Renální patologie obezity: korelace struktura-funkce
Mar 22, 2022
V roce 1974 Weisinger et al1 ohlásili čtyři případy vykazující těžkou proteinurii jako komplikaci masivní obezity. Od té doby byly popsány podobné případy masivně obézních pacientů s proteinurickou glomerulopatií.2−8 V roce 2001 Kambham et al9 uvedli 71 obézních pacientů s proteinurií na základě systematického screeningu rozsáhléholedvinaarchiv biopsie a uvedli, že výskyt obézních pacientů s podobnými klinicko-patologickými charakteristikami se v posledních desetiletích zvýšil a byl vytvořen nezávislý koncept onemocnění glomerulopatií související s obezitou (ORG). Následně byly případy ORG kategorizované podle různých kritérií obezity podle každé rasy hlášeny z Číny v roce 200810 az Japonska v roce 2013.11 Bylo zjištěno, že podobné klinicko-patologické projevy sekundární k obezitě se mohou vyskytovat bez ohledu na oblast nebo rasu.12,13 že obezita v posledních letech převládá, zvýšený výskyt chronicnemoc ledvin(CKD) lze významně přičíst epidemii obezity v obecné populaci na celém světě.14 Ve skutečnosti byla mezi různými základními faktory, které mohou být spojeny s rozvojem nově vzniklého CKD v obecné populaci, obezita konzistentně identifikována jako rizikový faktor nezávislý na dalších kovariátech, včetně hypertenze nebo diabetu, které se často vyskytují jako komplikace obezity.15,16 Tento scénář se odráží v každoročních změnách v rozložení diagnóz pacientů, kteří podstupujíledvinabiopsie. Zpráva Kambhama et al9 ukázala zvýšený výskyt ORG meziledvinapřípady biopsie hodnocené na Kolumbijské univerzitě ve Spojených státech a míra, jakou byl diagnostikován ORG v bioptických vzorcích, se zvýšila z {{0}},2 procenta v roce 1986 až 1990 na 2,0 procenta v roce 1996 až 2000. zpráva Hu et al,17, která analyzovala sérii 34 630 nativníchledvinapřípady biopsie na univerzitě Zhengzhou v Číně ukázaly, že roční výskyt ORG se zvýšil z 0.{1}} procent v roce 2009 na 1,65 procenta v roce 2018. Tento přehled shrnuje současné chápáníledvinovépatologie obezity, se zvláštním zaměřením na strukturální a funkční korelace související s obezitouledvinakomplikace.
klíčová slova:Obezita, proteinurie, biopsie ledvin, GFR s jedním nefronem, glomerulární hyperfiltrace; ledviny; ledvinové
CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCI LEDVIN/RENÁL
KLINICKÉ VLASTNOSTI A VÝSLEDKY NA LEDVINY
Obezita a proteinurieV analýze nediabetických dospělých ve 34 mezinárodních kohortách (n=4,441,084) byly zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) i přítomnost albuminurie nezávislými prediktory rizika snížení glomerulární filtrace (GFR) (odhad GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), míra mikroalbuminurie a makroalbuminurie byla 14 procent a 4 procenta u dospívajících (n=230)21 a 41 procent a 4 procenta u dospělých (n=95),22 v tomto pořadí. Série předchozích epidemiologických a klinicko-patologických studií ukázala, že mikroalbuminurie nebo izolovaná proteinurie na nízké úrovni je důležitým počátečním klinickým fenotypem u obézních pacientů sporanění ledvin.
Klinické rysy ORGORG se často vyskytují u dospělých v mladém až středním věku, s převahou mužů; může se však vyskytovat ve všech věkových skupinách, včetně dětí a starších jedinců.17,23,24 K častým základním komorbiditám pacientů s ORG patří hypertenze a dyslipidémie.6−11 Obecně platí, že počáteční obezitaledvinafenotyp je charakterizován jako izolovaná proteinurie (bez hematurie) s poklesem GFR nebo bez něj.6−11 Klinicko-patologické rysy u pacientů s ORG, které byly hlášeny v předchozích studiích, jsou uvedeny v tabulce 1. ORG typicky vykazuje záludný nástup s různým stupněm proteinurie, který zřídka doprovází zjevný pokles koncentrace sérového albuminu.6−11 Přítomnost plného nefrotického syndromu je tedy neobvyklá a pacienti s ORG jen zřídka vykazují zjevné příznaky, jako je systémový edém. Tato klinická charakteristika je užitečná pro odlišení těchto pacientů od pacientů s jinými formami glomerulopatie, zejména idiopatickou fokální segmentální glomerulosklerózou (FSGS), u které kompletní nefritický syndrom se zjevným poklesem albuminu často doprovází přítomnost akutní proteinurie nefritického rozsahu, a systémový edém.9,12 Ačkoli nepřítomnost poklesu sérového proteinu, dokonce i v přítomnosti relativně vysokého vylučování proteinů močí, je charakteristická pro ORG, mechanismus za tím zůstává do značné míry nejasný.
Definice obezity v ORGAčkoli je obezita obvykle definována jako hodnota BMI 30 kg/m2 nebo vyšší, některé studie z Asie používaly práh hodnot BMI 28 kg/m2 nebo vyšší u čínských pacientů10 nebo 25 kg/m2 nebo vyšší u japonských pacientů25,26 pro diagnóza ORG. Ve studii Columbia University byl průměrný BMI pacientů s ORG 41,7 kg/m2; 46 procent s obezitou třídy 1 nebo 2 (BMI, větší nebo rovno 30 až<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">
CISTANCHE ZLEPŠÍ INFEKCI LEDVIN/RENÁL
Výsledky ledvin a prognostické ukazatele v ORGPouze několik studií zkoumalo dlouhodobé výsledky pacientů s biopsií prokázanou ORG.8,9,11 Typický klinický průběh je stabilní nebo pomalu progredující proteinurováledvinapoškození; dlouhodobý výsledek však zahrnuje progresi do konečného stádia onemocnění ledvin (ESKD) u 10 až 33 procent pacientů. Vyšší věk, renální dysfunkce a větší proteinurie při prezentaci, stejně jako větší časově zprůměrovaná proteinurie během následného hodnocení, byly identifikovány jako prediktory špatnéledvinavýsledky v multivariabilních analýzách.8,9,11 Je třeba poznamenat, že BMI nebyl prediktoremledvinavýsledky mezi pacienty s diagnózou ORG.9,11
HISTOTOLOGIE ORGHrubé vlastnostiTheledvinahmotnosti při pitvách obézních jedinců, a to i bez zjevnénemoc ledvin, bylo zjištěno, že je významně vyšší ve srovnání s kontrolními subjekty s normální hmotností u dospělých i dětí, což naznačuje, že samotná obezita je spojena se zvětšením ledvin. může souviset s kompenzační hypertrofií jednotlivých nefronů v důsledku zvýšených tubulárních a glomerulárních funkcí v souvislosti s obezitou. Intracelulární nebo extracelulární akumulace lipidových složek může dále přispět ke zvýšeníledvinahmotnost u obézních jedinců. Nedávná studie ukázala, že stupeň akumulace triglyceridů v kůře lidské ledviny koreluje s BMI.31 Přestože ukládání triglyceridů bylo pozorováno v glomerulárních i tubulárních buňkách, bylo zjištěno převážně v proximálních tubulárních buňkách.31
Studie morfometrických měření pomocí trojrozměrných obrazů počítačové tomografie ukázala, že objemledvinaparenchymu u japonských pacientů s ORG ve stadiu před tím, než vykazovali zjevný pokles GFR (CKD stadia G1-G2) byl významně větší než u neobézních a obézních kontrolních subjektů.26 Průměrný objem parenchymu u CKD stadia G1 až G2 ORG , neobéznítransplantace ledvindárců a obézníchtransplantace ledvindárců byl 173 § 48, 119 § 23 a 138 § 22 cm3, zatímco průměrný kortikální objem byl 123 § 34, 85 § 17 a 98 § 17 cm3. Tato zjištění naznačují, že nadměrné zvětšení ledvin je
podílí se na počátečních fázích ORG, což není ekvivalentní změně velikosti těla. Ve stejné studii,ledvinaBylo zjištěno, že objem parenchymu a kortikální objem u pacientů s ORG klesají v souladu s rozvojem stadia CKD.26 Průměrné objemy parenchymu u pacientů s ORG se stadiem CKD G1, G2, G3a, G3b a G4-G5 byly 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 a 122 § 39 cm3, v tomto pořadí, zatímco střední kortikální objemy byly 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 7 §22 a 8 cm3, což pravděpodobně odráží atrofickou změnu ledvin vyplývající z progresivní ztráty funkčních nefronů a nahrazení fibrotickými jizvami, jak se stádium CKD pokročilo.
Cévní léze Existují některé morfologicky zjistitelné změny v malýchledvinatepny, které jsou typické pro ORG. Ty zahrnují dilataci glomerulárních arteriol a periferních kapilár kolem vaskulárního pólu glomerulů (obr. 1A a 2B),9,12,13 pravděpodobně odrážející vysokou intravaskulární spoluúčast a/nebo zvýšenou lokální plazmatickou perfuzi a tlak u pacientů s ORG. Přestože u pacientů s ORG byly pozorovány nálezy, jako je ztluštění arteriální intimy a arteriolární hyalinóza, dosud nebyly hlášeny žádné histopatologické léze v tepnách, arteriolách, peritubulárních kapilárách nebo žilách ledvin, které by byly specifické pro pacienty s ORG.
GlomerulomegaliePod světelným mikroskopem jsou nejvýraznějším znakem v ORG extrémně zvětšené glomeruly, nazývané glomerulomegalie (obr. 1A a 2A).2,7,9,25,26,32 Je dobře známo, že glomerulární velikosti obézních jedinců jsou větší ve srovnání s neobézními subjekty, a to i bez zjevného onemocnění ledvin.33,34 Předchozí studie konzistentně prokázaly, že glomerulární velikosti u pacientů s ORG byly významně větší ve srovnání s kontrolními subjekty s nebo bezonemocnění ledvinvčetně pacientů s idiopatickou FSGS nebo neobézních a obézních dárců po transplantaci ledvin. Ve shodě s ledvinovým parenchymem a kortikálním objemem je glomerulární velikost mnohem větší než u zdravých obézníchtransplantaci ledvinydárců, což naznačuje, že predisponující faktory jiné než obezita souvisejí s rozvojem glomerulomegalie v ORG.26 Bylo hlášeno, že velikost glomerulů je 1,35 až 2,15krát větší v průměru a 1,58 až 2,63krát větší v objemu ve srovnání s kontrolními subjekty ( Tabulka 1).8,9,25,26,32,78 K dnešnímu dni neexistuje konsenzus o kvantitativní definici glomerulomegalie, která souvisí s klinicko-patologickou závažností nebo výsledky u ORG. Zvětšení glomerulární velikosti zjištěné u obézních subjektů může být částečně způsobeno zvýšením počtu glomerulárních kapilár. Zvýšená exprese faktorů podporujících růst kapilár, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor, v glomerulárních tkáních izolovaných od pacientů s ORG, tuto hypotézu podporuje.35
Fokální segmentová glomerulosklerózaDalším důležitým histopatologickým znakem v glomerulech pacientů s ORG je FSGS.6−10,25,26,32 Obecně lze diagnózu FSGS stanovit, když některé, ale ne všechny glomeruly vykazují segmentální léze v jejich glomerulárních chomáčích. asociace s kolapsem oblastí glomerulárního kapilárního lumen.36 Nyní se obecně uznává, že FSGS je jedním ze vzorů glomerulárních jizev v místě extrémně poškozených nebo oddělených podocytů. Sklerotické léze se mohou objevit v důsledku omezené kapacity zvětšení nebo duplikace glomerulárních podocytů a/nebo náhrady glomerulárních parietálních epiteliálních buněk. Některé varianty lézí FSGS se mohou vyskytnout v závislosti na klinicko-patologických faktorech nebo lézích (obr. 2D a E). Mezi variantami FSGS je perihilární varianta, známá forma FSGS, typicky identifikována u pacientů s ORG. To může být úzce spojeno s glomerulomegalií, reprezentativním znakem glomerulární hyperfiltrace/hypertenze v ORG. V místě lézí FSGS v ORG jsou příležitostně identifikovány zvětšené nebo vakuolizované podocyty a proliferující parietální epiteliální buňky pokrývající sklerotické léze. Ve studii Columbia University vykazovalo 57 (80 procent) ze 71 pacientů léze FSGS a distribuce segmentálních lézí byla identifikována jako perihilární v 11 případech (19 procent) a jako smíšená perihilární a periferní ve zbývajících 46 případech (81 procent). .9 Ve zprávě, která analyzovala 48 japonských pacientů s ORG, mělo 20 (42 procent) pacientů léze FSGS.26 Z celkových lézí FSGS zjištěných u těchto pacientů bylo 13 (42 procent) perihilárních a 18 (58 procent) bylo nalezeno v místech jiná než perihilární místa. Nálezy typicky identifikovaly další etiologický základ FSGS, včetně intrakraniálně nebo endokapilárně vytvořených buněk a hyalinózy, v lézích FSGS lze identifikovat u pacientů s ORG.
Imunofluorescence a elektronová mikroskopieNálezy Imunoflfluorescenční mikroskopie typicky neukazuje žádné specifické nálezy v ORG, zatímco nespecifické fokální a segmentální nebo globální barvení glomerulárních chomáčů IgM a C3 lze občas pozorovat, což odpovídá oblastem glomerulosklerózy.9 Nálezy elektronové mikroskopie v ORG zahrnují méně -výrazné smazání výběžku chodidla ve srovnání s pacienty s idiopatickou FSGS.9,12,13 Mazání výběžků podocytů na chodidle je segmentální a obvykle pokrývá méně než 50 procent povrchu kapilár glomerulů; lze ji však vidět difuzně v glomerulech ORG. U některých pacientů s ORG lze pozorovat mírnou hypertrofii podocytů, kapičky resorpce intracytoplazmatických proteinů a mírné ztluštění bazální membrány glomerulů. Fokální intracytoplazmatické lipidové vakuoly mohou být příležitostně identifikovány v mezangiálních buňkách a tubulárních epiteliálních buňkách; tato zjištění však nejsou specifická pro ORG.12,13
CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESTI LEDVIN/RENÁL
Tubulointersticiální léze Tubulointersticiální léze specifické pro ORG nebyly dosud identifikovány. V souladu s výrazným zvětšením a hypertrofickými změnami v glomerulech jsou ledvinové tubuly pravděpodobně zvětšeny. Studie bioptických vzorků od proteinurických obézních pacientů ukázala, že plocha průřezu proximálních tubulárních epiteliálních buněk byla o 33 procent větší a proximální tubulární lumen byl o 54 procent větší ve srovnání s proteinurickými neobézními pacienty.37 Další důležitá histopatologická charakteristika ORG což nepřímo naznačuje, že tubulární hypertrofie je nízká glomerulární hustota.25,26,32 Protože ledvina je složena převážně z tubulárních struktur, je možné, že tubulární hypertrofie vede k relativnímu snížení glomerulární hustoty v bioptických vzorcích. Vzhledem k tomu, že kortikální objem ledviny je u pacientů s ORG se zachovanou funkcí ledvin významně zvýšen, lze si tedy představit, že tubulární hypertrofie předchází vzniku pokročilé glomerulosklerózy a kompenzační hypertrofii zbývajících nefronů.
Diferenciální diagnostika ORG je definována jako proteinurické onemocnění ledvin u obézních pacientů a je diagnostikováno na základě nepřítomnosti jiných známých onemocnění ledvin, jak klinicky, tak histopatologicky.9,12,13 Ve vzorcích biopsie ledvin lze detekovat glomerulomegalii s lézemi FSGS nebo bez nich; tato zjištění však nejsou specifická pro ORG. Při diagnostice této entity je proto klíčové vyloučit onemocnění, která s obezitou úzce souvisí, jako je hypertenzní nefroskleróza nebo diabetická glomeruloskleróza. Přítomnost hypertenze není vylučovacím kritériem. Bioptické vzorky některých obézních hypertoniků vykazují středně těžké až těžké vaskulární léze, které jsou doprovázeny výskytem difuzně kolabovaných glomerulů. U pacientů s takovými histologickými rysy je diagnostikována spíše hypertenzní nefroskleróza než ORG. U obézních pacientů s diabetes mellitus 2. typu je často obtížné určit, zda má diabetes nebo obezita převládající roli ve vývoji proteinurie. V typických případech ORG nejsou pozorovány glomerulární nodulární léze nebo tvorba glomerulárního mikroaneuryzmatu, které jsou často identifikovány u pokročilé diabetické nefropatie. Samotná zvýšená tloušťka glomerulární bazální membrány není kritériem pro vyloučení, protože obézní pacienti mohou vykazovat zvýšenou tloušťku glomerulární bazální membrány bez diabetu.38,39
PATOFYZIOLOGIE ZAPOJENÁ PŘI POŠKOZENÍ LEDVIN SPOJENÝCH S OBEZITOU
Intrarenální hemodynamické změny a glomerulární hyperfifiltrace jednoho nefronuPředchozí intervenční studie u obézních jedinců ukázaly, že celkový objem krve, renální plazma a celková GFR se zvyšují s obezitou.40−43 Charakteristickou změnou obezity je navíc zvýšení filtrační frakce (GFR/renal plasma fellow). 41,42 Celková filtrační funkce ledvin je součtem filtračních funkcí v jednotlivých nefronech, označovaných jako single nefron glomerular filtration rate (SNGFR). Tyto hodnoty SNGFR byly navrženy jako zvláště cenné pro pochopení patofyziologie progreseonemocnění ledvin.43−47 Na základě jedinečných histopatologických rysů glomerulomegalie a perihilární lokalizace lézí FSGS byla vyslovena hypotéza, že kompenzační a/nebo dekompenzační glomerulární hyperfiltrace se velmi pravděpodobně podílí na rozvoji a progresi ORG.11,12 Abnormality v SNGFR u pacientů s ORG nebyly prokázány kvůli technickým potížím při měření SNGFR v klinickém prostředí. Nedávné studie vyvinuly metodu pro odhad celkového počtu glomerulárních ledvin na ledvinu v životěledvinadárců na základě kombinace počítačové tomografie (CT) angiografie a stereologie založené na biopsii.48,49 Vydělením celkové GFR nefronu celkovým počtem nesklerotických (funkčních) glomerulů v obou ledvinách byla odhadnuta SNGFR a bylo identifikováno několik faktorů, které možná ovlivnit SNGFR u zdravých subjektů, včetně obezity.50 Nedávno Sasaki et al51,52 tuto metodu dále upravili a vytvořili model regresní rovnice pro odhad objemu kortikálního objemu ledvin měřením objemu ledvinového parenchymu pomocí nevylepšených CT snímků u lidí. Hodnocení kortikálního objemu touto metodou umožnilo odhadnout celkový glomerulární počet na ledvinu u pacientů snemoc ledvinkteří často nejsou vhodnými kandidáty pro analýzu obrazu pomocí kontrastních médií.
K odhadu celkového glomerulárního počtu a SNGFR u pacientů s ORG byla nedávno použita nová technologie nezdokonaleného CT a biopsie založené stereologie. Okabayashi et al26 odhadli celkový počet nefronů a SNGFR u pacientů s biopsií diagnostikovaným nosním ORG pomocí kombinace nezdokonaleného CT a biopsie založené stereologie (obr. 3). Hodnoty SNGFR u ORG pacientů s CKD stadia G1 a G2 byly o 64 procent a 52 procent vyšší než u neobézních a obézních kontrol (ORG, 97 § 43; neobézní kontrola, 59 § 21; obézní kontrola, 64 § 21 nL/min, resp. ), zatímco SNGFR
hodnoty obézních a neobézních kontrol se statisticky významně nelišily. Tyto výsledky představují klinický důkaz hyperfiltrace jednoho nefronu v časném stadiu poškození ledvin v ORG. Stejná studie navíc prokázala, že SNGFR dosáhl vrcholu v časném stadiu CKD a vykazoval postupný pokles s postupujícím stadiem CKD, na rozdíl od výrazného zvýšení vylučování proteinů močí jedním nefronem (celkové vylučování proteinů močí na celkový počet nesklerotických glomerulárních buněk v obou ledviny) (obr. 4). To může ilustrovat proces dekompenzované glomerulární hyperfiltrace u subjektů s ORG s postupujícími stádii CKD.
Zvýšená tubulární reabsorpce soli a vody u obezityExistují dva hlavní mechanismy, kterými jsou glomerulární a tubulární funkce komunikovány v rámci nefronu: glomerulotubulární rovnováha (GTB) a tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF). Tubuly reagují na glomeruly pomocí GTB, zatímco glomeruly reagují na tubuly prostřednictvím TGF.53 GTB se týká jevu, kdy se konstantní část filtrované zátěže nefronu resorbuje napříč řadou GFR. Proximální tubulus je hlavním segmentem, ve kterém GTB působí, a přibližně 70 procent filtrované náplně sodíku a vody je reabsorbováno v proximálním tubulu, bez ohledu na hodnotu GFR.54 Tubulární přetížení způsobené glomerulární hyperfiltrací proto může stimulovat sodík a reabsorpce vody v proximálních tubulech prostřednictvím GTB. V reakci na zvýšenou míru sodíku působí TGF, hlavní mechanismus, který je odpovědný za udržování glomerulární krve a tím i GFR, ke zvýšení preglomerulární vaskulární rezistence.55 Předchozí studie u pacientů s ORG a obézních subjektů naznačily, že zvýšená tubulární reabsorpce a glomerulární hyperfiltrace, která může představovat začarovaný kruh hyperfunkce celé ledviny, má zásadní význam v renální patologii obezity (obr. 5).12,13,56,57
Úloha systému renin-angiotenzin-aldosteron Změny hemodynamiky ledvin zjištěné u obezity jsou úzce spojeny se zvýšenou citlivostí na sůl.57 Ve skutečnosti je u obézních jedinců ve srovnání s štíhlými jedinci pravděpodobnější, že se u nich vyvine hypertenze citlivá na sůl a proteinurie. výsledkem nadměrného příjmu soli.58,59 Mechanismy, kterými se s obezitou zvyšuje citlivost na sůl a absolutní reabsorpce, zahrnují aktivaci intrarenálního systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)60,61 aledvinasympatické nervy.62,63 Je známo, že tuková tkáň tvoří nezávislý systém RAAS a je známo, že k aktivaci systému RAAS dochází u obézních jedinců.64,65 Je ukázána zvýšená produkce angiotenzinogenu, aldosteronu a faktoru stimulujícího aldosteron v adipocytech obézních jedinců.66−68 Plazmatické koncentrace aldosteronu u obézních jedinců korelují s objemem viscerálního tuku, který se snižuje úbytkem hmotnosti.69,70
Potenciální příspěvek ke změněnému metabolismu glukózy v ledvináchReabsorpce glukózy ledvinami je hlavním přispěvatelem k systémové homeostáze glukózy. Reabsorpce glukózy v proximálních tubulech je zprostředkována kotransportéry sodíku a glukózy (SGLT); mezi nimi se 90 procent veškeré reabsorpce glukózy děje prostřednictvím SGLT-2.71 Je známo, že hyperglykémie a angiotensin II zvyšují expresi SGLT-2.72,73 U obézních jedinců, u nichž obě hyperglykémie a může dojít k aktivaci RAASledvinatubulární reabsorpce glukózy může být zvýšena prostřednictvím up-regulace SGLT-2. Nedávná rozsáhlá studie ukázala, že léčba inhibitory SGLT-2 zpomalila progresivní ztrátufunkce ledvinu pacientů s proteinurickým CKD bez diabetu, což naznačuje potenciální přínosnou roli inhibitorů SGLT-2 u pacientů s ORG.74
Celkový počet nefronů a patogeneze onemocnění ledvin u obézních jedinců Důvod, proč většina pacientů toleruje obezitu bez známek poškození ledvin, zatímco jiní vykazují progresi k selhání ledvin, není znám. Praga et al75 zkoumali klinické charakteristiky pacientů s rizikem rozvoje proteinurie po unilaterální nefrektomii a zjistili, že BMI byl signifikantně vyšší u pacientů, u kterých se rozvinula proteinurie a ledvinová insuficience, ve srovnání s pacienty, kteří tyto abnormality nevykazovali. Studie stejné skupiny ukázala, že obezita je nezávislým prediktorem proteinurie nebo poškození ledvin u pacientů s vrozenou agenezí ledvin a zbytkovou ledvinou.76 Kromě toho nedávná rozsáhlá, dlouhodobá observační studie u žijících dárců po transplantaci ledvin identifikovala obezita jako nezávislý rizikový faktor progrese ESKD.77 Tyto výsledky naznačují možnost, že se obezita podílí na rozvoji poškození ledvin v rámci redukce hmoty ledvin.
