Potenciální účinky přírodních sloučenin na regulaci autofagie a mrtvice

Abstraktní

Cévní mozková příhoda je považována za hlavní příčinu úmrtí a neurologického postižení, což představuje obrovskou zátěž pro jednotlivce a komunity. Složité patologické mechanismy cévní mozkové příhody mají dosud omezenou účinnou léčbu. Autofagie se týká intracelulárního degradačního procesu, kterého se účastní lysozomy. Autofagie hraje klíčovou roli v udržování buněčné homeostázy a přežití tím, že eliminuje poškozené nebo neesenciální buněčné složky. Rostoucí množství důkazů podporuje autofagii k ochraně neuronových buněk před ischemickým poškozením. V některých případech však aktivace autofagie indukuje buněčnou smrt a zhoršuje ischemické poškození mozku. Různé přirozeně odvozené sloučeniny, jako napřcistancheBylo zjištěno, že regulují autofagii a hrají neuroprotektivní roli proti mrtvici. V naší současné práci přezkoumáme nedávné pokroky v přirozeně odvozených sloučeninách, které regulují autofagii, a diskutujeme o jejich potenciálních aplikacích v terapii mrtvice.

1. Úvod

Ischemická cévní mozková příhoda je charakterizována rychlým poklesem přívodu krve do oblastí mozku, což má za následek smrt neuronů, závažné neurologické deficity, invaliditu a dokonce smrt. Ischemická cévní mozková příhoda je celosvětově považována za jednu z hlavních příčin neurologického poškození a úmrtí. K dnešnímu dni je rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rtPA) jediným lékem schváleným americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu ischemické mrtvice. Tato strategie je však omezena na časové okno 3 až 4,5 hodiny po ischemickém záchvatu a zvyšuje riziko mozkového krvácení, což má za následek, že z této strategie má prospěch pouze malý počet pacientů (5 procent). Kromě trombolýzy bylo zjištěno, že mnoho neuroprotektiv, které jsou účinné předklinicky, jsou neúčinné proti mrtvici u lidí. Tento rozdíl může souviset se složitým mechanismem mozkové ischemie. Lepší pochopení nejmodernějšího výzkumu v oblasti ischemického poškození neuronů proto poskytne příležitosti pro vývoj nových léků proti mrtvici.

Obrázek: Faw Cistanche

V ischemickém mozku je nedostatek živin a kyslíku, což může aktivovat autofagii, intracelulární katabolický mechanismus prostřednictvím lysozomů. Normálně je autofagie aktivována v reakci na hladovění, jako jsou nutriční nedostatky. Autofagie tedy vede k odstranění organel a proteinů, které kompenzují hlad. Ukázalo se, že autofagie hraje klíčovou roli v celé řadě lidských onemocnění, včetně mozkové ischemie.

Přírodní produkty pocházejí z různých přírodních zdrojů. Rostoucí množství důkazů zdůrazňuje prospěšnou roli těchto přirozeně odvozených sloučenin v prevenci a léčbě lidských onemocnění, včetně mrtvice. Zatímco epidemiologická studie prokázala přímou souvislost mezi stravou bohatou na přírodní produkty a neuroprotekcí a sníženým rizikem a závažností mrtvice, o úloze přírodních produktů jako regulátorů autofagie při léčbě ischemické mrtvice je známo jen málo. Bylo zjištěno, že celkemcistanche glykosidy u myší s ligaturou pravé společné karotidy zvýšily aktivitu SOD, index mrtvice, procento plochy mozkového infarktu, obsah MDA v mozkové tkáni a syntázu oxidu dusnatého (syntázu oxidu dusnatého) v modelu reperfuze mozkové ischemie. Metoda linie NOS blokovala střední mozkovou tepnu u potkanů, aby se vytvořil rozsah mozkových infarktů, zlepšily se neurologické symptomy, zvýšila se aktivita GSH-Px a SOD v mozkové tkáni a snížil se obsah MDA. Může také snížit obsah glutamátu v mozkové tkáni SD potkanů ​​po reperfuzi mozkové ischemie, což může souviset se zvýšením excitační aminokyseliny v mozkové tkáni. Tyto výsledky naznačují, že celkové glykosidy cistanche mají dobrý ochranný účinek na cerebrální ischemické reperfuzní poškození.

