Děravé střevo a střevní mikrobiom u sepse se zaměřuje na výzkum a léčbu

Jak prosakování střeva (bariérový defekt střevního povrchu), tak střevní dysbióza (změna ve střevní mikrobiální populaci) jsou vlastní sepsi. Zatímco sepse samotná může způsobit dysbiózu, dysbióza může sepsi zhoršit. Syndrom prosakujícího střeva označuje stav, kdy je zvýšená střevní propustnost umožňující translokaci mikrobiálních molekul ze střeva do krevního oběhu. Není to jen příznak gastrointestinálního postižení, ale také základní příčina, která se vyvíjí nezávisle a její přítomnost lze rozpoznat detekcí lipopolysacharidů a (1→3)- -D-glukanu v krvi (hlavní složky střevní mikroflóry). Střevní dysbióza je důsledkem snížení počtu některých bakteriálních druhů ve střevním mikrobiomu jako důsledek defektu střevní slizniční imunity způsobeného střevní hypoperfuzí, apoptózou imunitních buněk a řadou enterických neurohumorálních imunitních odpovědí. Snížení počtu bakterií, které produkují mastné kyseliny s krátkým řetězcem, by mohlo změnit střevní bariéry, což vede k translokaci molekul patogenu do oběhu, kde způsobí systémový zánět. Dokonce i střevní plísně mohou být zvýšeny u lidských pacientů se sepsí, i když to nebylo konzistentně pozorováno na myších modelech sepse, pravděpodobně kvůli delšímu trvání sepse a také kvůli používání antibiotik u pacientů. Střevní mikrobiom, který se částečně skládá z bakteriofágů, je také detekovatelný ve střevním obsahu, který se může u sepse a normálních hostitelů lišit. Tyto změny střevní dysbiózy by mohly být zajímavým cílem pro adjuvantní terapie sepse, např. fekální transplantací nebo probiotickou terapií. Zde jsou uvedeny aktuální informace o prosakujícím střevě a střevní dysbióze spolu s potenciálními biomarkery, novými léčebnými strategiemi a budoucími tématy výzkumu.

cistanche doplněk výhody-léčí zácpu

Úvod

Sepse je častý syndrom s vysokou mortalitou a morbiditou [1]. Navzdory nedávnému snížení úmrtnosti na sepse sepse i nadále představuje přibližně 20 % celosvětových úmrtí, přičemž u pacientů se septickým šokem je úmrtnost ohromujících 60 % [2,3]. Bakteriální infekce je nejčastější příčinou sepse, ale většina klinických projevů těžké infekce způsobené bakteriemi, houbami, viry a parazitární infekcí, jako je leptospiróza, aspergilóza, šokový syndrom dengue a těžká malárie, je překvapivě podobná a zahrnují kardiovaskulární dysfunkci vedoucí k nízkému krevnímu tlaku a špatné perfuzi tkání, poškození ledvin vedoucí k anurii a plicní dysfunkci vedoucí k hypoxémii [4–7]. Tyto podobnosti implikují možné působení převládající vrozené imunitní odpovědi, tj. rychlé imunitní odpovědi, spíše než adaptivní imunity, tj. pozdní specifické odpovědi [8]. Role mikrobiálních molekul neprodukovaných hostitelem (patogenem asociované molekulární vzory [PAMP]) a molekul z hostitelových buněk (damage-associated molekulární vzory [DAMP]) se odlišuje od běžné imunitní homeostázy vrozenou imunitou během sepse [9]. . Stejně důležitá je adaptivní imunita řízená T a B lymfocyty spolu s protilátkami [10]. Některé z PAMP a DAMP se zdroji a hlavními receptory pro rozpoznávání vzorů jsou uvedeny v tabulce 1 [11–13]. Význam PAMP při sepsi implikuje gastrointestinální trakt jako endogenní rezervoár několika skupin organismů, včetně prokaryot, tj. bakterií a archeí, eukaryot, tj. hub, a virů, většinou bakteriofágů, které se společně označují jako „střevní mikroflóra“. '. Tyto organismy jsou od hostitele odděleny pouze jedinou vrstvou enterocytů obsahujících těsně spojené molekuly [14,15]. Během sepse zažívají enterocyty hyperpermeabilitu způsobenou několika faktory, včetně střevní hypoperfuze, apoptózy enterocytů, systémové cytokinové bouře a střevní dysbiózy, což by mohlo podporovat translokaci mikrobiálních molekul ze střeva do systémové cirkulace. To je často označováno jako „děravé střevo“ [16,17], což je faktor, který může být spojen se zvýšeným systémovým zánětem u několika stavů, ať už s pravidelnými aktivitami (silné cvičení, velké množství chilli, některé léky a stres ) [18–20] nebo patogenní stavy (autoimunitní onemocnění, infekce, obezita a urémie) [21–24]. U těchto onemocnění existují rozdíly v patofyziologii prosakujícího střeva. Například poškození střevní propustnosti u systémového lupus erythematodes (běžné autoimunitní onemocnění) je pravděpodobně způsobeno ukládáním imunitního komplexu ve střevě a nežádoucími účinky některých léků, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), kortikosteroidů a nemocí. modifikující antirevmatická léčiva (DMARDs) [14]. Mezitím stresem vyvolané prosakování střeva je výsledkem imunitní alterace autonomního nervového systému (osa střeva-mozek) vyvolané stresovým hormonem [25] a oba dopady lupusu a stresu nakonec způsobují střevní dysbiózu a prosakování střev. Zvýšená propustnost střeva, která je dostatečně závažná, aby umožnila translokaci životaschopných bakterií, a zejména některých invazivních bakterií, ze střeva do systémové cirkulace, by mohla být příčinou sepse, často označované jako „sepse odvozená ze střeva“ [26, 27]. Mikrobiota, lokální imunita a integrita ve střevě jsou důležité faktory pro udržení střevního mikroprostředí; manipulace s těmito faktory by proto mohla být prospěšná při léčbě sepse. Navzdory rostoucím znalostem o prosakujícím střevě a střevní dysbióze při sepsi je klinický překlad těchto informací pacientům stále velmi omezený. Ačkoli je změna střevních bakterií během sepse dobře známá, výzkum sepsí vyvolaných změn u hub a virů ve střevě v poslední době narůstá, což by mohlo odhalit nové zajímavé aspekty. Sběr aktuálních dat na toto téma by pak mohl usnadnit zájem o využití některých parametrů a léčebných postupů v reálné klinické praxi. Tento přehled tedy shrnuje potenciální dopad střevního mikrobiomu, pokud jde o bakterie, houby a viry, na průběh sepse a zkoumá aktuálně navrhované adjuvantní terapie, včetně fekální transplantace nebo probiotické terapie.

Tabulka 1 Běžné PAMP a DAMP při sepsi

Netěsné střevo vede k přítomnosti mikrobiálních molekul v systémovém oběhu

Jediná vrstva epiteliálních buněk o ploše asi 32 m2 lemuje gastrointestinální (GI) povrch a je držena pohromadě epiteliálními těsnými spoji (TJ). Tato vrstva funguje jako první stupeň vnitřního slizničního obranného systému a slouží jako selektivní fyzická bariéra mezi hostitelem a mikrobiálními molekulami [28,29]. TJ komplex neumožňuje průchod molekulám větším než 3,6 ˚A nebo 0,6 kDa normální paracelulární pasáží (prostor mezi blízkostí enterocytů). Větší molekuly jsou transportovány přes buňky střevního epitelu několika transcytózními mechanismy, včetně endocytózy zprostředkované klatrinem, mikropinocytózy a endocytózy zprostředkované kaveolinem [30,31]. Některé molekuly pocházející z mikroorganismů, jako je p-kresol (uremický toxin pocházející ze střeva pocházející z fermentace proteinů střevními bakteriemi), jsou dostatečně malé na to, aby prošly normální střevní bariérou [32], zatímco jiné molekuly, jako je lipopolysacharid (LPS). ) z gramnegativních bakterií a (1→3)- -D-glukan (BG) z hub (nejrozšířenější a druhý nejhojnější organismy ve střevě) nebo mikrobiální DNA, jsou příliš velké na to, aby prošly bariérou [ 33]. Přestože však velké neporušené bakteriální DNA (tj. genom) s molekulárními velikostmi 100 až 15, 000 páry kilobází (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) jsou příliš velké na to, aby prošly střevní bariérou Molekuly DNA se pomocí několika procesů (depurinace a deaminace) rychle rozkládají na bezbakteriální DNA na kousky o velikosti přibližně 100 bp (65 kDa) (tj. velikostně podobné LPS a BG) [34]. Detekce těchto PAMP (LPS, BG a DNA bez bakterií) by tedy mohla být užitečnými nepřímými markery prosakujícího střeva. Alternativně je dobře známým přímým testem na prosakování střev orální podání nevstřebatelného sacharidu a jeho následná detekce v krvi nebo moči [35,36]. Nutnost perorálního podání a intaktní střevní peristaltika však omezuje použití tohoto postupu pouze na pacienty v nemoribundních stavech.

