Je neuroprotekce konečně realitou? Hořčík a vodík při subarachnoidálním krvácení

Aneuryzmální subarachnoidální krvácení zůstává smrtelným onemocněním, 12 procent pacientů umírá na iktus.1 Přeživší, kteří mají špatné známky, mohou mít také těžké postižení v důsledku časného poranění mozku (EBI) z vysokého intrakraniálního tlaku a globálního cerebrálního hypoperfuze. EBI však není jediným problémem, protože u velkého procenta se také rozvine opožděná cerebrální ischemie, o níž se předpokládá, že je způsobena hlavně cerebrálním vazospazmem.2 Bylo dokončeno mnoho výzkumů na druhém a méně na prvním.

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro neuroprotekci

Hořčík s vazodilatačními a neuroprotektivními účinky (hlavně prostřednictvím inhibice glutamátové excitotoxicity) se zdál být dobrým kandidátem, který by mohl vyřešit oba problémy, ale velká randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze 3, MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Krvácení), nezjistili žádný příznivý dopad intravenózní infuze síranu hořečnatého, která začala během prvních 4 dnů a pokračovala až 20 dnů po přijetí.3 Jednou z hlavních obav vyplývajících z této studie bylo, že hořčík neprochází hematoencefalickou bariérou no, není k dispozici na místě, kde by to mohlo mít největší rozdíl.

Vyšší dávky mohly dosáhnout tohoto cíle, ale závažné systémové vedlejší účinky brání dosažení vysokých koncentrací v séru a tím i v mozkomíšním moku (CSF). Alternativním, ale mnohem méně prozkoumaným přístupem je včasná intervence na oxidační stres, který hraje hlavní roli v EBI. Vodík prokázal v experimentálních studiích antioxidační vlastnosti (prostřednictvím redukce vysoce toxických forem kyslíku a tím i apoptózy neuronů) a je vysoce difuzní a zasahuje nejen do mozku, ale i do subcelulárních kompartmentů.4

Žádná studie, pokud je nám známo, se v této populaci pacientů nezabývala oběma problémy současně. V tomto čísle časopisu Takeuchi et al5 prezentují výsledky malé randomizované placebem kontrolované studie testující bezpečnost a účinnost síranu hořečnatého podávaného během 1. až 14. dne v bazálních cisternách v minimální dávce nutné k dosažení požadovaných hladin hořčíku v CSF.

V samostatném rameni dostali další pacienti kromě intracisternálního hořčíku intravenózní infuzi vodíkem obohaceného roztoku glukózy a elektrolytu. Třetí větev zahrnovala kontroly, kterým byl intravenózně podáván Ringerův laktát intracisternálně a nehydrogenovaný roztok glukóza-elektrolyt.

Všechny skupiny měly ventrikulární a lumbální spinální drén, aby bylo možné pečlivě monitorovat intrakraniální tlak, podle potřeby vypouštět hydrocefalickou tekutinu a po cirkulaci podél neuraxy bylo možné vypustit intracisternální infuzi. Aby byli pacienti zařazeni a případně randomizováni do 3 ramen v alokaci 1:1:1, museli mít Hunt a Kosnik skóre 4 až 5, ale nemohli mít Fisherův stupeň 4 kvůli intracerebrálnímu krvácení nebo těžkému mozkovému edému pomocí neurozobrazení.

Kvůli obavám ze systémových účinků roztoků byli vyloučeni také pacienti se srdeční dysfunkcí nebo renální insuficiencí. Pacienti museli být léčeni buď stříháním nebo smotáváním do 72 hodin od jejich krvácení.

Skupiny byly dobře shodné s ohledem na komorbidity a potenciální rizikové faktory pro zhoršené výsledky, jako je kouření a umístění aneuryzmatu. Tato studie je však silně zaměřena na zajištění aneuryzmatu chirurgicky, protože pouze jeden z 37 zahrnutých pacientů podstoupil coiling a zbytek podstoupil chirurgický zákrok; k poskytnutí intracisternální infuze hořčíku u jednoho pacienta, který se musel svinout, byl zaveden cisternální katétr pomocí mini kraniotomie supraorbitální klíčové dírky.

Pacienti, kteří dostávali infuzi hořčíku, měli významně vyšší hladiny hořčíku v mozkomíšním moku (ale ne v séru) a měli významně nižší pravděpodobnost, že budou mít cerebrální vazospasmus nebo opožděnou cerebrální ischemii. Navíc ti pacienti, kteří dostávali kombinovanou terapii s infuzemi hořčíku a vodíku, měli nižší hladiny sérového malondialdehydu, markeru oxidačního stresu, ve srovnání s kontrolami, a ti pacienti, kteří dostávali infuzi pouze hořčíku, měli nižší neuronově specifickou enolázu, marker neuronálního poranění ve srovnání s kontrolami v séru i CSF.

U intracisternálního hořčíku ani u kombinace s vodíkem se nevyskytly žádné systémové komplikace; komplikace centrálního nervového systému (včetně meningitidy, hydrocefalu nebo reruptury) se mezi těmito 3 skupinami nelišily. Kromě toho při 1-ročním sledování vyšší procento pacientů ve 2 léčebných ramenech dosáhlo dobrých až vynikajících funkčních výsledků, jak bylo stanoveno modifikovanou Rankinovou škálou, a vyšší nezávislosti, jak bylo hodnoceno Barthelovým indexem. Tato studie jediného nízkoobjemového centra (151 pacientů s aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením léčených po dobu 4 let) s velmi malým počtem pacientů v každém rameni jistě vyvolává obavy o externí validitu.

