eukaryotických buněk a jsou zodpovědné za přeměnu energie, cyklus trikarboxylových kyselin, oxidativní fosforylaci, ukládání vápníku atd. Mitochondriální dysfunkce má negativní účinky na tělo a má se za to, že je důležitým faktorem stárnutí a nemocí . Bylo zjištěno, že myši s knockoutovaným inzulínovým receptorem vykazují sníženou mitochondriální oxidativní fosforylační aktivitu.37 Abnormální mitochondriální transport vápníku byl pozorován v myokardu a viscerální tukové tkáni obézních myší.38,39

V hipokampální tkáni diabetických myší typu 2 se exprese mitochondriálního dynaminu-related proteinu 1 (Drp1) zvýšila, zatímco inhibice Drp1 obnovila neuronální funkci.40 V diabetických modelech byl koaktivátor receptoru c aktivovaný peroxisomovým proliferátorem 1a (PGC{{8) }}a), důležitý faktor v diabetické mitochondriální biosyntéze, je často abnormálně exprimován, zatímco PGC-1a je kritický pro synaptický růst a funkci CNS.

Snížené hladiny mitochondriálního proteinu asociovaného s autofagií Parkin v substantia nigra mohou přispívat k rozvoji Parkinsonovy choroby (PD) u db/db myší a diabetických myší indukovaných dietou s vysokým obsahem tuku.41 Jak bylo uvedeno výše, mitochondriální dysfunkce (mitochondriální bioenergetika , kalciové pufrování) a systémy kontroly mitochondriální kvality (mitochondriální dynamika, mitofágie, mitochondriální biogeneze) se mohou podílet na patologických mechanismech ND souvisejících s diabetem.

Oxidační stres označuje stav nerovnováhy mezi oxidačními a antioxidačními účinky v těle, podporuje oxidaci, což vede k zánětlivé infiltraci neutrofilů, zvýšené sekreci proteáz a produkci velkého počtu oxidačních meziproduktů. Mitochondrie jsou klíčová místa pro aerobní metabolismus a produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) v buňkách a jsou také jednou z nejdůležitějších organel souvisejících s oxidačním stresem.

Někteří odborníci se domnívají, že cerebrální IR je výsledkem akumulace ceramidů v mozkové tkáni a k ​​nadprodukci ROS dochází v důsledku metabolických abnormalit doprovázejících periferní IR a zhoršené mitochondriální aktivity v IR mozku.13 Studie ukázaly, že ROS může způsobit synaptickou ztrátu související s věkem a nakonec kognitivní poruchy,42 kde mohou hrát roli interakce ROS se zánětem.

Oxidační produkty, včetně oxidace lipidů a proteinů, jsou promotory zánětu mozku.43 Nukleární transkripční faktor-κB (NF-κB) Signalizace zánětlivé dráhy hraje klíčovou roli v regulaci množství ROS v buňce.44 Nadměrné ROS může inhibovat aktivaci IRS1 aktivací se zánětem související protein kinázy C, inhibitoru kappa B kinázy (IKK), c-Jun N-terminální kinázy (JNK) a p38 MAPK, čímž se zhorší IR,45 a vytvoří se začarovaný kruh.

V nervovém systému se regulační účinek GLP-1RA na mitochondriální funkci a oxidační stres podílí na remisi ND souvisejících s diabetem.

U AD související s diabetem podporuje GLP-1 mitochondriální biogenezi a antioxidační systém regulací PGC-1signální dráhy in vivo k přímému obrácení hyperfosforylace tau.46 GLP-1({{5 }}) (amid) snížil zvýšené hladiny ROS odvozeného z mitochondrií v hipokampu myší modelu AD (APP/PS1).47

Exendin-4 významně zvýšil snížení mitochondriální funkce, integrity, rychlosti kontroly dýchání a mitochondriálního poměru P/O indukované amyloidním proteinem (A) ve všech oblastech mozku a snížil A indukované zvýšení enzymu-I mitochondriálního komplexu, IV a V aktivity ve všech oblastech mozku.36 Exenatid také zlepšil hipokampální mitochondriální morfologii a dynamiku a snížil oxidační stres v hipokampu myší s modelem AD (5xFAD).48

Mechanismus, kterým GLP-1 RA reguluje mitochondriální funkci a oxidační stres, nebyl dobře objasněn. Signalizace GLP-1 může zlepšit mitochondriální biogenezi prostřednictvím PGC-1a/nukleárního respiračního faktoru-1/signalizace mitochondriálního transkripčního faktoru A regulované proteinkinázou aktivovanou adiponektinem/adenosin 5'-monofosfátem (AMP) (AMPK)49 a zvyšuje expresi NAD-dependentní protein deacetylázy sirtuin 1 (SIRT1), což zvyšuje expresi Parkinu, což vede k aktivaci mitofágie.50 Důkazy silně naznačují, že GLP-1 zvyšuje komunikaci ERmitochondrií, což má za následek vyšší mitochondriální aktivity.51 Upregulace exprese SIRT3 a aktivace signální dráhy extracelulárního signálem regulovaného kináza-Yes-associated protein (ERK-Yap) a také osy CREB/adiponektin se mohou také podílet na ochraně mitochondrií pomocí GLP{ {19}}.52,53 Zlepšení antioxidačního stresu prostřednictvím signalizace GLP-1 zřejmě souvisí s aktivací signální dráhy GLP-1 R/cAMP/PKA a jaderného faktoru erytroidního {{24} }}signální dráha související s faktorem 2/hem oxygenáza 1.54,55

GLP-1 RA a stres endoplazmatického retikula (ER).