Lokální poranění střeva s velkým povrchem překvapivě nevyvolává prosakování střeva, jak bylo prokázáno u myší léčených nízkou koncentrací roztoku dextransulfátu (DSS), což je látka, která přímo způsobuje poškození TJ. Střevní příznaky prosakujícího střeva progredují z asymptomatického do zjevného průjmu [37] nebo akutní pankreatitidy s endotoxémií [38]. Souběžně s tím jsou vysoce hojné PAMP detekované v séru, včetně myší, jimž byl podáván DSS, indikátory prosakujícího střeva [39]. Je zajímavé, že prosakování střev u myší, kterým byl podáván DSS, je prokazatelný pomocí fluorescein isothiokyanát (FITC)-dextran test. U lidí je prokázána detekce některých neabsorbovatelných sacharidů v moči po perorálním podání, a to i bez břišních příznaků (průjem nebo abnormální konzistence stolice) [40], což naznačuje možný asymptomatický prosakování střev. Současná hypotéza jako taková je, že může existovat fyziologicky netěsné střevo (děravé střevo bez významného nepříznivého účinku), jak je pozorováno při analýzách krevních mikrobiomů s přítomností DNA z anaerobních střevních bakterií, které se obvykle nevyskytují v krevním oběhu. [34]. Ačkoli je množství DNA v krvi zdravých kontrolních myší velmi nízké nebo nedetekovatelné, procesy amplifikace DNA používané při analýze bakteriomů mohou detekovat malá množství DNA. Pravidelný opravný proces „fyziologického prosakujícího střeva“ by neměl způsobit střevní fibrózu kvůli prominentní samoobnovovací schopnosti enterocytů [41]. Střevní fibróza se však může vyvinout v případě závažného zjevného chronického zánětu, jak je popsáno u zánětlivého onemocnění střev (ulcerózní kolitida) [42]. Dalším možným důkazem fyziologického netěsného střeva je detekce sérového BG u některých zdravých lidí, zejména pomocí testu Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), protože BG je hlavní složkou hub, která je pro hostitele cizí molekulou, s normálním rozsahem (méně než 60 pg/ml), který možná odráží prosakování střeva u zdravých jedinců (detekovatelná sérová BG bez škodlivého stavu) [17,35,36]. Jako takový je BG přírodní polysacharid skládající se z sekvenčních částí D-glukózy spojených -(1 na zdrojích, jako je BG z hub, je složen z →3)-glykosidických vazeb s jinými strukturními odrůdami v závislosti na -(1→6)- spojené větve z -(1→3) páteře [43]. Často jsou zmiňovány prozánětlivé účinky BG, zejména v synergii s LPS [44–48].

Naproti tomu endotoxemie by u zdravého hostitele neměla být detekovatelná, a to i přes možnou nízkou hladinu prosakujícího střeva, možná kvůli několika činnostem neutralizace LPS, jako je deacylace a defosforylace acyl-oxy-acylhydrolázou a alkalickou fosfatázou [49– 51]. Je pozoruhodné, že pro neutralizaci BG neexistuje žádná enzymatická reakce [52]. Proto jsou LPS a BG v séru, při absenci jiných zjevných zdrojů, zajímavými biomarkery prosakujícího střeva, které jsou praktičtější pro klinické použití ve srovnání se standardním perorálním podáváním sacharidů. Hladina LPS a BG v séru však nezávisí pouze na závažnosti prosakujícího střeva, ale také koreluje se zvýšeným počtem gramnegativních bakterií a hub ve střevě. Na zvířecích modelech vede několik stavů ke zvýšení gramnegativních bakterií (Bacteroides a Proteobacteria) a možná i LPS ve střevním obsahu, včetně sepse, mukozitidy vyvolané DSS, urémie, obezity a podávání plísní [39,48,53–55 ], zatímco zvýšený obsah fekálních plísní (a BG) ve střevě je možný po užívání antibiotik, střevních zánětech (zánětlivé onemocnění střev; IBD) a konzumaci alkoholu [44,45,56–58]. Použití skutečných úrovní množství LPS a BG k určení závažnosti prosakujícího střeva je tedy obtížné; mohou však být užitečné pro kvalitativní indikaci poškození střevní bariéry.

Pozorování prosakujícího střeva není překvapivé po akutním nebo chronickém průjmu z jakýchkoli příčin (infekce, imunitně podmíněná onemocnění a DSS) [53,59–61] v důsledku přímého poškození TJ. Patofyziologie systémového zánětem indukovaného netěsného střeva však může zahrnovat zánětem indukovanou permeabilitu paracelulárních enterocytů (jak bylo prokázáno injekčními modely LPS) [62] a/nebo stresem indukovanou střevní dysbiózu [63,64]. Injekce LPS skutečně spouští produkci sérových cytokinů, které mohou ovlivnit každou buňku v těle, včetně enterocytů, a aktivace cytokinů zhoršuje integritu enterocytů, jak ukazuje snížená transepiteliální elektrická rezistence v enterocytech po inkubaci s prozánětlivými cytokiny [65] . Kromě toho, neurohormonální poruchy v reakci na stres (a depresi), zejména zvýšení katecholaminů, mohou částečně změnit bakteriální složení ve střevě v důsledku katecholaminové chelace železa, která usnadňuje růst bakterií metabolizujících železo [66 ]. Aktivace enterických neuronů faktory uvolňujícími kortikotropin v imunitních buňkách (makrofágy a žírné buňky) může také změnit mikrobiální kontrolní mechanismus ve střevě [67]. Je také zajímavé poznamenat, že existuje rovnováha imunitních odpovědí, označovaných jako „protizánětlivá odpověď“, během hyperzánětlivé aktivity u závažného systémového zánětu, zejména u sepse, se zdá, že nerovnováha homeostázy imunitní regulace k vyvolání hyperzánětlivého septického šoku nebo imunitního vyčerpání (zvýšená náchylnost k sekundární infekci) [68–70], které by mohly způsobit poranění enterocytů a prosakování střeva, možná s různými procesy. Další studie na toto téma by byly zajímavé.

