„Další“ velká komplikace: Jak chronické onemocnění ledvin ovlivňuje rizika a výsledky rakoviny Ⅱ

Faktory onemocnění

Genetické podmínky.

Von Hippel-Lindauova (VHL) nemoc je vzácné genetické onemocnění s autozomálně dominantním dědičným vzorem, charakterizované mutacemi v tumor supresorovém genu VHL. Tohle vede kabnormální nádora růst cyst, který může být benigní a/nebo maligní, a zejména zvyšuje riziko karcinomu ledvin z jasných buněk. Resekce (recidivujícího) renálního karcinomu u onemocnění VHL často vede kprogresivní CKDa/nebo vyžadující konečné stadium onemocnění ledvinrenální substituční terapii.

Tuberózní skleróza je další vzácný, autozomálně dominantní stav způsobený inaktivujícími mutacemikomplex tuberózní sklerózy(TSC) tumor supresorové geny TSC1 nebo TSC2 [31].Renální angiomyolipomyse vyvine u většiny pacientů s tuberózní sklerózou. U menší části pacientů se vyvine velké množství ledvinových cyst a vzácněji renální karcinom. V konečném důsledku může kterýkoli z těchto abnormálních růstů vést k selhání ledvin.

Klonální hematopoéza je jev související s věkem charakterizovaný somatickými mutacemi v hematopoetických kmenových buňkách vedoucími ke klonální expanzi mutantních leukocytů. Lidé s prokázanou klonální hematopoézou mají podstatně zvýšené riziko hematologické rakoviny [32] (spolu s kardiovaskulárním onemocněním a předčasným úmrtím). V poslední době je myeloidní klonální hematopoéza kauzálně spojena srozvoj CKD(definováno účinky) [33] a zvyšuje riziko nepříznivých výsledků (kardiovaskulární onemocnění, selhání ledvin, amyeloidní rakoviny) u lidí s CKD [33].

Akutní poškození ledvin, kterýzpůsobuje CKDa je častější vjiž existující CKD, může podporovat rozvoj papilárního karcinomu ledvin stimulací poškození DNA a opravných procesů, spuštěním proliferace renálních progenitorových buněk a aberantní mitózy, a tím řízení tumorigeneze [34].

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Zánětlivé a imunitní poruchy.

Nejčastější glomerulární poruchou je membranózní glomerulonefritida, kde 5–20 % pacientů má rakovinu. Různé další glomerulonefritidy však byly popsány v souvislosti s malignitami solidních orgánů, nejčastěji onemocněním s minimálními změnami a mezangiálně-proliferativní glomerulonefritidou, ale také včetně nefropatie imunoglobulinu A, fokální segmentální glomerulosklerózy, srpkovité glomerulonefritidy – včetně antiglomerulární bazální membrány (GBM) a vaskulitida spojená s anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) a trombotické mikroangiopatie [35].

CKD, albuminurie a rakovina jsou spojeny se zánětem. Cystatin C je všudypřítomně exprimován a volně filtrován v glomerulu a funguje jako marker glomerulární filtrace. Protože cystatin C není ovlivněn věkem, pohlavím a svalovou hmotou, může být citlivějším markerem časných změn ve funkci ledvin ve srovnání se sérovým kreatininem. Nicméně cystatin C může být také zvýšen při zánětlivých stavech včetně některých rakovin. Cystatin C je důležitým endogenním inhibitorem regulačních enzymů zapojených do tumorigeneze, včetně cysteinových proteáz a tkáňového růstového faktoru- (TGF-), ale je implikován jako promotor [36] i jako supresor [37, 38] progrese onemocnění. u určitých podtypů rakoviny. Není jasné, do jaké míry je cystatin C jako marker zánětu a glomerulární filtrace ovlivněn přítomností rakoviny. Pokud je nám známo, žádná studie to konkrétně nezkoumala. Další diskuse na toto téma přesahuje rámec tohoto přehledu, ale to může částečně vysvětlit silnější asociace pozorované mezi eGFRcys a místně specifickým rizikem rakoviny.

