Infekční příčina a prevence Downova syndromu a Alzheimerovy choroby

Leslie C. Norins a kol

Abstraktní

Pokroky v medicíně a odpovídající zvýšení dlouhověkosti odhalily neočekávaný a překvapivý jev: jak stárnou, jedinci s Downovým syndromem jsou vystaveni zvýšenému riziku vznikuAlzheimerova chorobachoroba. Má také tendenci se v nich objevit dříve, než je obvykle vidět v klasických případech. Existuje také rostoucí počet důkazů, které naznačují, že hlavní příčinouAlzheimerova chorobachorobaje infekce virovými, bakteriálními nebo parazitickými mikroorganismy (např. Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii a další). Příčina Downova syndromu je široce přijímána jako "Trisomie 21", ale hlavní příčina toho není známa. Předpokládám, že samotný Downův syndrom je způsoben mikrobem schopným Alzheimerovy choroby, který je u některých vnímavých jedinců následovánAlzheimerova choroba chorobaa obě nemoci pokračují společně. Pochopení vztahu mezi Downovým syndromem,Alzheimerova chorobachorobaa infekce by mohly být kritickým krokem k prevenci obou onemocnění.

klíčová slova: Alzheimerova choroba, Downův syndrom, Infekční agens, Patogeny, Citlivost

Anti Alzheimer's disease (8)

Kliknutím získáte více informací o Cistanche pro Alzheimerovu chorobu

Úvod

Alzheimerova chorobachoroba(AD), tvoří 60–80 procent demencí u seniorů (ve věku 65 let a starších) a Downův syndrom (DS) je nejčastější chromozomální poruchou u dětí. Oba mají vážné důsledky pro postižené jednotlivce. Ve Spojených státech postihuje DS přibližně 8 z každých 10000 živě narozených dětí [1]. Celosvětově se AD nebo příbuzná forma demence rozvinula u 44 milionů lidí [2]. Dosud však neexistuje žádná preventivní ani léčebná léčba ani jednoho z těchto onemocnění.

Lepší lékařská péče v posledních desetiletích umožňuje dětem s DS žít déle, než tomu bylo na počátku 20. století. Tato dodatečná životnost však odhalila nečekaný a překvapivý jev. Po uplynutí 30 let se u 50 procent nebo více těchto jedinců s DS vyvineAlzheimerova choroba choroba(DS-AD) a do věku 60 let se u nejméně 70 procent onemocnění rozvine [3]. To naznačuje, že pravděpodobně existuje určitá vazba nebo vztah mezi DS a AD, ale přesně to, co dosud uniklo detekci [4].

Hypotéza

Moje hypotéza je, že infekce virovými, bakteriálními a parazitickými mikroorganismy jsou zodpovědné za DS i AD, a dále předpovídám, že pokud ji lze včas odstranit, oběma stavům lze předejít.

Pět hlavních složek těchto tvrzení je (a) neurodegenerace u DS-AD je téměř totožná s neurodegenerací u klasické AD, (b) patogeny (viry, bakterie a paraziti) jsou stále častěji podezřelé, že mají roli v AD, (c ) infekční agens získaná v raném věku může zjevně vymizet, ale po letech se znovu objeví jako onemocnění odlišné od původního, (d) určitá infekční agens nebo imunitní reakce proti nim jsou detekovány ve vyšších než očekávaných hladinách u dětí s DS nebo jejich matky a (e) mikroby mohou způsobit změny v chromozomech.

Neurodegenerace u DS-AD je téměř totožná s neurodegenerací u klasické AD

Postmortální studie mozků DS a AD odhalily kritické patologické podobnosti, zejména pokud jde o amyloid- (A). Protein A hraje kritickou roli v progresi AD. Ve skutečnosti byla hypotéza amyloidní kaskády převažující teorií za rozvojem AD [5]. Protein A se tvoří z většího amyloidního prekurzorového proteinu (APP). Důležité je, že gen APP se nachází na chromozomu 21 a charakteristickým rysem DS je další kopie tohoto chromozomu (také známá jako trisomie 21). Ačkoli se gen APP nemusí vyskytovat v kritické oblasti DS, stále existuje další kopie genu. To může být důvodem, proč se proteiny A začínají u jedinců s DS hromadit dříve [6].

A se nachází v extracelulárních placích a stěnách krevních cév pacientů s DS i AD, přičemž u pacientů s DS dochází k hromadění dříve v životě [7]. Pacienti s DS a AD mají podobně zvýšené hladiny proteinů asociovaných s plaky a podobnou distribuci plaků a neurofibrilárních klubek s vyšší hustotou u pacientů s DS [8]. Strukturálně je protein A nalezený u AD téměř identický s proteinem nalezeným v DS [9].

Patogeny jsou stále častěji podezřelé z účasti na AD

Mezi mikroby, které se ukrývají v mozku pacientů s AD, patří virus herpes simplex (HSV) [10,11], spirochety [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], parazitický prvok Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori a další z tohoto rodu [21,22] a priony [23,24]. Bylo také prokázáno, že počet orálních bakterií souvisejících s periodontálním onemocněním (Fusobacterium nucleatum a Prevotella intermedia) je u pacientů s AD vyšší ve srovnání s kontrolami [25].

HSV poskytuje přesvědčivý příklad teorie infekčního agens AD. Existuje více než sto publikací spojujících tento virus s demencí, např. [26-28]. V retrospektivní kohortové studii s 33 448 subjekty bylo zjištěno 2.5-násobně zvýšené riziko rozvoje demence u pacientů s infekcí HSV-1 nebo HSV-2 a snížené riziko demence byl spojen s použitím antiherpetické medikace k léčbě těchto infekcí [29]. Navíc ve studii 229 594 jedinců měli pacienti s pásovým oparem o 12 procent vyšší riziko demence než kontrolní skupiny, zatímco tito pacienti léčení antivirotiky měli o 24 procent nižší riziko demence [30].

Anti Alzheimer's disease (7)

Nemoci objevující se v pozdějším životě mohou být způsobeny organismy, které napadly roky dříve

Je dobře známo, že určité organismy získané v raném věku se zpočátku objevují jako jedna nemoc, ale o desítky let později se znovu projeví jako jiný stav. Známým příkladem je varicella-zoster; plané neštovice u mladistvých se zjevně samoléčí, neviditelně se latentní v nervech a po letech vytváří pásový opar u stejné osoby, nyní starší. Treponema pallidum, když nejprve infikuje mladého dospělého, vytvoří kožní šrám a sekundární vyrážku, ale poté se stane latentní, někdy se objeví o desítky let později jako poškozující neurosyfilis [31].

Kongenitální cytomegalovirus (CMV) je další infekce, která se vyskytuje v kojeneckém věku nebo v raném dětství [32]. Zatímco mnoho lidí zůstává po celý život asymptomatických, chronické a někdy závažné zdravotní problémy se vyvinou přibližně u každého pátého člověka, který je nositelem tohoto organismu [32,33]. Podobně parazitický prvok Toxoplasma gondii, který infikuje jednu třetinu populace ve vyspělých zemích, je často asymptomatický, ale může být přenášen z matky na plod (vrozená toxoplazmóza) během těhotenství nebo těsně před ním, což může způsobit potrat (nebo porod mrtvého dítěte) nebo závažné zrakové, sluchové, motorické, kognitivní, zrakové nebo sluchové problémy u dítěte [18,34].

Přenos infekčních agens může začít již při početí nebo dokonce dříve. V lidském spermatu nebo spermatu bylo nalezeno 27 virů, které způsobují virémii, z nichž některé mohou způsobit akutní infekce (např. viry Zika a Ebola) a jiné, které mohou způsobit latentní nebo chronickou infekci (např. CMV a HIV) [35] ]. Virus zika může způsobit vrozenou mikrocefalii, kterou se lze nakazit i po narození. Jiné viry, jako je hepatitida B, C, HPV a HIV, mohou být také přenášeny na plod [35]. Je důležité mít na paměti, že ne všechna infekční agens, u nichž existuje podezření, že hrají kauzální roli ve vývoji AD, jsou získána v dětství, jako je HSV-1 a P. gingivalis. Infekce však obecně zůstávají rizikovým faktorem pro AD a tyto infekce v dětství mohou být zhoršeny, když se znovu objeví další kopií genu APP odpovědného za produkci beta-amyloidních proteinů na chromozomu 21.

Děti s DS a jejich matky mají důkazy o určitých infekčních agens

Virus HSV-1 byl detekován v mozku pacientů s DS [36]. V této studii však stojí za zmínku, že virové protilátky jsou také detekovány u kontrol. Jedinci s DS mají také často vyšší titry protilátek proti viru Epstein-Barr než kontrolní děti [37]. V další studii 19 jedinců s DS s periodontálními lézemi subgingivální odběr vzorků odhalil, že 32 procent mělo v sobě virus Epstein-Barrové typu 1, 26 procent mělo CMV, 16 procent mělo HSV a 11 procent mělo virovou koinfekci [38].

Ve studii zkoumající hladiny protilátek anti-Toxoplasma IgM a IgG u 120 dětí s neurologickými poruchami ve srovnání se 120 zdravými kontrolními dětmi měly děti s DS statisticky významné zvýšení séropozitivity anti-Toxoplasma IgG a IgM [39]. Další studie zkoumala sérum získané od 53 matek dětí s DS a 154 matek zdravých kontrolních dětí během těhotenství nebo během porodu; zde byly IgG protilátky proti HSV-2 významně vyšší u matek dětí s DS ve srovnání s matkami zdravých kontrolních dětí [40]. Ačkoli nejsou definitivní, tyto výsledky mohou naznačovat, že HSV-2 (nebo jiné viry) mohou být přenášeny z matek na děti a způsobit trisomii 21, zejména pokud má jedinec s trizomií 21 (a tedy DS) specifickou náchylnost k patogenu.

Jedna metoda pro průzkum mikrobů (bakterií a hub) ve vzorku, sekvenování 16S rRNA, byla provedena pro zkoumání střevní mikroflóry jedinců s DS ve srovnání s kontrolami. V malé studii jednotlivců s DS byly hlášeny aberace, zejména včetně hojnosti Parasporobacterium, Veillonellaceae a Sutterella, z nichž druhý významně koreluje s celkovým skóre Aberrant Behavior Checklist (ABC), což ukazuje na potenciální roli v tomto rodu v chování [41]. Zajímavé je, že u pacientů s AD bylo také zjištěno, že Sutterella je odlišně hojná oproti kontrolám [42].

Infekční agens mohou ovlivnit chromozomy

Jakmile jsou viry přenášeny vrozeně, mohou také způsobit chromozomální aberace. Lidské viry mohou po infikování hostitele integrovat svůj genom do chromozomů této osoby [43]. K tomu může dojít náhodně nebo jako součást životního cyklu viru, což potenciálně vede k dlouhodobé perzistenci a také ke škodlivému dopadu na hostitelské buňky. Jedním takovým virem, který způsobuje zlomy DNA, je CMV [44]. Kromě toho může CMV infikovat buňky u plodů, což vyvolává chromozomové aberace, které vedou ke vrozeným abnormalitám [45]. Chromozomy od pacientů s DS se také zdají být citlivější na zlom než chromozomy od kontrolních subjektů po infekci varicella-zoster / planých neštovic [46].

Jeden z nejlépe prokázaných výskytů virové integrace do hostitelských chromozomů zahrnuje lidský herpesvirus 6 (HHV-6) [43]. Výzkum naznačuje, že nejméně 90 procent dětí je infikováno HHV-6 před dosažením 2 let [47]. HHV-6 virová DNA může dokonce projít zárodečnou linií; ve skutečnosti má asi jedno procento lidí v USA virovou DNA HHV-6 integrovanou do svých chromozomů, konkrétně do telomer [48]. Integrované genomy se mohou později objevit jako funkční infekční viry v hostiteli a také se podílejí na encefalitidě, roztroušené skleróze, idiopatické kardiomyopatii, myokarditidě a meziální temporální epilepsii [48].

Jeden z typů HHV-6, HHV-6A, byl také obžalován z dysregulace autofagie v neuronech i v buňkách astrocytomu, což je spojováno se zvýšenou produkcí proteinu A a také proteinu tau hyperfosforylace, obě jsou spojeny s patofyziologií AD [49]. Pokud je HHV-6 nebo jiný virus integrován do chromozomu 21 u dětí s DS, mohl by se po letech objevit a spustit AD. Mikroby a patogeny, jako je HHV-6, tedy mohou vyvolat trisomii 21 a později se znovu objevit jako kauzální agens v DS-AD.

Diskuse

Výskyt AD u tolika stárnoucích jedinců s DS je znepokojující. Ale je to také výzkumná výzva. Mohly by některé odpovědi na příčinu AD-DS odhalit základní příčinu klasické AD u seniorů? Nebo dokonce osvětlit poddajnou základní příčinu samotné trizomie 21? Dosud je bohužel poměrně málo vyšetřování.

Objev extra chromozomu indikujícího trisomii 21 byl hlavním objevem a diagnostickou pomůckou. Přitáhlo to velkou pozornost a publicitu a často se o něm říká, že je „příčinou“ DS. Stále však není jasné, jak se tato chromozomální aberace promítá do příznaků a symptomů samotného DS. Vědci si dobře uvědomují, že korelace se nerovná příčinné souvislosti. Trizomie 21. chromozomu sama o sobě tedy i přes svou proslulost nemusí být hlavní příčinou DS. Dosud bylo prokázáno, že jde pouze o cenný laboratorní marker se zajímavými vlastnostmi.

Komplexní analýza mikrobioty, která odlišuje jedince s DS od normálních kontrol, by pravděpodobně byla velmi informativní. Metagenomické sekvenování, které detekuje celé spektrum mikrobů, včetně bakterií, virů, hub a parazitů nalezených v jediném vzorku, by bylo pro tuto aplikaci velmi užitečné [50]. Pokud je mi známo, nebyl dříve aplikován.

Existuje celá řada dalších experimentálních studií, které by mohly tuto hypotézu podpořit. Například sekvenování DNA by mohlo být provedeno u DS a kontrol v raném věku, aby se zjistilo, zda je přítomna virová DNA. Pro tuto hypotézu by také bylo užitečné využít zvířecí modely. Konkrétně by to mohlo poskytnout přímý kauzální důkaz, že viry mohou vyvolat DS, což je bod, který je obtížné, ne-li nemožné, zjistit s lidskými subjekty a klinickými údaji. Toto jsou oblasti výzkumu primární pro průzkum. Je také zajímavým faktem, že jak ženy stárnou, zvyšují pravděpodobnost trizomie 21 u svých dětí [51], a to může být způsobeno zvýšenou expozicí patogenům. I to by se dalo zkoumat ve výzkumném prostředí.

Jedním omezením současné hypotézy je, že aberace DNA vyvolané viry nebyly přímo pozorovány na chromozomu 21. Budoucí studie by mohly být užitečné při určování buněčných modelů, zda viry nebo mikroby spojené s rozvojem AD mohou způsobit chromozomální aberace, konkrétně na chromozom 21. Pokud se infekční agens skutečně podílí na generování trizomie 21 a později možná DS-AD, pak již mohou být dostupná životaschopná preventivní opatření. Některá taková preventivní opatření jsem nastínil jinde [52].

Všechny tyto oblasti vyžadují další hodnocení a výzkum. Podezření, že se na rozvoji DS a AD pravděpodobně podílí infekční agens, otevírá dveře pro zkoumání možných preventivních opatření a terapií.

Prohlášení o konkurenčním zájmu

Autoři prohlašují, že nemají žádné známé konkurenční finanční zájmy nebo osobní vztahy, které by se mohly zdát ovlivnit práci uvedenou v tomto článku.

Zveřejnění podpory
Dr. Norins je zakladatelem a ředitelem Alzheimer's Germ Quest, charitativní organizace se sídlem na Floridě, která podporuje hlubší zkoumání možné role mikrobů vAlzheimerova chorobachoroba. Je nezávislá, samofinancovaná a nevyhledává ani nepřijímá dary zvenčí. Nemá žádné komerční aktivity a žádné interakce s farmaceutickým průmyslem.

Anti Alzheimer's disease (2)