Účinky cistancetubulosa-Léčit zácpu

Netěsné střevo a střevní dysbióza

Rovnováha mezi imunitními aktivitami hostitele a mikroorganismy ve střevě vede ke specifickým vlastnostem střevní mikroflóry u různých hostitelů, protože genetické imunitní reakce a aspekty střevního mikroprostředí (diety a pravidelné aktivity) se mohou mezi jednotlivci lišit. Změna imunitních aktivit u hostitele v důsledku stárnutí, antibiotik, potravin nebo nového nástupu některých systémových onemocnění může vést ke změně střevní mikroflóry [71–73]. Například deplece makrofágů nebo splenektomie u hostitele snižuje mikrobicidní aktivitu proti některým střevním organismům, což vede ke střevní dysbióze [64,74] a selektivní mikrobicidní aktivity různých antibiotik vyvolávají u hostitele různé dysbiózy [75,76]. Naproti tomu střevní dysbióza může vyvolat některé změny v imunitních odpovědích, které mohou ovlivnit střevní integritu. Střevní dysbióza vyvolaná orálním podáním patogenních bakterií nebo hub jako taková usnadňuje přímou invazi enterocytů a aktivuje výraznější imunitní reakce vedoucí k závažnějšímu prosakujícímu střevu než přítomnost v hostiteli s méně škodlivými mikroby [37,45,77 ]. Je pozoruhodné, že přítomnost střevních plísní mění složení střevních bakterií prostřednictvím několika mechanismů, jako je selekce bakterií, které mohou trávit některé molekuly na buněčných stěnách plísní, nebo bakterie s odolností proti plísňovým toxinům [39,74]. Imunitní aktivity, jak lokální střevní imunita, tak systémové imunitní reakce, tedy ovlivňují střevní dysbiózu a naopak a mohou způsobit defekty ve střevní bariéře (děravé střevo) poškozením imunitními reakcemi (enterocyty jsou vedlejšími účastníky mikrobicidní imunity) a/nebo před invazivitou patogenních mikrobů.

Během sepse došlo ke změně imunitních odpovědí a střevní dysbióze s několika faktory sepse, které posilují defekt střevní bariéry. U imunitních odpovědí vyvolaných sepsí mohou hyperzánětlivé cytokiny, smrt imunitních buněk z převažujících imunitních aktivit a střevní imunita aktivovaná stresovým hormonem [8,78,79] ovlivnit normální rovnováhu mezi imunitou hostitele a mikroby. U střevní dysbiózy vyvolané sepsí může být hojnost vysoce virulentních organismů ve střevě během sepse zvýšena, protože tyto bakterie mají obvykle několik faktorů proti drsnému mikroprostředí, zatímco normální mikrobiota většinou vykazovala nedostatek těchto faktorů [80]. Navíc několik defektů během sepse, například hypoperfuze střeva ze systémové vazodilatace a/nebo kardiomyopatie vyvolané sepsí, střevní hypomotilita a narušení střevní sliznice [81] také přímo indukuje defekt střevní bariéry a prosakování střeva. Hyperpermeabilita enterocytů při sepsi je tedy způsobena několika faktory, včetně hypoperfuze střev, apoptózy enterocytů, systémové cytokinové bouře a střevní dysbiózy, které by mohly podporovat translokaci mikrobiálních molekul ze střeva do krevního oběhu (děravé střevo nebo únik střev) [16] ,17]. Ačkoli endotoxémie a cirkulující bezbuněčné DNA (cf-DNA) pozorované u bakteriální sepse mohou pocházet z mrtvých bakterií v krvi, některé molekuly LPS mohou korelovat s translokací ze střeva do krevního oběhu (translokace střeva). Lepší důkaz prosakujícího střeva během sepse pochází z přítomnosti endotoxémie a glykémie (sérové ​​BG) bez bakteriémie během virové sepse, jaká je pozorována u dengue a koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) s vysokou závažností onemocnění [35, 82–84]. Ačkoli je možná smíšená bakteriálně-virová infekce, antibiotika (a antimykotika) nejsou u většiny těchto pacientů s těžkou virovou sepsí nutná. Navíc podávání bakteriálního lyzátu obsahujícího také bakteriální DNA během indukce prosakujícího střeva pomocí DSS u myší zvyšuje hladinu cf-DNA v krvi [34], což naznačuje možnou translokaci střeva během sepse. Jedním zajímavým zjištěním je, že prosakující střevo by mohlo být příčinou a/nebo důsledkem bakteriální sepse, protože (i) závažný defekt střevní bariéry indukuje životaschopnou bakteriální translokaci a bakteriémii, jak naznačuje sepse vyvolaná DSS [64,77], a ( ii) poškození enterocytu TJ během sepse usnadňuje prosakování střeva [45]. V obou situacích prosakující střevo zesiluje systémový zánět prostřednictvím vrozených imunitních reakcí, zejména prostřednictvím makrofágů a neutrofilů [40,46,85]. Podobně střevní dysbióza (nerovnováha střevní mikroflóry spojená s nezdravým výsledkem) může být příčinou a/nebo důsledkem bakteriální sepse kvůli důležitosti střevní mikroflóry při udržování střevní integrity [86].

V současné době je k dispozici několik metod (multi-cukrová sonda, LPS, BG a další molekuly) [87] pro měření netěsnosti střev, ale provádění těchto měření během sepse je náročné kvůli omezením při orálním podávání sacharidů kriticky nemocným pacientům. možné rozdíly v množství LPS a BG ve střevním obsahu, gramnegativní bakteriémie (která omezuje použití LPS jako prosakujícího střevního markeru) a nejasná klinická užitečnost několika molekul (zonulin, protein vázající mastné kyseliny a další) . Kvůli vysoké náchylnosti k prosakujícímu střevu během sepse nemusí být nutný kvantitativní test prosakujícího střeva a kvalitativní testy na prosakování střev (jako je BG) s indikátory dysbiózy (jako je množství Firmicutes, Bacteroides a Proteobacteria mikrobiomem analýza nebo polymerázová řetězová reakce [PCR]) mohou být vhodné pro klinické použití. I když druhové rozdíly detekované analýzou mikrobiomů jsou informativnější, rozdíly v hladinách kmene pomocí PCR s vybranými primery mohou být levnější a vhodnější pro skutečné klinické použití. Další studie na toto téma jsou oprávněné.

Střevní bakteriální mikrobiom

Protože bakterie jsou nejvíce převládajícími organismy ve střevě, většina „střevní dysbiózy“ zmíněné ve studiích se týká převážně bakteriální dysbiózy. Normální střevní mikrobiota zahrnuje převahu Firmicutes (Bacillota) (většinou grampozitivní bakterie s obligátními aeroby nebo fakultativními anaeroby) a Bacteroides (většinou gramnegativní anaeroby, které jsou v některých situacích patogeny) [88]. Firmicutes jsou nejvýznamnější bakterie ve zdravém střevě, částečně díky přeměně komplexních sacharidů na mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA, zejména butyrát), které jsou důležitými růstovými faktory pro střevní epitel. Bacteroides jsou nejdominantnější gramnegativní bakterie ve střevě a možná představují hlavní zdroj LPS ve střevě [89]. Poměr Firmicutes/Bacteroides by mohl sloužit jako biomarker pro zdraví střevní bariéry, protože je nižší u několika stavů, včetně infekce, kolitidy DSS, post-splenektomie, deplece makrofágů, obezity, urémie, přetížení železem a sepse [24 ,48,55,77,90,91] a u IBD je uváděn zvýšený poměr Firmicutes/Bacteroides [92,93]. Navzdory výhodám produkce SCFA většinou bakterií Firmicutes (jako jsou probiotické kmeny laktobacilů a enterokoků), některé skupiny (jako podskupina klostridiových druhů) jsou patogeny, které mohou vyvolat poškození střevní bariéry [94,95]. Stejně tak několik druhů bakterií Bacteroides dodává živiny dalším mikrobiálním obyvatelům a redukuje patogeny ve střevě, navzdory možné patogenitě jiných Bacteroides [88]. Proteobakterie (Pseudomonadota), hlavní kmen gramnegativních bakterií (včetně široké škály patogenů), jsou dalším bakteriálním kmenem, který často vykazuje nárůst během střevní dysbiózy [96–98]. Jak zvýšení, tak snížení poměru Firmicutes/Bacteroides se zvýšenými proteobakteriemi tedy indikují střevní dysbiózu; před přijetím tohoto poměru pro klinické použití je však zapotřebí více studií.

Normální střevní mikroflóra je zranitelná vůči mikroprostředí, protože orální podání bakterií nebo plísní způsobuje prosakování střeva v důsledku zvýšeného počtu patobiontů [37,45], zatímco prosakování střeva v důsledku DSS vyvolává dysbiózu prostřednictvím zánětu střevní sliznice [53]. Střevní zánět proto může být dalším faktorem, který vyvolává střevní dysbiózu, protože perorální podání Candida albicans u kontrolních myší nemění vzorce fekální mikroflóry, zatímco C. Albi může žaludeční sondou u septických myší po operaci podvázání a punkce slepého střeva (CLP) nebo DSS- kolitida zvýšila podíl Gammaproteobakterií (skupina patogenních bakterií, včetně Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Zánět střev z několika příčin, včetně některých diet (vysokotučné diety), léků (nesteroidní protizánětlivé léky; NSAID) a stresu (těžké cvičení), může snížit produkci hlenu (mucinová bariéra) a zvýšit počet prozánětlivých buněk (a mediátorů), což vede k selekci některých skupin bakterií, které jsou odolnější vůči imunitě hostitele (většinou vysoce virulentní patogenní bakterie) [18,19,99–101]. Naopak, snížení imunitních odpovědí, jako je vyčerpání makrofágů, také pravděpodobně zvyšuje výskyt některých bakterií, které jsou přirozeně kontrolovány střevními makrofágy, a způsobuje střevní dysbiózu [74].

Výhody cistanche tubulosa

Vzhledem ke zranitelnosti střevní mikroflóry mohou být některé charakteristiky hostitele teoreticky klasifikovány jako rysy zranitelné sepsí. K tomu může dojít u jedinců s nižším výskytem bakterií produkujících SCFA, genetickým deficitem normální střevní bariéry (produkce mucinu a antimikrobiálních peptidů; AMP) nebo u jedinců s podvýživou nebo imunodeficiencí, protože fekální mikrobiom je citlivý biomarker pro tyto stavy [102,103]. Například u myší s deficitem mucinu 2 (Muc2-/-) se ve věku 6 měsíců rozvine kolitida, se zvýšením Firmicutes/Bacteroidetes a některých Proteobakterií (Desulfovibrio a Escherichia) [104]. Defekt v AMP je zmiňován u dysbiózy indukované IBD [105] a děti s těžkou akutní podvýživou vykazují zvýšené množství proteobakterií a snížené množství bakterií ve stolici [106,107]. Snížení počtu Firmicutes nebo nízký poměr Firmicutes/Bacteroides proto může být indikátorem nízkého počtu bakterií produkujících SCFA a může představovat charakteristiku náchylnosti ke střevní sepsi kvůli snadnější invazi patogenních bakterií do střeva [93,108]. Detekce možných nepříznivých bakteriálních skupin u zdravých jedinců však nemusí být klinicky významná kvůli dalším intaktním ochranným faktorům (jako je mucin a střevní imunita). Kromě toho, molekuly organismu z přechodně prosakujícího střeva, dokonce i závažného, ​​mohou být rychle neutralizovány několika procesy podobnými těm, které se vyskytují ve fyziologickém netěsném střevě. K identifikaci reprezentativního a klinicky významného netěsného střeva u skutečných pacientů proto může být nezbytné měření prosakujícího střeva v několika časových bodech, protože se může lišit od zvířecích modelů, které mají menší výkyvy podmínek. Naše experimenty ukázaly, že spontánní bakteriémie u některých akutních uremických myší po 48hodinové bilaterální nefrektomii je pravděpodobně způsobena střevní apoptózou, která vede k těžkému prosáknutí střeva [90], což opět naznačuje důležitost střevní bariéry. Ačkoli předpověď náchylnosti k sepsi samotnou střevní dysbiózou nebo možná snížením počtu Firmicutes (nebo zvýšením počtu Bacteroides a Proteobacteria) bez měření netěsnosti střeva může poskytnout omezené informace, několik zpráv podporuje některé prediktivní vlastnosti dysbiózy. Například deplece Rosburia (kmen Firmicutes) a zvýšení Prevotella (Phylum Bacteroides) ve střevě jsou identifikovanými rizikovými faktory pro pneumonii spojenou s cévní mozkovou příhodou a chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN), v tomto pořadí [109,110], zatímco zvýšení Klebsiella variicola a Enterobacteriaceae (kmen Proteobacteria) jsou spojeny s kardiomyopatií sepse [111]. Je pozoruhodné, že některé bakteriální metabolity, většinou pocházející z trávení živin (jako jsou polyaminy), jsou dostatečně malé, aby prošly normální střevní bariérou; vliv těchto molekul na sepsi však není tak jasný jako dopad větších mikrobiálních molekul (LPS, BG a cf-DNA) [112,113].

Na rozdíl od intaktní střevní bariéry u dysbiózy před sepsí vede sepse přímo ke střevní dysbióze spolu s prosakujícím střevem a umožňuje translokaci mikrobiálních molekul nebo životaschopných mikroorganismů. Životaschopnou mikrobiální translokací ze střeva jsou většinou bakterie spíše než houby (Candida spp.), kvůli větší velikosti hub než bakterií. Sníženou střevní perfuzi lze rozpoznat v časné fázi sepse s normálním krevním tlakem (předšokové stadium), navzdory systémové vazodilataci (distribuční šok) a depresi myokardu (částečně z hypercytokineze) [114,115], snížením střevní mikrocirkulace jak je prezentováno sepsí indukovaným ileem [116]. Protože ileus může být časným příznakem systémového zánětu, ať už z infekce (sepse), nebo bez infekce (mnohočetné poranění nebo multiorgánové selhání; MOF), ale projevuje se normálním krevním tlakem, může se objevit snížená perfuze střev při sepsi a MOF. velmi brzy v přirozeném průběhu onemocnění [117]. Mezi několika faktory souvisejícími se střevními poruchami vyvolanými sepsí [81] je hypoperfuze střev důležitým faktorem, který může mít za následek (i) poškození enterocytů (nekrózu a apoptózu) s prosakujícím střevem a (ii) defekty střevní imunity (smrt imunitních buněk ) se sníženou mikrobiální kontrolní funkcí a zvýšenou střevní dysbiózou (výběr pouze vysoce virulentních bakterií). Sepse je doprovázena apoptózou všech imunitních buněk (neutrofilů, makrofágů, dendritických buněk a lymfocytů), zčásti v důsledku ohromující imunitní aktivace jak PAMP z organismů, tak molekulárních vzorců spojených s poškozením (DAMP) vznikajících v důsledku smrti hostitelské buňky [118]. Tato apoptóza imunitních buněk je jedním z mechanismů, které vyvolávají imunitní vyčerpání (snížená schopnost předcházet dalším infekcím, což vede k sekundárním infekcím) [119]. Sepse také způsobuje dysfunkce v mnoha orgánech (ledviny, játra, plíce, slezina a nervový systém) a poškození každého orgánu může dále ovlivnit střevní dysbiózu. Například poškození ledvin a jater během sepse může vést k vylučování nahromaděných metabolitů (toxinů) do střeva a ty by mohly přímo ovlivnit enterocyty a stimulovat růst některých bakterií (jako jsou bakterie, které mohou metabolizovat tyto toxiny), což má za následek dysbióza s prosakujícím střevem [90,120]. Podobně může sepse případně změnit imunitní reakce, jako je elicitace plicních interferonů typu I, které mohou přímo změnit střevní mikrobiom [121], a tím případně snížit počet obligátních anaerobních bakterií a zvýšit podíl proteobakterií [122]. Podobně může změna neuroimunoendokrinní osy během sepse také ovlivnit střevní dysbiózu [113]. Sepse tedy indukuje střevní dysbiózu prostřednictvím účinků na střevní hypoperfuzi, imunitní dysregulaci a selhání orgánů. Je zajímavé, že mezi sepsí, která vzniká z několika různých zdrojů infekce, jsou patrné určité podobnosti. To je částečně způsobeno společnými faktory mezi kriticky nemocnými a stavy systémové zánětlivé reakce, včetně ztráty možných prospěšných bakterií a mikrobiální diverzity a nárůstu patogenů [123,124]. Například fekální mikroflóra u dětí se sepsí obsahuje vyšší podíl patogenů (Acinetobacter a Enterococcus) s menším počtem prospěšných bakterií (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium a Blautia) a tyto změny úzce korelují s klinickými charakteristikami, ale vykazují negativní souvislosti s trvání antibiotik [125]. Podobně deplece Lachnospiraceae, Ruminococcaceae a Ruminococcus a zesílení Enterococcus jsou demonstrovány v systémovém přehledu sepse [126]. Závažné virové infekce (COVID-19, chřipka a horečka dengue) mohou také zvýšit počet patogenů, zejména gramnegativních bakterií, během sepse a usnadnit střevní translokaci LPS (endotoxémie) nebo životaschopných bakterií (bakterémie), v závislosti na úniku závažnost střeva, které zhoršují závažnost infekce [127–129] (obrázek 1).