Výsledky mohou ovlivnit i kontinentální rozdíly v léčbě aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení: standardem péče o pacienty se subarachnoidálním krvácením v Japonsku a Číně je použití fasudilu, inhibitoru RhoA/Rho-kinázy, který vede ke snížení vazokonstrikce, namísto nimodipinu jako je tomu v Evropě a Severní Americe. Také léčebná modalita použitá ve studii se liší od současné praxe endovaskulární léčby v západním světě u velkého procenta pacientů. Kromě jediného pacienta léčeného coilingem bylo všech ostatních 36 pacientů léčeno chirurgicky.

Během procedury byl zaveden cisternální katétr k infuzi hořčíku, což mohlo ovlivnit výběr léčby k zajištění aneuryzmatu a priori, i když vinutí nebylo vyloučením. Zavedení cisternálního katétru u pacientů s coilingem bylo dosaženo zavedením katétru postupem, který se ve zbytku světa provádí jen zřídka. Protokol prováděný ve studii je také komplikovaný, včetně infuze a současné lumbální spinální a ventrikulární nebo cisternální drenáže (která sama o sobě může ovlivnit výsledky odstraněním subarachnoidální krve6), ale měla by být v rámci kapacity standardní jednotky neurointenzivní péče.

Existuje také několik nezodpovězených otázek na základě návrhu této studie. Jaká je optimální rychlost infuze a nejnižší koncentrace hořčíku v CSF, aby měly stejné pozitivní účinky? Jak dlouho by měla infuze trvat? Je možné ji snížit, aby bylo možné tyto katétry dříve odstranit a potenciálně snížit riziko meningitidy, která se vyskytla u 11 procent pacientů? Mohl by být vodík inhalován místo infuze, například ihned po přijetí nebo dokonce intubaci, aby měl dřívější účinek na EBI? Měli bychom mít randomizovanou studii zahrnující pouze vodíkové rameno? Jaké jsou interakce, pokud vůbec nějaké, mezi hořčíkem a vodíkem? Mohly by být pozitivní účinky intracisternálního hořčíku rozšířeny na pacienty s aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením lepšího stupně, u kterých se nemusí vyskytnout EBI v takové závažnosti, jakou mají špatné známky? Pokud existuje neobstrukční hydrocefalus a je zavedena vnější komorová drenáž, mohli bychom instilovat intraventrikulární magnézium a na chvíli sevřít drén, abychom umožnili nahromadění cisternálních hladin u stočených pacientů s lumbální drenáží nebo bez ní?

S ohledem na všechny tyto obavy je stále povzbudivé vidět údaje, které potvrzují bezpečnost a prokazují skutečnou možnost neuroprotekce pro intracisternální infuzi hořčíku a se slibným dodatečným účinkem intravenózního vodíku. Autoři byli schopni prokázat vhodnou hladinu hořčíku v CSF bez ekvivalentního systémového zvýšení. Nevyskytly se žádné systémové komplikace zvýšeného hořčíku, které by mohly v předchozích studiích interferovat s hodnocením účinnosti jeho neuroprotekce.

Tyto údaje poukazují na potřebu větší, multicentrické a mezinárodní studie, která bude schopna přizpůsobit se rozdílům v léčbě, jako je fasudil versus nimodipin, nebo přístupům, jako je intracisternální versus intraventrikulární infuze. Bude důležité zjistit, zda existuje interakce s nimodipinem a zda je tento invazivní protokol oprávněný u pacientů, kteří jinak dostávají méně invazivní endovaskulární péči o svá aneuryzmata nebo mají nižší Hunt a Kosnik skóre a později se u nich rozvine vazospasmus.

Neuroprotektivní účinek Cistanche

Cistanche je rostlinný extrakt známý pro své neuroprotektivní vlastnosti a předpokládá se, že jeho mechanismus účinku zahrnuje antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické účinky. Existuje několik relevantních testů a případů aplikace souvisejících s neuroprotektivními účinky Cistanche, které zahrnují:

1. Studie in vitro: Studie in vitro prokázaly, že extrakt z Cistanche chrání neurony před poškozením vyvolaným stresem tím, že snižuje oxidační stres a zánět.

2. Studie na zvířatech: Studie na zvířatech prokázaly, že Cistanche může chránit před poškozením neuronů způsobeným cerebrální ischemií, traumatickým poraněním mozku a expozicí neurotoxinům.

3. Studie na lidech: Existují omezené klinické důkazy o neuroprotektivních účincích Cistanche u lidí, ale některé studie naznačují, že může zlepšit kognitivní funkce a snížit pokles paměti související s věkem.

REFERENCE

1 Huang J, van Gelder JM. Pravděpodobnost náhlé smrti při ruptuře intrakraniálních aneuryzmat: metaanalýza. Neurochirurgie. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Léčba kritické péče u subarachnoidálního krvácení špatného stupně. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10,1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ a kol; Studijní skupina MASH-2. Hořčík pro aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (MASH-2): randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluce molekulárního vodíku: pozoruhodná potenciální terapie s klinickým významem. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10,1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenózní vodíková terapie s intracisternální infuzí síranu hořečnatého u těžkého aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení. Mrtvice. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Účinek lumboventrikulární laváže a současné nízkofrekvenční terapie pohybem hlavy po těžkém subarachnoidálním krvácení: výsledky jediné prospektivní studie fáze II. J Neurosurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD