Cesta k pokroku Preklinické studie věkem podmíněných neurodegenerativních onemocnění: Pohled na hlodavce a modely odvozené od HiPSC, část 1

Alzheimerova choroba (AD) a Parkinsonova choroba (PD) jsou dvě nejrozšířenější neurodegenerativní onemocnění související s věkem a v současné době neexistuje žádná účinná klinická léčba ani pro jednu z nich, a to navzdory desetiletím klinických studií.

Parkinsonova choroba je chronické, progresivní neurologické onemocnění, které typicky postihuje pohyb a kontrolu svalů. Studie však ukázaly, že pacienti s PD obvykle nemají obecnou kognitivní poruchu, což znamená, že paměť je obvykle nedotčena.

Mnoho pacientů s PD za sebou zanechává podrobné záznamy a skutečné zážitky z minulosti, což naznačuje, že mají dobrou dlouhodobou paměť. Některé studie navíc také ukázaly, že pacienti s PD mohou lépe fungovat v určitých specifických paměťových úkolech, jako je dlouhodobá paměť, verbální paměť a prostorová a časová orientace. Je to proto, že pacienti s PD jsou obvykle více zaměřeni a ponořeni do detailů.

To neznamená, že pacienti s PD vůbec nemají problémy s pamětí. V některých případech mohou mít trochu jiné problémy s pozorností a pamětí. Mohou například vykazovat větší roztržitost při zpracování velkého množství informací, což činí paměť a učení náročnější. Navíc někteří pacienti s PD mohou mít problémy s krátkodobou pamětí kvůli emočním problémům nebo složitým úkolům.

To však neznamená, že PD nutně povede ke ztrátě paměti. Pacienti s PD si stále mohou zachovat svou paměť a kognitivní schopnosti, pokud dostanou včasnou a vhodnou léčbu a podporu. To zahrnuje spolupráci s rodinou a lékařskými odborníky při přijímání léků a technik neurologické zdravotní péče, jako jsou relaxační a dýchací techniky ke zmírnění emocionálních problémů, a tím ke zlepšení pozornosti a paměti.

Proto bychom měli povzbuzovat pacienty s PD, aby komunikovali s lidmi kolem sebe, sdíleli zkušenosti, procvičovali si paměťové techniky a podporovali je v aktivní léčbě a udržování dobrého fyzického a duševního zdraví. Přestože je PD pro pacienty výzvou, stále věříme, že si mohou udržet pozitivní a sebevědomý přístup prostřednictvím silné vůle a cenné podpory, čelit výzvám života a nadále si užívat krásy života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche pochází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd., které mohou mnoha způsoby podporovat zdraví mozku.

Klikněte na možnost Poznat způsoby, jak zlepšit paměť

Neschopnost převést preklinické nálezy do účinné léčby ukazuje na problém v současném procesu hodnocení potenciálních terapeutik. V současné době neexistují žádné užitečné zvířecí modely pro výzkum AD a PD, které by odrážely celou biologii onemocnění, konkrétně běžnější nemendelovské formy.

Zatímco oblast pokračuje v hledání vhodných modelů hlodavců pro zkoumání potenciálních léčiv pro tato onemocnění, modely hlodavců se stále používají především pro preklinické studie.

Zde podporujeme posun paradigmatu směrem k aplikaci systémů odvozených od lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk (hiPSC) pro modelování PD a AD a vývoj vylepšených modelů založených na lidech v misce pro objevování léků a preklinické hodnocení terapeutických cílů.

Zátěž Alzheimerovy choroby (AD) a Parkinsonovy choroby (PD)

AD a PD jsou neurodegenerativní onemocnění související s věkem (NDD) charakterizovaná patologickými znaky chronické neurodegenerace a proteinových agregací.

AD a PD jsou dvě celosvětově nejrozšířenější NDD související s prevalencí a postihují odhadem 29,8 milionů lidí1 a 6,2 milionů lidí na celém světě, v tomto pořadí.2 Věk je jedním z předních rizikových faktorů pro AD a PD, přičemž celosvětové odhady ukazují, že výskyt AD se každým rokem zdvojnásobuje. 5 let až do věku 65 let a poté se exponenciálně zvyšuje až do věku 85,3 a tento trend mezi postupujícím věkem a rostoucí mírou výskytu je obdobně pozorován u PD.4

Navíc s rychle rostoucím věkem populace se předpokládá, že celosvětová míra výskytu těchto nemocí v příštích třech desetiletích dramaticky vzroste, přičemž samotné Spojené státy budou mít do roku 2050 téměř 14 milionů případů AD.

Vzhledem k chronické povaze a současnému nedostatku účinných možností léčby těchto onemocnění jsou pacienti často ponecháni s oslabujícími příznaky, které vyžadují trvalou péči.

Tato onemocnění představují nejen značnou ekonomickou zátěž, ale také značnou zátěž pro zdravotnickou infrastrukturu. V roce 2019 byly celkové celoživotní náklady na péči o jednoho pacienta s demencí odhadnuty na 357 $,000 a celkové roční platby za dlouhodobou péči byly odhadnuty na 244 miliard $, což jsou náklady, které se podle odhadů zvýší na 1,1 bilionu dolarů do roku 2050.6 Globální projekce naznačují, že míra výskytu bude nadále stoupat a může hrozit, že zahltí stávající zdravotnickou infrastrukturu.7

Tento problém je umocněn současným nedostatkem klinicky účinných chorob modifikujících terapeutik (DMT). Vývoj DMT vyžaduje pokrok v našem chápání patogenních mechanismů a kauzálních faktorů AD a PD.

Nadcházející poznatky ze základního vědeckého výzkumu AD a PD mohou být potenciálně přeneseny do objevu DMT a usnadní klinické studie.

Současný stav léčby AD a PD

Současná léčba „zlatého standardu“ je zaměřena spíše na zlepšení zvládání symptomů než na kurativní léčbu základního onemocnění. K dnešnímu dni je k dispozici pouze 5 léků schválených americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro AD, z nichž čtyři jsou inhibitory arecholinesterázy (rivastigmin, takrin, galantamin a donepezil), přičemž pátý je N-methyl-D-aspartát. antagonista (NMDA) receptoru (memantin).8

Kromě toho jsou terapeutika dostupná pro PD zaměřena na umělé doplňování dopaminových (DA) nebo katecholaminových neurotransmiterů na fyziologické úrovně, aniž by ve skutečnosti léčila nebo předcházela degeneraci těchto typů neuronů.

Léčba PD schválená FDA zahrnuje prekurzory DA (levodopa[L-DOPA]), agonisty DA (rotigotin a ropinirol), inhibitory katechol-Omethyltransferázy (COMT) (entakapon) a inhibitory monoaminooxidázy B (MAOB) (selegilin a rasagilin).9

Zatímco tyto látky mohou pacientům poskytnout určitou úroveň dočasné úlevy, jsou účinné pouze u podskupiny pacientů, postupem času se stávají méně účinnými, a co je možná nejdůležitější, nezpomalují progresi onemocnění.10

Naproti tomu vyvíjená léčiva, která mají modifikovat patologické procesy vedoucí k AD nebo PD a působit na základní patogenní mechanismy onemocnění (tj. DMT), získávají stále větší pozornost ve výzkumu a představují vysoce atraktivní terapeutickou cestu.

Navzdory letům rozsáhlého výzkumu zaměřeného na vývoj DMT pro AD a PD v současné době neexistuje žádná klinicky účinná léčba, která by zabránila nebo oddálila nástup těchto onemocnění nebo zastavila jejich progresi.11,12

K dnešnímu dni bylo v klinických studiích hodnoceno více než 1 000 domnělých terapeutik, přičemž více než 99 % látek bylo hodnoceno ve 413 klinických studiích v letech 2002 až 2012, což vedlo k neuspokojivým výsledkům.8 Tato vysoká míra selhání odráží mezery v pochopení etiologie těchto onemocnění a také svědčí o využití nevhodných modelů onemocnění ve fázi preklinického průkazu koncepce.

Poslední z nich zdůrazňuje potřebu revidovat návrh preklinických studií a zlepšit modely onemocnění používané při výzkumu nových terapeutik směrem k modelovému systému, který plně nebo alespoň lépe rekapituluje klíčové aspekty základních molekulárních procesů PD a AD.

Neúspěchy v klinických studiích AD a PD: Poučení z Aducanumabu

Extrémně vysoká míra selhání DMT vyvinutá pro NDD, zejména ty zaměřené na AD a PD, je v jasném kontrastu s jinými nemocemi (např. rakovina), přičemž téměř polovina testovaných terapeutik vyvinutých směrem k rakovině prokazuje přínos pro pacienty (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Ačkoli toto selhání bylo připisováno mnoha aspektům postupu objevování léků pro tyto nemoci, primárně pramení z nedostatečného pochopení biologických procesů, které k těmto nemocem vedou, což může zásadně dezinformovat identifikaci cíle.

Například většina klinických studií AD byla zaměřena na snížení hladin agregátů beta-amyloidu (Ab) a plaků za použití léků, které snižují produkci a agregaci protilátky a/nebo zlepšují její clearance. Bohužel takové pokusy opakovaně nedokázaly zachránit fenotypy onemocnění a mnoho vyšetřovatelů a financujících orgánů nyní uznává, že je třeba se zaměřit na jiné potenciální viníky. Nedostatky v preklinických modelech onemocnění, zejména v současnosti převládající zvířecí modely, sehrály hlavní roli při šíření zavádějících předpokládaných výsledků o účinnosti a bezpečnosti v preklinických výzkumech těchto léků.

To je možná nejlépe ilustrováno na protilátce na bázi léku-targetingAb, aducanumab, vyvinutém společností Biogen s využitím vlastní platformy Reverse Translational Medicine společnosti Neurimmune, která byla donedávna nejslibnějším kandidátním lékem pro AD (tabulka S1).

Aducanumab vykazoval značné snížení počtu amyloidních plaků přítomných v mozcích transgenních (Tg) AD myší a zlepšil klinické výsledky (skenování amyloidu pozitronovou emisní tomografií po 1 roce, neuropsychiatrická hodnocení, čtvrtletní sledování MRI a biomarkery tekutin).13

Výkon aducanumabu byl tak slibný, zejména v jeho schopnosti redukovat amyloid, že zatímco probíhaly preklinické a rané klinické studie, Biogen současně prováděl dvě klinické studie fáze 3 (EMERGE a ENGAGE). Mnoho pacientů, vyšetřovatelů a farmaceutických úředníků bylo tedy velmi zklamáno, když se nepodařilo udržet svou terapeutickou účinnost ve studiích EMERGE a ENGAGE v roce 2019. Navíc se ukázalo, že Ab pravděpodobně není klinicky relevantním terapeutickým cílem pro vytvoření účinného DMT pro AD.

Nicméně společnost Biogen tvrdí, že studie EMERGE přinesla určité pozitivní přínosy, což přimělo společnost, aby v červenci 2020 požádala o regulační schválení pro aducanumab ve Spojených státech.

Různá další terapeutika zaměřená na snížení Ab se podobně setkala s přetrvávajícím selháním při převádění do pozitivních klinických výsledků. V roce 2016 lék protilátek Eli Lilly, solanezumab, nedokázal překonat výhody placeba ve studii fáze 3 s 2 100 pacienty (tabulka S1).

Drogový gigant Merck použil odlišný přístup k boji proti Ab u lidí s pozdním nástupem AD (LOAD) zacílením enzymu theb-sekretázy 1 (BACE) s inhibitorem verubecestatem (MK8931).

Po úspěšných předklinických studiích a klinických studiích fáze 1 zahájila společnost Merck v roce 2012 studii fáze 2/3 MK-8931, která měla být dokončena koncem roku 2019. Společnost Merck však tuto studii na začátku roku 2017 nakonec zrušila poté, co nezávislá studie zjistila, že „ prakticky žádná šance“ fungovat a druhý pokus o léčbu dřívějších stádií AD byl také zrušen na začátku roku 2018. V roce 2014 oznámily společnosti AstraZeneca a Eli Lilly dohodu o společném vývoji lanabecestatu (AZD3293), perorálního inhibitoru BACE.

Po velmi slibných preklinických studiích a klinických studiích fáze 1 byla na konci roku 2014 zahájena klinická studie fáze 2/3 lanabecestatu, která však byla zastavena koncem roku 2018 před plánovaným ukončením kvůli podobným neúčinným klinickým výsledkům.