Obrázek 1. Změna všech organismů (bakterie, houby a fágy) zapojených do sepse a střevní imunity Sepse vyvolává defekty střevní imunity prostřednictvím střevní hypoperfuze (vazodilatace a kardiomyopatie), apoptózy imunitních buněk, stresového hormonu (kortikotropinu)/enterického neuronu - indukované imunitní reakce a systémový zánět, indukující střevní dysbiózu (levá strana). Paralelně, sepsí vyvolaná střevní dysbióza, způsobená defektem střevní imunity, antibiotiky a alterací hub a fágů, usnadňuje střevní translokaci mikrobiálních molekul nebo životaschopných organismů (děravé střevo), což způsobuje systémový zánět (pravá strana), který zhoršuje integritu střeva a vyvolává střevní dysbióza jako začarovaný kruh. Obrázek vytvořil BioRender.com.

Střevní mykobiom

Navzdory větší velikosti hub (10–12 μm; kvasinky Candida) než bakterií (0,5–2 μm) jsou houby druhým nejhojnějším organismem ve střevě. Jako taková je hojnost (podle kopií genu) 1000-krát větší u bakterií (16S rRNA) než u hub (18S rRNA), s více než 3 500 bakteriálními druhy ve srovnání s 267 druhy hub ve střevě [29]. Bakteriální komunita se liší co do množství a složení od žaludku k tlustému střevu (102 vs. 1011 buněk/gram obsahu v žaludku a tlustém střevě, v tomto pořadí), zatímco se zdá, že houby jsou lokalizovány převážně v tlustém střevě, s průměrem 106 plísňových buněk na gram obsahu tlustého střeva [130]. Převládající mykobiota střevních plísní u zdravých jedinců pochází z kmene Ascomycota (63 %) (zejména Candida albicans) a Basidiomycota (32 %) [131] a přemnožení C. albicans, které se běžně vyskytuje u pacientů s bakteriální sepsí, je částečně způsobeno na antibiotický selektivní tlak [132]. Kolonizace candidou ve střevě je také důležitým rizikovým faktorem systémové kandidózy po bakteriální sepsi [133]. Kolonizace Candida ve střevě je skutečně velmi častá u pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP+) [134,135] a během bakteriální sepse je možná translokace Candida ze střeva do krevního oběhu [136,137]. Vzhledem k nižšímu výskytu plísní v myších výkalech než v lidské stolici (pozitivní kultura se snáze nachází u lidí) se podávání C. albicans myším používá k prozkoumání významu Candida při sepsi. Přítomnost Candidy ve střevě i přes její nižší výskyt zesiluje některé bakteriální druhy (jako je Pseudomonas spp.) [44,53], částečně kvůli trávení glukanu, protože přimíchávání glukanu do kultivačního média zvyšuje růst izolovaných bakterií [39 ]. Je zajímavé, že interakce mezi houbami a bakteriemi je složitá a může záviset na časovém rámci expozice, protože inkubace klinického kmene Pseudomonas aeruginosa s C. albicans nemá žádnou synergii na produkci biofilmu, zatímco přidání hub na biofilmy Pseudomonas nebo buněčné linie umožňují větší produkci biofilmu [138,139]. Nicméně zvýšení Candidy ve střevě během sepse může zhoršit závažnost bakteriální sepse několika cestami, včetně vyšší translokace BG (Candida zvyšuje obsah BG ve střevě), zvýšení invazivních bakterií ve střevě a přímého poškození enterocytů ( možná ze zárodečné trubice Candida nebo slizniční imunitní reakce proti houbám) [44,77]. Je pozoruhodné, že společná prezentace LPS a BG synergicky aktivuje imunitní reakce makrofágů, částečně prostřednictvím současné aktivace TLR-4 a dektinu-1 pomocí LPS a BG [45,46,85].

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Navzdory nedostatku informací o střevní mykobiotě u pacientů se sepsí vykazují septické myši jemné změny ve střevních plísních (množství plísňové 18sRNA pomocí PCR u sepse se liší od kontrolní skupiny), včetně redukce pouze Myrothecium spp. houby, které mohou produkovat některé molekuly proti několika škodlivým faktorům (některým organismům a toxickým látkám) [15]. Rozdíly v podmínkách sepse u lidí a myší [140,141] zvyšují možnost, že střevní plísně u pacientů se sepsí mohou být zesíleny několika faktory, které se liší od těch u myší, jako je délka trvání sepse (lidští pacienti přežívají déle než myši), používání antibiotik (silnější v lidských podmínkách), prostředí jednotky intenzivní péče (JIP) (nozokomiální infekce jsou pravděpodobnější u pacientů na JIP než u myší v zařízeních pro kontrolovaná zvířata) a přirozeně vyšší hladiny Candidy v lidských výkalech a základní onemocnění (jako jsou změněná střeva houby u diabetu 2. typu) [142–144]. Na základě dobře prokázaného nárůstu plísní ve střevech u pacientů s IBD a požitím alkoholu [56–58] mohou být střevní záněty a snížená slizniční imunita důležitými exacerbačními faktory pro posílení střevních plísní spojených se sepsí (systémová střevní bariéra vyvolaná cytokiny defekty a apoptóza imunitních buněk) [65,118]. Zajímavé bude další zkoumání střevních plísní u pacientů s bakteriální sepsí. Je třeba poznamenat, že identifikace mykobioty na úrovni kmene může poskytnout pouze omezené informace, protože převažují Ascomycota; proto může být nezbytná analýza fekálního mikrobiomu k prozkoumání populace hub ve stolici.