ER je základní organela pro syntézu řady důležitých biologických molekul, jako jsou proteiny, lipidy (jako jsou triglyceridy) a sacharidy. Stres ER označuje aktivaci odpovědí ER, jako je rozložená proteinová odpověď (UPR) a signální dráha apoptózy, prostřednictvím akumulace špatně složených a nesbalených proteinů a poruchy rovnováhy vápníku po aplikaci různých stresových látek na buňky. Prvotní úlohou UPR je snížit translaci, aby se snížila potřeba nového skládání proteinů, degradovat nesbalené proteiny, aby se minimalizovalo poškození, a zvýšit expresi chaperonových proteinů, aby se napomohlo sbalení proteinů. Předpokládá se, že UPR podporuje buněčnou homeostázu.

Pokud však tento mechanismus přetrvává, může vést k různým metabolickým onemocněním56 a ND.57 UPR se podílí především na aktivaci tří transmembránových proteinů, enzymu vyžadujícího inositol 1 (IRE-1), aktivujícího transkripční faktor 6 (ATF6 a proteinkinase R (PKR)-like ER kinase (PERK). Normálně jsou tyto tři proteiny spojeny s luminálním vazebným imunoglobulinovým proteinem (BiP), také známým jako 78-kDa protein regulující glukózu (GRP78), a jsou neaktivní. Za stresových podmínek se BiP uvolní a aktivuje tak signální kaskády IRE-1, ATF6 a PERK.58

ER, stres hraje roli ve výskytu a rozvoji diabetu a IR v periferních tkáních, jako je slinivka, játra, tukové tkáně a kosterní svaly.58–63 Ačkoli některé účinky stresu ER jsou tkáňově specifické, existují některé společné rysy poškození inzulínové signalizace. Působením nezdravých metabolických faktorů (obezita, diabetes) je iniciován ER stres a je aktivován IRE-1, což následně vede k fosforylaci IRS1 na serinovém 307 zbytku aktivací JNK, čímž se zhoršuje signalizace inzulínu .64–66 Podobný vzorec byl pozorován v mozku.

Důkazy naznačují, že ER stres byl zvýšen, což mělo za následek zhoršenou signalizaci inzulinových receptorů v hippocampu a frontálním kortexu obézních potkanů, což je také způsobeno aktivací JNK.67 Proto jsou diabetes a ER stres začarované cykly v mozku a IR je klíčový článek. ER stres se také podílí na degenerativních změnách mozku způsobených cukrovkou. V hippocampal CA1 diabetických potkanů,68 což může nakonec ovlivnit synaptickou plasticitu.

ER, stres byl vždy považován za důsledek ND, ale předchozí studie ukázaly, že je to složitější proces tím, že zasahuje do UPR k ovlivnění progrese onemocnění.69 GLP-1 RA prokázalo, že interferuje s UPR, aby chránila proti ND. Léčba liraglutidem snížila neurozánět a zlepšila stres ER u nižší olivy na modelu staré krysy s Wolframovým syndromem.70 Navíc může zabránit onemocnění dříve, než se objeví metabolické symptomy.71 Liraglutid může zapojit Akt a signální převodník a aktivátor signalizace transkripce 3 upřednostňují adaptivní reakce a posouvají buněčný osud z apoptózy k přežití za podmínek chronického ER stresu v nervových buňkách.72 Náš tým použil stimulaci kyselinou palmitovou k indukci neuronálního IR, což potvrdilo, že ER stres se podílí na funkčním poškození neuronů indukovaném IR a exendinem významně zmírňuje jak stres ER, tak poškození neuronů (data nejsou uvedena).

Není však jasné, jak GLP-1 RA reguluje stres ER. Inhibice signální dráhy PI3K/Akt může eliminovat ochranný účinek GLP-1R zvýšením stresu ER, což naznačuje, že tato dráha se může podílet na účinku GLP-1 na stres ER.73 Dráha PKA se může také podílet na GLP-1, zeslabuje signální dráhu stresu ER a chrání buňky před apoptózou.74–76 Důkazy naznačují, že ochrana GLP závislá na PKA-1 je zprostředkována prostřednictvím zvýšené ATF{{ 10}}Zastavení růstu CHOP a signalizace genu 34 indukovatelného poškozením DNA (GADD34), což má za následek eukaryotický iniciační faktor 2 alfa defosforylaci a obnovení translace.76

Někteří výzkumníci se však domnívají, že exendin-4 chrání buňky před volnými mastnými kyselinami a salubrinálním stresem a apoptózou, nikoli prostřednictvím zpětné signalizace ATF4-CHOP-GADD34, ale prostřednictvím posílení buněčných obranných mechanismů (např. BiP, Bcl-2 a JunB).77 Jiné studie navíc zkoumaly mechanismus, kterým GLP-1 reguluje stres ER. Exendin-4 zvyšuje vazbu faktoru tepelného šoku 1 na promotor genů proteinu tepelného šoku (HSP) prostřednictvím deacetylace zprostředkované SIRT1-, která pak zvýšila expresi molekulárních chaperonů HSP70 a HSP40 ke zmírnění lipidů indukovaný jaterní ER stres.78 ER oxidoreduktáza zprostředkovává inhibiční účinky exendinu-4 na ER stres, zlepšuje endoteliální dysfunkci vyvolanou hyperhomocysteinémií.79 ER protein 46, nový člen rodiny thioredoxinů, vysoce exprimovaný v buňkách pankreatu, může zprostředkovat GLP-1 regulaci stresu ER a tím zvýšit ochranu pankreatických buněk.80,81 Tyto studie naznačují složitost GLP-1 RA při regulaci stresu ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com