Inhibitor BACE atabecestat společnosti Johnson & Johnson, navržený tak, aby zpomalil kognitivní pokles u lidí s rizikem AD, byl také odložen v roce 2018, kdy došlo k prudkému nárůstu jaterních enzymů u účastníků studie, což byl nezamýšlený vedlejší účinek. 557 účastníků tohoto pokusu je stále sledováno jako součást následné bezpečnostní kontroly.

Kromě toho mohou mít inhibitory BACE významné vedlejší účinky související s poruchou motorické koordinace, protože enzymy BACE, konkrétně BACE1, jsou nezbytné pro správnou funkci svalových vřetének.

Bez ohledu na to, BACE1 knockout myši nevykazují žádné patologické výsledky a jsou dokonale zdravé. Za zmínku však stojí upozornění, že všechny anti-Ab terapie byly rozsáhle testovány na populacích pacientů trpících sporadickou AD (sAD) a LOAD, přičemž dosud nebyly provedeny žádné terapeutické studie u pacientů s méně běžnými familiárními formami s časným nástupem.

Kromě toho mohou k selháním spojeným s klinickými zkouškami LOAD potenciálně přispívat problémy, jako je špatný design studie, nesprávná fáze LOAD přiřazená konkrétnímu léku, omezená statistická síla měření koncových bodů a zahrnutí nezpůsobilých účastníků.14 Mnohé z těchto upozornění lze obejít zlepšením nedostatečné a/nebo neúplné předklinické hodnocení domnělých DMT.

Přestože úspěšnému vývoji léků pro onemocnění spektra AD-PD nepochybně brání současný nedostatek porozumění příčinám a časným procesům vedoucím k nástupu onemocnění, tento přehled se zaměřuje na nedostatky předklinických výzkumných studií v kontextu systémů modelů onemocnění. \

Poskytujeme přehled současných systémů in vitro a in vivo pro modelování AD a PD v preklinických studiích, zdůrazňujeme jejich výhody a omezení a diskutujeme o potřebě vylepšených modelů pro vývoj úspěšných DMT.

V souladu s touto perspektivou tento přehled obhajuje pečlivý a promyšlený přechod od zvířecích modelů věkem souvisejících NDD k modelům založeným na lidsky indukovaných pluripotentních kmenových buňkách (hiPSC), aby se usnadnily předklinické studie se zlepšenou prediktivní platností pro potenciální DMT. Nakonec poskytujeme aktualizované hodnocení současných technologií hiPSC a zkoumáme budoucí směry modelů hiPSC.

In vivo modely: současný stav PD a AD zvířecích modelů Přehled přístupů in vivo modelování

Při studiu AD a PD byla použita řada modelových organismů, od jednoduchých bezobratlých, jako je C. elegans, až po savce vyššího řádu, jako jsou primáti.9,15

Jednoduché modely bezobratlých představují silný rámec pro hodnocení nových farmakologických a genetických intervenčních strategií, které nabízejí výhody nízké ceny a schopnosti paralelně skrínovat stovky potenciálně terapeutických sloučenin; avšak nervový systém bezobratlých není dostatečně komplexní, aby modeloval oblastně specifickou neurodegeneraci pozorovanou u AD a PD, a bezobratlí nejsou schopni vykazovat poruchy chování související s onemocněním.

Bezobratlí se jako takoví typicky používají pro testování počáteční životaschopnosti nových sloučenin, aby působily na dráhy relevantní pro onemocnění, a ty, u kterých bylo zjištěno, že jsou účinné, přecházejí na modely založené na savcích pro bezpečnostní profilování a hodnocení terapeutické účinnosti.

Primárními zvířecími modely používanými v této fázi preklinického testování jsou myši a krysy a experimentální výsledky z těchto studií na hlodavcích často slouží jako základ pro určení, zda potenciální terapeutikum postoupí do klinických studií na lidech. Navzdory desetiletím potenciálně slibných preklinických studií na hlodavcích v současné době neexistují žádné účinné DMT pro AD a PD.

Hlodavci představují několik příležitostí k modelování NDD. Nejdůležitější je, že hlodavci jsou kompletní organismy se stárnoucím mozkem a jejich nervový systém vykazuje obecnou hierarchickou organizaci podobnou té, kterou pozorujeme u lidí.