Střevní mikrobiom

V současné době nejsou viry ve střevě zahrnuty jako „střevní mikroflóra“, protože viry jsou intracelulární organismy a přítomnost virů v enterocytech bude kategorizována jako virová infekce. Nicméně bakteriofágy, což jsou viry (nebo genomy) střevních bakterií, lze považovat za skupinu virů, které lze nalézt ve střevním obsahu a kategorizovat je jako „střevní mikroflóra“, protože změna ve střevních bakteriích automaticky změní množství bakteriofágů. (nebo fágy). Fágy jsou specifické pro druhovou úroveň bakterií, částečně kvůli různým cestám vstupu, a fágy stejných bakterií mohou mít různé reakce na různé bakteriální izoláty [145]. Například účinné fágy proti P. aeruginosa od osoby A nemusí mít žádný účinek proti P. aeruginosa od osoby B. To bude vyžadovat obrovskou akumulaci fágové informace (fágová knihovna) pro jakékoli skutečné klinické použití [146]. Bakteriofágový cyklus je rozdělen do lysogenních a lytických vzorců. Lysogenní cyklus zahrnuje vložení virových genetických materiálů do bakteriálního genomu pro replikaci společně s bakteriemi. Tyto fágy se označují jako 'mírné fágy nebo profágy' a mohou být přeneseny do několika bakteriálních generací bez jakékoli virové genové exprese. Naproti tomu lytický cyklus je přechodem z lysogenní fáze k uvolňování nových virových částic [147,148]. Protože fágy jsou jednou z přirozených kontrol proti bakteriím [149] a protože profágy mohou projít několika generacemi bakterií, než jsou indukovány (např. stresem) do lytických fágů a zabíjejí bakterie [150], jakákoliv změna v bakteriálním mikrobiomu během sepse může automaticky vyvolat změny v Sirota (virome). Fekální Sirota ze septických myší skutečně demonstruje změnu v hojnosti několika skupin bakteriofágů, včetně Myoviridae (u falešných myší) a Podoviridae (u septických myší), což jsou složky několika fágových koktejlů používaných v jiných studiích [15]. Pozorování, že virové částice izolované z trusu septické myši mohou zmírnit sepsi u jiné myši [15], zvyšuje možnost, že bakteriální stres během sepse aktivuje lytické fágy, které by mohly být schopny kontrolovat některé patogenní bakterie vyvolané sepsí. Fágy akumulující se ve vrstvě sliznice mohou být bariérou pro bakteriální invazi; nicméně bakterie, které exprimují fágem kódované proteiny, mohou vykazovat zvýšenou virulenci (epiteliální invaze, adheze, antibiotická rezistence, blokáda fagocytózy a tvorba biofilmu) a transport fágů transcytózou fágových částic a/nebo apikálně-bazální transport může dopravit fágy do cirkulaci a zesilují zánětlivé reakce [151,152]. Bohužel, studie o střevní virotě (nebo fágomech), zejména u sepse, jsou vzácné.

Obrázek 2. Doplňková terapie prebiotiky, probiotiky a FMT z hlediska účinků střevní propustnosti Všechny tyto strategie zlepšují rovnováhu střevní mikroflóry se zvýšenou diverzitou organismu, která je prospěšná pro hostitele prostřednictvím sníženého množství patogenních mikrobů, posiluje střevní bariéru a indukuje rekonstrukce střevního epitelu. Obrázek je vytvořen BioRender.com

Doplňkové terapie

Vzhledem k možné korelaci mezi střevní dysbiózou a závažností sepse může manipulace se střevním mikrobiomem (a střevními bariérami) zabránit sepsi střevního původu nebo zmírnit závažnost sepse posílením střevní bariéry, snížením střevních patogenů, snížením obsahu PAMP (LPS a BG) ve střevě a vyvolává přímé protizánětlivé reakce. Normalizace střevní mikroflóry několika metodami, včetně fekální transplantace (podání zdravé mikroflóry), probiotiky (prospěšné bakterie) (obrázek 2), prebiotika (látky zvyšující probiotika) a synbiotika (probiotika s prebiotiky), byla testována u sepse. .

Transplantace fekální mikroflóry

Několik studií na zvířatech a kazuistiky uvádí schopnost transplantace fekální mikroflóry (FMT) zmírnit závažnost sepse, částečně obnovením bakterií produkujících butyrát, posílením střevní bariéry, posílením přirozené imunity, změnou imunitního repertoáru a odstraněním patogenů; některé studie však uvádějí letální bakteriémii [153]. Je pozoruhodné, že imunitní repertoár je řada receptorů na T buňkách a B buňkách, které mají velkou sekvenční diverzitu, aby mohly rozpoznat různé molekuly organismu jako součást adaptivního imunitního systému [154], a vrozená imunita, například makrofágy, je důležitou reakci hostitele proti patogenním střevním organismům [74].

Mezitím je butyrát důležitou mastnou kyselinou s krátkým řetězcem, která je kategorizována jako zdroj energie pro enterocyty a faktor protizánětlivý a protimaligní [155]. Potom se zdá, že podávání FMT zvyšuje účinnost kontroly organismu u hostitele prostřednictvím zlepšené vrozené a adaptivní imunity spolu se zesílenou integritou enterocytů, což bude přínosné při sepsi [156]. Clostridium difficile se zdá být prvním patogenem s klinickými implikacemi FMT. C. difficile je klasifikována jako grampozitivní bakteriální patogenní původce infekční kolitidy, která často vzniká po nadměrném užívání antibiotik [157]. C. difficile přispívá ke komplikacím antibiotické terapie v důsledku recidivujících infekcí. Je zajímavé, že použití FMT buď perorálními pilulkami nebo FMT kolonoskopií u pacientů s recidivující C. difficile ukázalo slibné výsledky (96,2 % a 96,1 % pacientů bylo vyléčeno po 12-týdenní léčbě perorální FMT a kolonoskopické FMT, v tomto pořadí) [158]. Aktualizovanější důsledky FMT nyní zahrnují její aplikace jako lék na rakovinu. Tento potenciál jako terapie byl poprvé pozorován u myší s rakovinou, ale bez mikrobiomu, protože tato zvířata vykazovala odlišnou odpověď, když byla léčena protirakovinnými léky, včetně cisplatiny, cyklofosfamidu a proteinu proti programované buněčné smrti 1 (PD-1) imunoterapie [159,160]. Tato zjištění jsou také podpořena důkazy, že Enterococcus faecalis může přímo metabolizovat levodopu [161]. Jako takové by použití střevní mikroflóry ve spojení s léky mohlo prospět rovnováze střevních mikrobů, a tím současně potlačit střevní patogeny během léčby určitých onemocnění. Nicméně v polovině-2019 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) oznámil, že léčba FMT by měla být používána s vážnou opatrností, a to na základě zprávy o úmrtnosti na infekci Escherichia coli produkující rozšířené spektrum -laktamázu (ESBL) [162]. V důsledku toho FDA zveřejnil varovné prohlášení, že před FMT musí být proveden hloubkový screening na všechny rezistentní patogeny.

Probiotika

Na rozdíl od možných závažných vedlejších účinků FMT při léčbě sepse jsou nežádoucí účinky probiotik obvykle minimální, protože většina probiotik jsou anaerobní a anaerobní bakteriémie není za normálních okolností závažná a ve srovnání s aerobní bakteriémií se snáze léčí [163]. Probiotika se skládají z PAMP; tak střevní translokace probiotik nebo jejich složek může aktivovat vrozené imunitní reakce. Podávání probiotik imunokompromitovaným jedincům nebo jedincům v extrémním věku, kriticky nemocným nebo se závažným prosakováním střeva by proto mohlo způsobit bakteriémii [164,165]. Za určitých podmínek může být při použití vhodných probiotik prosakující střevo výhodné, protože některé relativně velké prospěšné molekuly z probiotik mohou být transportovány přes poškozenou střevní bariéru [54,55]. Probiotika zesilují odolnost vůči kolonizaci prostřednictvím svých funkcí sníženého luminálního pH, antimikrobiálních vlastností a soupeření o živiny a adhezní povrch [36,37]. Některé kmeny Lactobacillus a Bifidobacterium skutečně produkují některé exopolysacharidy s imunomodulačními účinky [166,167] a zároveň redukují patogeny kompeticí živin, antagonisty quorum sensing a produkcí látek, které přímo inhibují bakterie [168]. Několik bakteriálních kmenů je volbou probiotik, ale některé bakterie mohou být škodlivější než jiné. Například enterokoky mohou u některých stavů způsobit endokarditidu, zatímco laktobacily a bifidobakterie jsou snadno léčitelné [169]. Probiotika také zlepšují funkci střevní bariéry prostřednictvím produkce mucinu a proteinů s těsným spojením. Nyní jsou probiotika rozšířena na další použití, včetně ochrany kůže před různými hostitelskými patogeny, jako je Staphylococcus, Corynebacterium a Propionibacterium, ale toto použití může vést k rozvoji kožních imunitních dezorientačních stavů, jako je rosacea [170]. Je zajímavé, že lokální aplikace probiotik zlepšila kolonizaci kůže Cutibacterium acnes [171]. Navíc perorální formy probiotik, jako je Lactobacillus reuteri, prokázaly schopnost zmírnit perifolikulární zánět podporou osy střevo–mozek–kůže (GBS) [172].

Prebiotika

Důvodem pro použití prebiotik u syndromu prosakujícího střeva je, že určité složky stravy mohou podporovat růst určitých kmenů střevních bakterií, které jsou úzce spojeny se zdravotními přínosy pro hostitele [173]. Prebiotika nejsou pouze složky potravy nestravitelné hostitelem, které podporují fermentaci bakterií v tlustém střevě [174], ale také živiny degradované gastrointestinální mikroflórou, které mění aktivitu a složení mikrobiomu [175]. Mnoho druhů dietních živin se v rámci těchto kategorizací nazývá prebiotika, zejména komerčně dostupná dietní vláknina na bázi sacharidů (polymery monosacharidů), která je fermentována střevními mikroorganismy. Tyto živiny jsou štěpeny za vzniku několika molekul, jako jsou SCFA a peptidoglykan, které ovlivňují vrozený imunitní systém [176]. Prebiotika mohou zvýšit inzulinovou rezistenci a glukózovou toleranci [177] a snížit zánět střev, endotoxémii a cytokiny, což může být prospěšné při sepsi. Desaminotyrosin (DAT) jako takový udržuje slizniční imunologickou homeostázu a integritu bariéry a snižuje zánět sliznice u endotoxémie vyvolané DSS a septického šoku u hlodavců [178]. Některá prebiotika z čínských bylin, Xuanbai Chengqi odvar (XBCQ), také zmírňují plicní infekce u hlodavců prostřednictvím zlepšené funkce střevní bariéry a podporují přežití [179,180]. Kromě toho arabinoxylan Finger Millet (FM-AX), neškrobový polysacharid produkovaný z obilovin, zmírňuje endotoxémii u myší snížením prosakujícího střeva vyvolaného dietou s vysokým obsahem tuků [181]. Ve studiích na lidech prebiotika snižují výskyt sepse, mortalitu a délku hospitalizace u předčasně narozených dětí [182]. Zatímco náklady na přípravu FMT a probiotik jsou při sofistikované technologii obvykle vysoké kvůli řízení životaschopných organismů, příprava prebiotik se zdá být levnější s možná delší trvanlivostí. Prebiotika však nemohou podporovat růst bakterií, které se ve střevě nevyskytují, a většina komerčně dostupných produktů je kombinací prebiotik s probiotiky. Vzhledem k levnějšímu procesu přípravy je zajímavé, že prebiotika, jednotlivě nebo v kombinaci, selektivně podporují růst prospěšných bakterií, které se běžně vyskytují u hostitele v sepsi. Je zaručeno více studií.

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Závěry

Prosakování střev a změny ve střevním mikrobiomu při sepsi jsou důsledkem defektů střevní imunity způsobených střevní hypoperfuzí, apoptózou imunitních buněk a enterickými neuro-humorálními imunitními odpověďmi. Zvýšené množství patogenů v bakteriálním mikrobiomu spojené s prosakujícím střevem může vést k translokaci mikrobiálních molekul a dokonce životaschopných mikroorganismů, případně ke zhoršení průběhu sepse. Navzdory několika předchozím přehledům o střevní mikrobiotě při sepsi [183–186] se sběr údajů o střevním mykobiomu (fungiom) a mikrobiomu obvykle omezuje na stav bez sepse [187–190] a přehled střevního mikrobiomu spolu s prosakujícími střeva v sepsi je stále méně. Zde úzká korelace mezi střevní mikroflórou (bakterie, houby a viry) a závažností sepse také naznačuje, že útlum prosakujícího střeva a střevní dysbióza by mohly být cílem budoucích doplňkových terapií. Kromě toho musí být role viromu, mykobiomu a nové metagenomiky mikrobiální identifikace ve vývoji budoucích výzkumných oblastí a jsou naléhavě potřebné oblasti.

Reference

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Třetí mezinárodní konsensuální definice pro sepsi a septický šok (Sepse-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR a kol. (2020) Globální, regionální a národní výskyt a mortalita sepse, 1990-2017: analýza pro studii Global Burden of Disease. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. a Cadwell, KK (2019) Frekvence a mortalita septického šoku v Evropě a Severní Americe: systematický přehled a metaanalýza. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. a Karnad, DR (2003) Těžká malárie falciparum: důležitá příčina selhání více orgánů u pacientů na jednotce intenzivní péče v Indii. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE a Limmathurotsakul, D. (2017) Management a výsledky těžkých pacientů s horečkou dengue se sepsí v tropické zemi. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. a Andes, D. (2011) Plísňová sepse: optimalizace antimykotické terapie v prostředí intenzivní péče. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klinický přístup k nozokomiální bakteriální sepsi. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. a Leelahavanichkul, A. (2021) Srovnání mezi 1 dnem a 7 dny sepse u myší s experimenty na Makrofágy aktivované LPS podporují použití intravenózního imunoglobulinu pro útlum sepse. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF a Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP a původ SIRS u bakteriální sepse. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Stromální buňky kostní dřeně zmírňují sepsi prostřednictvím prostaglandinu E(2) závislého přeprogramování hostitelských makrofágů ke zvýšení jejich produkce interleukinu-10. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. a Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human střev. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. a Ren, Y. (2021) V dobrém i ve zlém: pohled do neutrofilů při traumatickém poranění míchy. Front Cell Neurosci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. a Lee, BL (2012) Lipoproteiny v bakteriích: struktury a biosyntetické dráhy. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. a Leelahavanichkul, A. (2022) Poškození střevní bariéry a střevní translokace molekul patogenu u lupusu, dopad vrozené imunity (makrofágy a neutrofily) u autoimunitních onemocnění. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Kritické role sepse přetvořené fekální Sirota při zmírňování závažnosti sepse. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML a Coopersmith, CM (2017) Střevní mikroprostředí při sepsi. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Gastrointestinální únik detekovaný sérem (1→3)- -D-glukan na myších modelech a pilotní studie u pacientů se sepsí. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus zmírňuje záněty a dysbiózu střev vyvolané extrakty z thajských chilli navzdory baktericidnímu účinku kapsaicinu proti probiotikům, což je možná toxicita vysoké dávky kapsaicinu. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Prominentní indometacinem indukovaná enteropatie u myší s lupusem s deficitem Fcgriibu: dopad makrofágových odpovědí a imunitní depozice ve střevě. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH a Franco, OL (2021) Existuje práh intenzity zátěže schopný vyhnout se prosakujícímu střevu? Přední. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. a Leelahavanichkul, A. (2020) Inhibitor Syk zmírňuje zánět u myší s lupusem z nedostatku FcgRIIb, ale ne při indukci pristan: vliv lupusu patogeneze terapeutického účinku. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida Administration in 5/6 Nephrectomized Moce Enhanced Fibrosis in Internal Orgány: An Impact of Lipopolysaccharide and (1→3)- -D-Glucan from Leaky Gut. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Obezita zhoršuje aktivitu lupusu u myší s lupusem s deficitem Fc gama receptoru IIb částečně prostřednictvím defektu střevní bariéry vyvolaného nasycenými mastnými kyselinami a systémového zánětu. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Orální podávání Candida v myším modelu Clostridium difficile zhoršuje závažnost onemocnění, ale je oslabeno Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. a Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stres, deprese, strava a střevní mikrobiota: interakce člověk-bakterie v jádru psychoneuroimunologie a výživy. Curr. Opin. Chovej se. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepse střevního původu: vývoj konceptu. Chirurg 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Sepse odvozená ze střeva nastává, když se správný patogen se správnými geny virulence setká se správným hostitelem: důkaz in vivo exprese virulence u Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF a F ¨andriks, L. (2014) Povrchová plocha trávicího traktu - revisited. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA a Leelahavanichkul, A. (2019) Únik zánětlivých mediátorů pocházejících z plísní ze střev: součást osy střevo-játra-ledviny u bakteriální sepse. Kopat. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s{10}}y