Obrázek: Extrakt z cistaches

2. Autofagie je také regulována nezávisle na signální dráze mTOR.

V prostředí bohatém na živiny se beclin 1 váže na B-buněčný lymfom 2 (BCL-2), antiapoptotický protein z rodiny BCL-2. Během nutriční deprivace je BCL-2 fosforylován Jun N-terminální kinázou 1 (JNK1), čímž se odděluje od beclinu 1 a usnadňuje tak iniciaci autofagozomu. Je pozoruhodné, že beclin 1 May také hraje roli při zrání autofagozomů. Kromě toho jsou dvě následné kaskády RAS, konkrétně dráha RASePtdIns3K a RASeRAF-1eERK1/2, vlivnými faktory v reverzní regulaci autofagie. Tyto signální dráhy poskytují další způsob, jak detekovat delece růstového faktoru nebo aminokyselin způsobem nezávislým na mTOR

3. Na autofagické aktivaci ischemických neuronů po ischemické mrtvici se mohou podílet různé stresové faktory.

Tyto faktory mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na, produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), agregaci špatně složených proteinů, intracelulární přetížení vápníkem, bioenergetickou krizi a dramatickou ztrátu aminokyselin. Nesbalené proteiny indukují ER stres, který spouští autofagii prostřednictvím několika signálních drah. V proteinové odpovědi na stres ER působí proteinkináza R (PKR) podobná ER kináze (PERK), enzym požadavku na kreatin 1 (IRE1) a aktivační transkripční faktor 6 (ATF6) jako senzorové proteiny, které jsou typicky vázány a inhibovány ER chaperonem. glukózový regulační protein (GRP-78) 66. GRP-78 se odděluje od těchto senzorových proteinů během stresu endoplazmatického retikula a interaguje s chybně poskládaným proteinem, čímž aktivuje senzor. Konkrétně PERK fosforyluje eukaryotický translační iniciační faktor (eIF2a) během ischemie a upreguluje proteiny související s autofagií, jako je ATG12. Kromě toho ischemie spouští downstream cesty TRAF2 a IRE1. Po translokaci a štěpení Golgiho aparátu je ATF6 aktivován a dále indukuje transkripci ER chaperonu a dalších složek k degradaci proteinů kritických pro ER.

Obr: Ochrana mozkové ischemie

V ischemických neuronech jsou aktivovány CaMKK a LKB1 a AMPK15 je fosforylován v důsledku přetížení vápníkem a deplece ATP. AMPK fosforyluje Raptor nebo TSC2, čímž inhibuje autofagii indukovanou dráhou mTOR. Kromě toho skeletový protein b-arestin 1, který umožňuje Vps34 interagovat s beclinem 1, je up-regulován během mozkové ischemie. Knokaut B-statinu 1 zvyšuje zranitelnost vůči ischemickému poškození mozku u myší, které může souviset s nedostatkem autofagie.

4. Role autofagie u mozkové ischemie

Aktivace autofagie byla prokázána na několika zvířecích modelech mozkové ischemie, ačkoli role autofagie zůstává kontroverzní. Příspěvek autofagie k ischemické cévní mozkové příhodě může záviset na aktivitě autofagie. Nadměrně aktivovaná autofagie může podporovat smrt neuronových buněk. Autofagie byla také nalezena v mozcích poškozených ischemií/reperfuzí (I/R). Na modelu fokální mozkové ischemie byla pozorována aktivace autofagie na hranici poranění a léčba inhibitorem autofagie 3-methylladeninem významně snížila objem infarktu i po 3 hodinách ischemie. Nedávno byl odhalen autofagický proces mitochondrií v ischemických neuronech. Cistanche může chránit před mozkovou ischemií a mozkovým ischemicko-reperfuzním poškozením. Proto má autofagie neuroprotektivní účinek v modelech ischemie in vitro i in vivo. Navíc panuje shoda v tom, že autofagie nevybírá svůj náklad pouze „náhodně“. Naproti tomu v ischemickém mozku bylo identifikováno několik typů selektivní autofagie.