Konkrétně přítomnost anatomicky odlišné substantia nigra (SN), která poskytuje DA pro podporu funkce striatálního motorického systému, je nezbytná pro modelování chování PD,10 zatímco bazální cholinergní systém na bázi předního mozku, který poskytuje acetylcholin do hipokampu (HP) a kůra pro podporu učení a paměti je zásadní pro modelování AD.16

Dalším klíčovým rysem nervového systému hlodavců je schopnost projevovat buněčné patologie pozorované u AD a PD, jmenovitě špatně složené proteinové agregáty, které tvoří intra- a extracelulární inkluze známé souhrnně jako proteopatie.17

Přítomnost analogické nervové architektury a buněčných drah společně činí pro hlodavce atraktivní model pro studium procesů souvisejících s onemocněním v kontextu funkčních nervových obvodů a komplexního chování. Kromě toho hlodavci nabízejí několik ekonomických a experimentálních výhod ve srovnání se savci vyššího řádu, jako jsou primáti kromě člověka. Konkrétně studie na hlodavcích jsou relativně levnější, pokrývají kratší časovou osu a vyžadují méně schválení.

Navzdory schopnosti zobrazovat tyto anatomické a patologické rysy do určité míry, AD a PD modely hlodavců, které rekapitulují všechny klinické a patologické rysy současně, ještě nebyly vyvinuty.

Desítky let výzkumu odhalily, že mechanismy, které řídí příznaky onemocnění u modelů hlodavců, nejsou nutně společné s mechanismy přirozeně se vyskytujících onemocnění u lidí.18,19

Toto omezení je pravděpodobně spojeno se skutečností, že hlodavci nežijí dostatečně dlouho na to, aby se přirozeně vyvinuly NDD související s věkem, a v důsledku toho musí být tyto rysy experimentálně indukovány ve výrazně zhuštěných časových intervalech, což je odlišné od toho, jak se projevují v lidských populacích.

Podobně laboratorní zvířata nejsou vystavena faktorům prostředí po desetiletí délky života jako lidé. Modely AD a PD založené na hlodavcích lze obecně rozdělit do dvou tříd na základě metody použité k vyvolání fenotypů souvisejících s onemocněním: modely založené na transgenních a chemických toxinech.

Transgenní modely AD

Příčina AD je špatně pochopena; nicméně u pacientů s AD je trvale pozorováno několik patologických rysů. Patologické znaky na molekulární úrovni zahrnují extracelulární senilní plaky složené z nerozpustných Ab peptidů a intraneuronální neurofibrilární tangly (NFT) složené primárně z proteinu tau asociovaného s mikrotubuly, který se stal hyperfosforylovaným.20,21

Tyto buněčné fenotypy vedou k rozsáhlé ztrátě neuronů v difuzních oblastech mozku, včetně HP, mozkové kůry, cingulárního gyru, thalamu, amygdaly, bazálních ganglií a některých částí mozkového kmene.22

Neuronaldeath způsobuje kognitivní a behaviorální poruchy, zejména deficit paměti. Ideální zvířecí model AD by tedy vykazoval tyto molekulární a buněčné patologické rysy a vedl ke kognitivním poruchám paměti a dalšímu chování.

Familiární nebo autosomálně dominantní forma AD je výsledkem mutací v genech pro amyloidní prekurzorový protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) nebo presenilin 2 (PSEN2), z nichž všechny hrají roli v metabolismu Ab, a jádrová složka extracelulárních plaků.19

Dosud bylo vyvinuto téměř 200 myších modelů AD (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), přičemž nejběžnější manipulace se zaměřují na geny APPor PSEN1.23 AD transgenní modely nesoucí takové mutace nabízejí výzkumníkům schopnost indukovat klinické rysy manipulací genů spojených s familiárně vázanou formou onemocnění (tabulka 1); tato forma AD však představuje méně než 1 % všech klinických případů a rozsah zapojení těchto genů do mnohem častější, sporadické formy zůstává nejasný.24

Většina těchto modelů je založena na aspektech amyloidní hypotézy, s primárním cílem vytvořit aberantní akumulaci Ab peptidů pro reprodukci extracelulárních plaků charakteristických pro AD.

Modely založené na bodových mutacích a nadměrné expresi APP nebo PSEN vykazují určité nedostatky v učení a paměti a několik generací modelů ukázalo zlepšení ve schopnosti modelovat tvorbu senilních plaků (tabulka 1).