Infekce. Infekce, a zejména viry, mohou přímo způsobit rakovinu a onemocnění ledvin, včetně viru Epstein-Barrové, cytomegaloviru, lidského papilomaviru, lidského lymfotropního viru T-buněk a hepatitidy B a C. Virus lidské imunodeficience může způsobit rakovinu a onemocnění ledvin sám o sobě. nebo zhoršit karcinogenní účinek koinfekce jinými viry. To částečně vysvětluje podstatné zvýšení rizika rakoviny, kde se zdá, že účinky imunosuprese zvyšují riziko rakoviny spojené s infekcí a riziko výskytu rakoviny může být zmírněno vysazením imunosuprese [39].

Detekční zkreslení. U lidí s CKD může být častěji hlášen zvýšený výskyt některých rakovin souvisejících s ledvinami, jako je prostata a některé hematologické rakoviny. Pacienti s CKD ve speciální péči mají častější interakce s poskytovateli zdravotní péče, kde se jako součást rutinního klinického vyšetření provádějí „screeningové“ testy s urinaryzou na hematurii močovou tyčinkou, krevní testy na dyskrazii plazmatických buněk nebo vyšetření močových symptomů. Alternativně může být onemocnění ledvin detekováno během vyšetřování pro nesouvisející diagnózu rakoviny.

Jedna studie posílila obavy ze zkreslení detekce a/nebo reverzní kauzality a uvádí rozptýlení rizika spojeného s CKD a specifickými podtypy rakoviny včetně rakoviny prostaty a hematologického karcinomu po období pozorování 12 měsíců [7]. Přelomové analýzy v jiných populacích však neprokázaly signifikantní zmírnění asociace mezi eGFR [16] nebo albuminurií [16, 19] a rizikem rakoviny, což naznačuje, že může existovat skutečná souvislost mimo schopnost detekovat presymptomatický karcinom.

Faktory léčby

Léčba onemocnění ledvin může způsobit rakovinu.

Medica možnosti používané při léčbě CKD a souvisejících stavů mohou vést k rozvoji rakoviny. Zřejmým příkladem je cyklofosfamid, používaný při léčbě glomerulonefritidy (jako je membranózní nefropatie) a hematologických poruch (včetně lymfomu a myelomu), který je spojován s rozvojem malignity, zejména rakoviny močového měchýře. Látky stimulující erytropoézu, používané při léčbě renální anémie, mohou zhoršit již existující karcinomy [40]. Imunosuprese u zánětlivé nebo imunitní glomerulonefritidy nebo po transplantaci ledvin zvyšuje riziko některých druhů rakoviny, zejména, ale bez omezení, těch, které jsou způsobeny infekcemi (zejména viry) [41].

Léčba rakoviny může způsobit onemocnění ledvin. Původní chemoterapeutický lék na bázi platiny, cisplatina, byl představen v 70. letech 20. století a byl vysoce účinnou léčbou několika solidních zhoubných nádorů orgánů, včetně rakoviny varlat, vaječníků, plic, děložního čípku a močového měchýře. Je však skutečně vylučován a vysoce nefrotoxický, způsobuje pokles glomerulární filtrace (v závislosti na dávce) během několika hodin po podání [42]. Intravenózní hydratace může zmírnit riziko nefrotoxicity vyvolané cisplatinou a je nyní považována za nezbytnou souběžnou léčbu, ale cisplatině se běžně vyhýbají pacienti s preexistujícím CKD (stádia G3–G5). Pro srovnání, karboplatina vykazuje velmi nízkou nefrotoxicitu a může být zvolena jako alternativní léčba u lidí se středně závažnou CKD.

Mnoho antimetabolitů používaných při léčbě různých druhů rakoviny je alespoň částečně skutečně vylučováno. Při vyšších dávkách může být methotrexát spojen s intratubulární precipitací, což vede k akutnímu poškození ledvin a poklesu GFR [43]. Snížení dávky se obecně doporučuje u pacientů s již existujícím CKD G3–G5 nebo u pacientů na dialýze. Malé studie naznačují, že může existovat podobná nefrotoxicita závislá na dávce související s terapií pemetrexedem (používaným při léčbě karcinomu plic), zejména pokud pacienti dostávají prodlouženou léčebnou kúru 10 a více cyklů [44].

Alkylační činidlo ifosfamid je podstatně nefrotoxičtější než jeho příbuzný cyklofosfamid, ačkoli důkazy pro to většinou pocházejí z pediatrické literatury. Ifosfamid typicky způsobuje tubulární dysfunkci nebo v některých případech může vést k (obvykle mírnému) snížení GFR [45], i když dlouhodobé účinky jsou nejisté. Riziko renálních nežádoucích účinků se zvyšuje s vyššími dávkami a kumulativní expozicí, při současném podávání s cisplatinou a u pacientů s již existujícím onemocněním ledvin.

Novější pokroky v léčbě umožnilo lepší pochopení biologie rakoviny a jejího imunitního mikroprostředí, což vedlo k novým terapiím založeným na imunitě s pozoruhodným zlepšením výsledků u pacientů [46, 47]. Využití těchto nových imunitních látek stále roste a jsou používány ve stále časnějších stádiích onemocnění [48]. V souladu s tím budeme i nadále svědky posunu od tradičních cytotoxických chemoterapeutických látek k cíleným terapiím a imunoterapiím. S tímto měnícím se prostředím pro léčbu rakoviny se spektrum nežádoucích vedlejších účinků bude nadále diverzifikovat. To může nastat zejména tehdy, když se tato nová protirakovinná činidla používají v kombinaci s konvenčními chemoterapiemi.

Použití systémových protinádorových terapií (SACT), které nejsou skutečně vylučovány (např. inhibitory imunitního kontrolního bodu; ICI), zcela nezabrání vedlejším renálním nežádoucím účinkům mimo cíl [49]. SACT může ovlivnit jakýkoli segment nefronu, což vede ke klinickým projevům včetně proteinurie, hypertenze, poruch elektrolytů, glomerulopatie, akutní nebo chronické intersticiální nefritidy a opakovaných epizod akutního tubulárního poškození vedoucího k CKD [50]. Kromě toho mohou mít pacienti i s mírným CKD snížené vylučování a metabolismus SACT, což zvyšuje riziko systémové toxicity, i když je lék skutečně vylučován minimálně [51]. To potenciálně omezuje dávku nebo dobu trvání SACT, která může být podávána pacientům s CKD. Zůstává proto důležité být si vědom potenciálních vedlejších účinků protinádorových látek, abychom se pokusili identifikovat pacienty s vyšším rizikem, aby bylo možné předcházet nebo včas léčit poškození ledvin, aby se zabránilo vážnému a trvalému funkčnímu poškození. Pokud již došlo k vážnému zranění, je prvořadé poskytnout adekvátní podporu pro zlepšení péče o tuto populaci s rakovinou. Souhrn vedlejších účinků běžného SACT na ledviny je znázorněn na obrázku 2.

Použití systémových protinádorových terapií (SACT), které nejsou skutečně vylučovány (např. inhibitory imunitního kontrolního bodu; ICI), zcela nezabrání vedlejším renálním nežádoucím účinkům mimo cíl [49]. SACT může ovlivnit jakýkoli segment nefronu, což vede ke klinickým projevům včetně proteinurie, hypertenze, poruch elektrolytů, glomerulopatie, akutní nebo chronické intersticiální nefritidy a opakovaných epizod akutního tubulárního poškození vedoucího k CKD [50]. Kromě toho mohou mít pacienti i s mírným CKD snížené vylučování a metabolismus SACT, což zvyšuje riziko systémové toxicity, i když je lék skutečně vylučován minimálně [51]. To potenciálně omezuje dávku nebo dobu trvání SACT, která může být podávána pacientům s CKD. Zůstává proto důležité být si vědom potenciálních vedlejších účinků protinádorových látek, abychom se pokusili identifikovat pacienty s vyšším rizikem, aby bylo možné předcházet nebo včas léčit poškození ledvin, aby se zabránilo vážnému a trvalému funkčnímu poškození. Pokud již došlo k vážnému zranění, je prvořadé poskytnout adekvátní podporu pro zlepšení péče o tuto populaci s rakovinou. Souhrn vedlejších účinků běžného SACT na ledviny je znázorněn na obrázku 2.

Přibližně jedna třetina zhoubných nádorů se léčí pomocí SACT, ačkoli důkazy ze studií o použití specifických léků u lidí s CKD jsou často řídké. Při cíleném hledání Kitchlu a spol. [54] hodnotili randomizované kontrolované studie provedené u pěti nejčastějších nádorů solidních orgánů (měchýře, prsu, kolorektálního karcinomu, plic a prostaty) z výběru šesti vysoce působivých lékařských a onkologických časopisů od roku 2012 do roku 2017 včetně. Z 310 identifikovaných studií (292 889 pacientů) 85 % specificky vyloučilo pacienty s markery CKD. Kritéria vyloučení se lišila, ale zahrnovala zvýšený sérový kreatinin nad normální limity (49 % studií), sníženou clearance kreatininu (nejvyšší práh<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Potíže s dávkováním.

Přesný odhad GFR u lidí s rakovinou je nezbytný pro zajištění optimálního dávkování tradičních cytotoxických chemoterapií a novějších SACT. Existují určité obavy ohledně používání eGFR u lidí, u kterých byla diagnostikována rakovina, zejména pokud jde o dávkování léků. Důsledky nepřesného odhadu GFR zahrnují vystavení některých pacientů zvýšené toxicitě léků, zatímco jiným pacientům může být odepřena léčba (nebo adekvátní dávky léčby), která je bezpečná.

U lidí s eGFR se cisplatině běžně vyhýbají<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Je zapotřebí více důkazů pro podporu rozhodování o dávkování a pro doporučení ohledně účinnosti léčby a toxicity SACT u pacientů s již existujícím CKD. Kromě toho mohou být pro rozhodnutí o dávkování léků doporučena jiná měření eGFR než pro monitorování CKD nebo hodnocení rizika rakoviny.

PŘEDPOVĚĎ RIZIKA RAKOVINY

Pokud jde o kardiovaskulární onemocnění, byla vyvinuta a ověřena řada nástrojů pro predikci rizika, které pomáhají předpovídat rakovinu jak v přítomnosti sugestivních klinických scénářů, tak u asymptomatických jedinců [57].

Nástroje pro hodnocení rizik byly navrženy pro 15 podtypů rakoviny a vykazují rozmezí pozitivní prediktivní hodnoty (PPV) na základě symptomů pacienta. Pokyny National Institute for Health and Care Excellence (NICE) doporučují doporučení k dalšímu vyšetření s PPV 3 % nebo vyšší. Nástroj pro hodnocení rizika rakoviny močového měchýře zahrnuje „zvýšený sérový kreatinin“; nicméně navzdory opakovaným studiím, které prokazují souvislost mezi eGFR, albuminurií a/nebo kategorickou diagnózou CKD, nejsou měření funkce ledvin začleněna do nástrojů pro hodnocení rizika plic, ledvin, Hodgkinova lymfomu a mnohočetného myelomu. Kromě toho nebylo uvažováno o měření funkce ledvin pro zahrnutí do QCancer, navrženého k odhadu rizika nediagnostikovaného karcinomu napříč všemi podtypy na základě existujících rizikových faktorů a/nebo současných symptomů u mužů [58] a žen [59].

Ukázali jsme, že eGFRcr je nekonzistentně spojen s rizikem rakoviny celkově, zatímco eGFRcys může být těsněji spojen s rizikem rakoviny. Na rozdíl od sérového kreatininu není cystatin C ovlivněn věkem, pohlavím, svalovou hmotou nebo etnickým původem a vykazuje negativní lineární vztah s kardiovaskulárním [13, 14] a rakovinným rizikem [16] pod 90 ml/min/1,73 m2. Naproti tomu eGFRcr není spojen se zvýšeným kardiovaskulárním nebo rakovinným rizikem, dokud eGFRcr neklesne pod ~75 ml/min/1,73 m2 a nemá vztah ve tvaru U s rizikem kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny [7, 13, 16].

Začleněním citlivějších měřítek rizika rakoviny souvisejících s CKD, jako je eGFRcys a albuminurie do nástrojů predikce rizika rakoviny, může být PPV přítomných symptomů v nastavení CKD zvýšena nad práh pro další vyšetření, což povzbudí dřívější doporučení, diagnostiku a léčba. Užitečnost neřízeného screeningu rakoviny u lidí s chronickým onemocněním (včetně CKD) je kontroverzní kvůli nejistotám ohledně nákladové efektivity, přesnosti a bezpečnosti, zejména ve skupině s vyšším rizikem konkurenčního nerakovinného onemocnění a smrti. Nástroje pro predikci rizika rakoviny by však mohly být vyvinuty speciálně pro lidi s CKD, aby zachytily profil zvýšeného rizika pozorovaný u některých, ale ne všech podtypů rakoviny. Takové nástroje pak mohou umožnit cílený screening pro osoby s nejvyšším rizikem specifických rakovin.

RELEVANTNOST A BUDOUCÍ PRÁCE

Relevanci vztahu mezi CKD a rakovinou pro nefrologa shrnujeme v tabulce 1. Udělali jsme několik návrhů pro budoucí práci, abychom lépe pochopilivýskyt rakoviny, léčba a výsledky vlidé s CKDv tabulce 2.

ZÁVĚRY

Výskyt rakoviny a mortalita jsou vyšší, i když jsou lokálně specifické, u lidí s CKD. Toto riziko je nedostatečně rozpoznáno: markery funkce ledvin, jako je eGFR a albuminurie, nejsou uznávány v kalkulátorech rizika rakoviny (např. nástroje pro hodnocení frekvence a QCancer). Riziko rakoviny není důsledně detekováno, dokud není CKD pokročilejší, což je možná zkresleno skutečností, že nižší eGFRcr a rakovina jsou častěji pozorovány u starších lidí. Citlivější a lineárnější markery glomerulární filtrace, jako je cystatin C, detekují souvislost se zvýšeným rizikem výskytu rakoviny a mortalitou v časnějším stadiu. Širší používání eGFRcys může zlepšit stratifikaci rizika; existují však rozporuplné údaje týkající se jeho přesnosti ve srovnání s naměřenou funkcí ledvin u pacientů s diagnózou rakoviny a pro dávkování léků na bázi eGFR mohou být vyžadovány alternativní metody. Zvýšená incidence a úmrtí související s rakovinou u CKD pravděpodobně souvisí s kombinací faktorů pacienta, onemocnění a léčby. Jasnější pochopení mechanismů pomůže při navrhování strategií ke snížení rizika rakoviny u lidí s CKD.

PROHLÁŠENÍ O STŘETU ZÁJMŮ

Mimo předloženou práci uvádí JSL osobní poplatky od společností Pfizer, AstraZeneca a Bristol-Myers Squibb; PBM uvádí osobní poplatky a/nebo nefinanční podporu od společností Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas a Novartis a granty od společnosti Boehringer Ingelheim; NNL uvádí osobní poplatky a nefinanční podporu od společností Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos a Vifor Pharma a grantovou podporu od společností Roche Diagnostics, AstraZeneca a Boehringer (vše placené University of Glasgow, jeho zaměstnávající instituci). RJJ uvádí podporu výzkumu od Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca a Roche a honoráře od Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer a Novartis.

REFERENCE

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPa kol.Riziko rakoviny spojené s chronickými onemocněními a markery onemocnění: prospektivní kohortová studie.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLa kol.Nádorově specifická mortalita u chronického onemocnění ledvin: longitudinální sledování velké kohorty.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Na kol.CKD a riziko vzniku rakoviny.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qa kol.Souvislost mezi funkcí ledvin a rizikem rakoviny: výsledky z China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).J Rakovina2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,a kol.Funkce ledvin, proteinurie a výskyt rakoviny: Korean Heart Study.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Ea kol.Souvislost mezi chronickým onemocněním ledvin a úmrtností na rakovinu stadia IV.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Ga kol.Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace a riziko rakoviny.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. Iff S, Craig JC, Turner Ra kol.Snížená odhadovaná GFR a mortalita na rakovinu.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Ya kol.Riziko rakoviny u chronického onemocnění ledvin před dialýzou: celostátní populační studie s odpovídající kontrolní skupinou.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Ja kol.Chronické onemocnění ledvin a riziko rakoviny: metaanalýza individuálních údajů o pacientech 32 057 účastníků ze šesti prospektivních studií.BMC rakovina2016; 16: 488 

11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDa kol.Asociace rakoviny se středně těžkou poruchou funkce ledvin na počátku u velkého, reprezentativního,populační kohorta byla sledována po dobu až 30 let.Int J Cancer2013; 133: 1452–1458