Kliknutím sem se dozvíte více o výhodách Cistanche

5: Závěr

Role autofagie v mozkové ischemii je stále kontroverzní. Vzhledem k nedostatku znalostí v této oblasti neexistují žádné klinické studie související s regulací autofagie při léčbě cévní mozkové příhody. Předpokládá se však, že autofagie je endogenní strategií k ochraně neuronální reakce na ischemii. Stojí za zmínku, že některé přírodní sloučeniny působí jako neuroprotektory, alespoň částečně regulací autofagie. Je důležité poznamenat, že nelze vyloučit, že k potenciálním neuroprotektivním účinkům těchto přírodních sloučenin mohou velkou měrou přispívat i jiné mechanismy, jako je antioxidace a antiapoptóza. Použití přírodních sloučenin může položit základ pro nové farmakologické přístupy k léčbě mrtvice. Například echinosid in cistanche může snížit počet exprese apoptotických nervových buněk v hipokampu krys s modelem fokálního poškození mozkové ischemie vytvořeným metodou okluze střední mozkové tepny (MCAO) a mechanismus může souviset s antiapoptickým účinkem. Echinosid může také snížit obsah NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA a 5-kyseliny hydroxyindoloctové (HIAA) v extracelulární tekutině striata u potkanů ​​s cerebrální ischemií a jeho mechanismus může souviset ke zvýšení přenašečů monoaminů po mozkové ischemii. Tyto výsledky naznačují, že echinosid má ochranný účinek na mozkovou tkáň krys s cerebrální ischemií. Vzhledem k neuroprotektivním účinkům těchto sloučenin na jiná neurologická onemocnění by jejich potenciální účinky na mrtvici byly slibné a jistě by vyžadovaly další studium.

Reference

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mechanismy ischemického poškození mozku a potenciální ochranné zásahy. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, poslanec Stenzel-Poore. Mechanismy ischemického poškození mozku. Neurofarmakologie 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Globální zátěž mrtvice. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Mrtvice. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. K moudrosti z neúspěchu: lekce z neuroprotektivních studií mrtvice a nové terapeutické směry. Mrtvice 2002;33:2123e36.

6. Kalifornští vyšetřovatelé pilotního registru akutních mozkových příhod (CASPR). Upřednostnění intervencí ke zlepšení rychlosti trombolýzy u ischemické cévní mozkové příhody. Neurologie 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakologická modulace autofagie: terapeutický potenciál a přetrvávající překážky. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Autofagie při akutním poranění mozku. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Aktivace autofagie je spojena s neuroprotekcí na potkaním modelu fokální mozkové ischemické preconditioningu. Autofagie 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Indukce autofagie přispívá k neuroprotekci nikotinamidfosforibosyltransferázy při mozkové ischemii. Autofagie 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y a kol. Autofagie vyvolaná cerebrální ischemiíereperfuzí chrání před poškozením neuronů mitochondriální clearance. Autofagie 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD a kol. Neuronální poškození u potkaního modelu trvalé fokální mozkové ischemie je spojeno s aktivací autofagických a lysozomálních drah. Autofagie 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Mozková ischemie-hypoxie indukuje intravaskulární koagulaci a autofagii. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C a kol. Beclin 1 knockdown inhibuje autofagickou aktivaci a zabraňuje sekundárnímu neurodegenerativnímu poškození v ipsilaterálním thalamu po fokalcerebrálním infarktu. Autofagie 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronální autofagie v cerebralischemiádě potenciální cíl pro neuroprotektivní strategie?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z a kol. Stres endoplazmatického retikula indukovaný tunicamycinem a thapsigarginem chrání před přechodným ischemickým poškozením mozku: zapojením PARK2-dependentní mitofagie. Autofagie 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM a kol. Tsc1 (hamartin) poskytuje neuroprotekci proti ischemii indukcí autofagie. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC a kol. Nikotinamid fosforibosyltransferáza chrání před ischemickou mrtvicí cestou SIRT1-dependentní adenosinmonofosfátem aktivované kinázy. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y a kol. PARK2- dependentní mitofágie vyvolaná kyselým postkondicionováním chrání před fokální mozkovou ischemií a rozšiřuje reperfuzní okno. Autofagie 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagie u ischemické cévní mozkové příhody. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Vývoj induktorů autofagie v klinické medicíně. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Přírodní produkty, PGC-1a a Duchennova svalová dystrofie. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Nové koncepty v nutraceutikách jako alternativa pro léčiva. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Historie a vzestupy a pády užívání bylinných léků. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME a kol. Katechin hydrát zlepšuje redoxní nerovnováhu a omezuje zánětlivou odpověď u fokální mozkové ischemie. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mechanismus a lékařské důsledky autofagie savců. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofagická dráha: buněčné a molekulární mechanismy. Autofagie 2018;14:207e15.