Prakticky žádný z těchto modelů však nemůže reprodukovat akumulaci NFT a neurodegenerační fenotyp je obecně skromný s modelem ztráty neuronů, který se liší od toho, který byl pozorován u AD.25–27 Jiné snahy o vytvoření ADtransgenních myších modelů se zaměřily na expresi lidského MAPT ,gen kódující tau, který je primární složkou NFT.28

Souhrnně tyto modely ukázaly, že manipulace s genem MAPT může urychlit hyperfosforylaci a agregaci tau, což vede k tvorbě NFT, což způsobuje klinicky relevantní model ztráty neuronů; tyto modely však nedokážou reprodukovat akumulaci Ab a tvorbu plaků29 (tabulka 1).

Transgenní modely založené na manipulaci s AD-asociovanými geny tedy dosud nedokázaly současně reprodukovat hlavní charakteristické rysy AD a jejich význam pro sporadické formy onemocnění zůstává nejasný. Kromě toho je význam těchto modelů omezený také kvůli nadměrné expresi mutovaných transgenů, která neodráží fyziologické hladiny.

Genomové asociační studie (GWAS) odhalily více než 25 různých genetických lokusů spojených s rizikem rozvoje LOAD, primární sporadické formy onemocnění; avšak žádný z familiárně spojených genů souvisejících s metabolismem Ab uvedených výše nebyl identifikován jako způsobující riziko rozvoje LOAD. Apolipoprotein E (APOE) je nejsilnější a nejvíce reprodukovatelný genetický rizikový faktor pro LOAD.53

Gen APOE dává vzniknout třem alelickým variantám APOE: e2, e3 a e4, definovaným dvěma SNP: rs429358 a rs7412.54 Od svého počátečního objevu byl APOE rozsáhle studován mnoha skupinami; avšak jeho skutečná role ve zdraví a mechanistická vysvětlení jeho aberantní funkce v kontextu AD musí být ještě stanovena.

Bylo vyvinuto několik APOE transgenních modelů pro zkoumání interakce mezi APOE a autozomálně dominantně spojenými geny, jako je APP (tabulka 1). Již dříve bylo prokázáno, že zavedení lidského APOE oddaluje ukládání Ab u transgenních myší exprimujících familiární AD (FAD) mutace (fAD-Tg myši), včetně 5xfAD-Tg myší, které nadměrně exprimují mutantní lidský Ab(A4) prekurzorový protein 695 (APP) s Švédské (K670N,M671L), Florida (I716V) a Londýnské (V717I) mutace fAD, navíc k lidskému PSEN1 obsahujícímu dvě mutace fAD, M146L a L286V.55

Důležité je, že tyto modely vytvářejí experimentální spojení mezi APOE a familiárně spojenými AD geny tím, že prokazují, že APOE odlišně reguluje více aspektů akumulace.

Interakce mezi APOE a MAPT byla také předmětem zkoumání, přičemž se ukázalo, že přítomnost APOEε4alelické varianty významně zhoršuje neurodegeneraci zprostředkovanou tau v modelu transgenní myši P301S tau, což dokazuje, že APOE může také ovlivnit patogenezi a neurodegeneraci tau nezávisle na Ab patologie.37

Celkově historické zaměření transgenního modelování AD na autozomálně dominantní formy onemocnění, které představují méně než 1 % případů AD, prostřednictvím manipulace s familiárně vázanými geny, činí jejich význam pro velkou většinu klinických pacientů nejasný.

Celkově vzato, primárními obavami současných transgenních modelů AD je počet a složitost zahrnutých genů a nedostatek jasného porozumění jejich roli v etiologii onemocnění, což ztěžuje vědět, jak nebo kdy manipulovat s těmito cíli, aby se věrně reprodukovaly patologie AD, což se odráží v současném neúspěchu vytvořit stávající model, který současně reprodukuje všechny typické klinické rysy onemocnění, jak se projevují u lidských pacientů.

Mnoho z transgenních modelů AD je úspěšných v nezávislé nadměrné expresi Ab peptidů nebo tau proteinů a následné tvorbě senilních plaků nebo NFT, ale prakticky žádné dosud nedokážou reprodukovat oba tyto rysy paralelně,56 mnohem méně věrně reprodukují pozorované vzorce neuronální ztráty. a v důsledku toho následné poruchy chování.

For more information:1950477648nn@gamil.com