30 Vojdani, A. (2013) Pro hodnocení střevní permeability záleží na velikosti. Alternativní. Ther. Zdraví. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Žádný rozdíl v mikrobiotě tenkého střeva mezi pacienty se syndromem dráždivého tračníku a zdravými kontrolami. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. a Lesaffer, G. (1999) p-kresol: toxin odhalující mnoho opomíjených, ale relevantních aspektů uremické toxicity. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. a Ochman, H. (2013) Rychlá kvantifikace sekvenčních repetic k vyřešení velikosti, struktury a obsahu bakteriálních genomů. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNA bez krevních bakterií u septických myší zesiluje LPS-indukovaný zánět u myší prostřednictvím reakce makrofágů. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Abnormální krevní bakteriom, střevní dysbióza a progrese do těžké horečky dengue. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharohaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Syndrom netěsného střeva je spojen s endotoxémií a sérem (1→3)- -D-glukan u těžké infekce dengue. Microorganisms 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 zeslabuje střevní translokací indukovanou bakteriální sepsi u myších modelů děravého střeva. Infikovat. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.{2}}

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU a kol. (2012) Vliv střevní permeability a endotoxémie na prognózu akutní pankreatitidy. Střevní játra 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Podávání Candida Albicans myším léčeným roztokem dextransulfátu způsobuje střevní dysbiózu, vznik a šíření střevních Pseudomonas aeruginosa a letální sepsi. Shock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Leaky-gut zvýšené lupus progrese v Fc gama receptor-IIb deficientní a pristan-indukované myších modelech lupusu. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. a Chen, YG (2020) Plasticita a regenerace střevního epitelu prostřednictvím buněčné dediferenciace. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. a Mao, F. (2022) Intestinální fibróza při zánětlivém onemocnění střev a vyhlídky terapie mezenchymálními kmenovými buňkami. Přední. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. a Leelahavanichkul, A. (2022) Výraznější zánětlivá reakce na Bachmana než na celoglukanové částice a ovesné- -glukany v dextransulfátu - indukovaná mukositida u myší a myší injekce prostřednictvím prozánětlivých makrofágů. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Gastrointestinální kolonizace Candida Albicans zvyšuje sérum (1→3)- -D-glukan, bez kandidémie a zhoršuje ligaci céka a punkční sepsi u myšího modelu. Šok 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Orální podání živé nebo teplem usmrcené Candida albicans zhoršilo ligaci slepého střeva a punkční sepsi u myšího modelu pravděpodobně kvůli zvýšenému séru (1→3)- -D-glukanu. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Synergie endotoxinu a (1→3)- -D-glukanu, z translokace střeva, zhoršuje závažnost sepse u modelu lupusu myší s deficitem Fc gama receptoru IIb. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Molekuly asociované s patogenem z translokace střeva zvyšují závažnost ligace slepého střeva a punkční sepse u myší s talasemií s přetížením železem. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Podávání Candida zhoršuje podvaz slepého střeva a sepsi vyvolanou punkcí u obézních myší prostřednictvím střevní dysbiózy zesíleného systémového zánětu, dopadu molekul asociovaných s patogenem ze střevní translokace a nasycených mastných kyselin. Přední. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. a Guillemin, K. (2007) Intestinální alkalická fosfatáza detoxikuje lipopolysacharid a zabraňuje zánětu u zebřičky v reakci na střevní mikrobiotu. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Acyloxyacylhydroláza podporuje řešení akutního poškození plic vyvolaného lipopolysacharidy. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA a Munford, RS (2004) Identifikace acyloxyacylhydrolázy, lipopolysacharidového detoxikačního enzymu, v močovém traktu myší. Infikovat. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV-Associated Immune Activation. Přední. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Dodatečné podávání Candida albicans zvyšuje závažnost myšího modelu kolitidy vyvolané roztokem dextransulfátu prostřednictvím systémového zánětu a střevní dysbiózy se zvýšeným únikem střev, ale zeslabuje Lactobacillus rhamnosus L34. Střevní mikroby 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 zmírňuje progresi chronického onemocnění ledvin u myšího modelu s 5/6 nefrektomií prostřednictvím vylučování protizánětlivých molekul. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 zlepšuje myší model obezity vyvolané nasycenými tuky prostřednictvím vylepšené střevní Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM a Braun, J. (2022) Plísňový mikrobiom při zánětlivém onemocnění střev: kritické hodnocení. J. Clin. Investovat. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Plísňová mikrobiota dysbióza u IBD. Střevo 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Střevní plísně přispívají k rozvoji alkoholického onemocnění jater. J. Clin. Investovat. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Hodnocení gastrointestinálního úniku pomocí séra (1→3)- -D-glukanu v myším modelu Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. a Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei Kmen T21 zeslabuje infekci Clostridioides difficile prostřednictvím snížení infekce myšího modelu inflace Střevní dysbióza se sníženou úmrtností toxinů a zvýšenou produkcí mucinu. Přední Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. a D'Inc `a, R. (2015) Intestinální propustnost při zánětlivém onemocnění střev: patogeneze, klinické hodnocení a terapie prosakujícího střeva. Mediators Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Systémový zánět zvyšuje propustnost střeva během experimentální lidské endotoxémie. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. a Nu ˜nez, G. (2017) Mechanismy zánětem řízené bakteriální dysbiózy ve střevě. Mucosal Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Zvýšená bakteriémie u kolitidy vyvolané dextransulfátem u myší po splenektomii koreluje s dysbiózou střev a tolerancí LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH a Coran, AG (2003) Interleukin-6 mění permeabilitu těsného spojení a obsah intracelulárních fosfolipidů v modelu buněčné kultury lidských enterocytů. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP a Lyte, M. (2002) Stimulace růstu střevní komenzální Escherichia coli katecholaminy: možný faktor přispívající k sepsi vyvolané traumatem. Šok 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. a Laroche, M. (2016) Stres, sex a střevní nervový systém. neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Blokáda PD-1 oslabené postsepsní aspergilózy prostřednictvím aktivace IFN- a tlumení IL-10. Shock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. a Ritprajak, P. (2022) Změna makrofágového imunitního fenotypu v modelu myší sepse je spojena s náchylností k sekundární houbové infekci. Asijský Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. a Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicidal Activity and the Effect on Neutrofil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM a kol. (2018) Imigrace v USA westernizuje lidský střevní mikrobiom. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. a O'Toole, PW (2022) Střevní mikrobiom jako modulátor zdravého stárnutí. Nat. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. a Biragyn, A. (2021) Střevní mikrobiota jako klíčoví kontroloři „zdravého“ stárnutí starších lidí. Immun. Věk 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., and Leelahavanichkul, A. (2022) Deplece makrofágů mění bakteriální střevní mikroflóru částečně prostřednictvím plísňového přerůstání ve výkalech, které zhoršuje podvázání slepého střeva a punkční sepsi myší. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM a Wiersinga, WJ (2019) Dlouhodobý dopad perorálního vankomycinu, ciprofloxacinu a metronidazolu na střevní mikrobiotu u zdravých lidí. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. a Belenky, P. (2021) Spotřeba kávy moduluje amoxicilinem indukovanou dysbiózu v mikrobiomu myšího střeva. Přední. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida Worsens Klebsiella pneumoniae indukovaná sepse v myším modelu s nízkou dávkou roztoku dextransulfátu prostřednictvím střevní dysbiózy a zesíleného zánětu. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. a Schulze-Osthoff, K. (2009) Buněčná smrt při sepsi: otázka jak, kdy a kde. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr'ıguez, R., God'ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y'epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stres moduluje střevní sekreční imunoglobulin A. Front. Integrovat. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. a Alverdy, JC (2021) Sepse a mikrobiom: začarovaný kruh. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. a Huber-Lang, M. (2019) Výzva střevní sliznice během sepse. Přední. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891