Ačkoli nízká glomerulární hustota pozorovaná ve vzorcích biopsie ledvin pacientů s ORG může být způsobena několika faktory, možnost, že pacienti s ORG vykazují nízký počet nefronů, je třeba prozkoumat. Abychom tuto možnost prozkoumali, nedávno jsme odhadli celkový počet glomerulů u pacientů s ORG.26 Celkově byl celkový počet funkčních glomerulů (bez globálně sklerotických glomerulů) významně nižší ve skupině ORG ve srovnání s obézními nebo neobézními zdravými dárci ledvin. Ve skupině ORG se počet funkčních glomerulů významně snížil, jak pokročilo stadium CKD. Tyto výsledky podporují možnost, že nízký počet funkčních nefronů, ať už vlastních nebo získaných, je jedním z rizikových faktorů, které senzibilizují obézní jedince k progresi již vzniklého ORG. Celkový neglobálně sklerotický glomerulární počet u pacientů s ORG se zachovanou funkcí ledvin (CKD stadium G1 a G2; n=25), neobézních zdravých dárců ledvin (n=20) a obézních zdravých dárců ledvin (n=13) bylo 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6, respektive 0,673 § 0,217 £ 106 na ledvinu a nelišily se ve statisticky významném rozsahu. Kromě toho srovnání celkového počtu glomerulů, včetně globálně sklerotických glomerulů, také neprokázalo významný rozdíl. Podobné počty nefronů u pacientů s ORG se zachovanou funkcí ledvin au zdravých neobézních a obézních dárců naznačují, že je nepravděpodobné, že by nízký počet nefronů byl jediným faktorem, který predisponuje obézní jedince k rozvoji ORG.
Role relativního a absolutního poklesu počtu podocytůVzhledem k zásadní roli glomerulárních podocytů při udržování struktury a filtrační kapacity glomerulů mohou metriky, jako je celkový počet nebo hustota glomerulárních podocytů, poskytnout užitečný pohled na mechanismy, které jsou základem progresivní ztráty filtrační funkce v ORG. Ve skutečnosti jedna studie uvedla, že hustota podocytů u pacientů s ORG byla o 55 procent nižší a že průměrný glomerulární objem byl o 58 procent vyšší než u neobézních dárců ledvin, což naznačuje, že adaptivní selhání podocytů při pokrytí glomerulárních chomáčů je zapojeno do patogeneze proteinu. únik.78 Kompenzační selhání pozorované u pokročilých pacientů s ORG s lézemi FSGS lze proto vysvětlit selháním funkční adaptace v glomerulárních podocytech. Podobně jako variabilita v počtu nefronů, nedávné studie ukázaly širokou variabilitu v počtu podocytů na glomerulus mezi normálními jedinci.79 Nesoulad mezi abnormálně zvětšenými glomeruly a individuální výbavou podocytů by mohl představovat další faktor, který predisponuje pacienty s ORG ke glomerulárnímu poškození.
Syndrom obezity-proteininurieZvýšený výskyt obézních pacientů s CKD v obecné populaci naznačuje, že pacienti s biopsií diagnostikovaným ORG představují pouze špičku ledovce a že velký počet obézních subjektů vykazuje zákeřnou proteinurii, která může mít potenciál progredovat do zjevné nefropatie a ESKD. To je zcela analogické situaci diabetické nefropatie jako ledvinové komplikace diabetu, u které je počátečním příznakem mikroalbuminurie, která pak progreduje do zjevné proteinurie a ESKD.80 Podobně pacienti s ORG a obézní pacienti se subklinickou proteinurií pravděpodobně představují různá stadia resp. stupně stejné chorobné entity syndromu obezity-proteinurie (obr. 5). Podobně jako u onemocnění ledvin jiné etiologie jsou zhoršená funkce ledvin a těžká proteinurie při projevu prediktorem horších výsledků ledvin, což naznačuje potřebu včasné diagnózy a včasné intervence u této rostoucí skupiny pacientů. Objasnění základních charakteristik a biomarkerů spojených s novým rozvojem proteinurie u obézních subjektů může pomoci lépe porozumět faktorům podílejícím se na ledvinových komplikacích u obezity.
ZÁVĚRY
Klinická a histopatologická pozorování u pacientů s ORG ukázala patofyziologické dráhy, které mohou spojovat obezitu a chronické poškození ledvin. Strukturální a funkční změny vyplývající z abnormalit glomerulotubulárních a tubuloglomerulárních interakcí mohou vést ke kompenzačnímu selhání glomerulární filtrace, ztrátě podocytů a tubulointersticiálnímu zjizvení v důsledku přetížení proteinurií a tvoří začarovaný kruh vedoucí ke zjevné nefropatii a ESKD. Faktory, které určují citlivost nebo toleranci k poškození ledvin souvisejícím s obezitou, zůstávají nedostatečně objasněny a jsou zapotřebí další studie.