Regionální atrofie související s věkem po screeningu na preklinickou Alzheimerovu chorobu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig a kol

Abstraktní:

K atrofii mozku dochází při stárnutí i při absenci demence, ale není jasné, do jaké míry je to způsobeno nezjištěnými preklinickýmiAlzheimerova chorobachoroba. Zde zkoumáme průřezovou kohortu (věk 18-88) bez matoucího vlivu preklinickýchAlzheimerova chorobachoroba, jak bylo stanoveno pomocí amyloidových PET skenů a tříletého klinického hodnocení po zobrazení. Regionální sílu věkem podmíněné atrofie zjišťujeme pomocí lineárního modelování objemů mozku a tloušťky kůry s věkem. Atrofie související s věkem byla pozorována téměř ve všech oblastech, s největšími účinky ve spánkovém laloku a subkortikálních oblastech. Při modelování věku s odhadovanou derivací vyhlazených křivek stárnutí jsme zjistili, že temporální lalok klesá lineárně s věkem, subkortikální oblasti klesají rychleji v pozdějším věku a frontální oblasti klesají pomaleji v pozdějším věku než ve středním věku. Tento model odvozený od věku se lišil od lineární míry atrofie související s věkem a významně souvisel s mírou myelinu. Atrofie se detekovatelně nelišila od preklinické kohorty Alzheimerovy choroby, když byla věková rozmezí shodná.

Klíčová slova: Normální stárnutí, Volumetrika, PreklinickéAlzheimerova chorobachoroba, magnetická rezonance (MRI)

Kliknutím sem získáte více informací o přípravku Cistanche pro léčbu Alzheimerovy choroby

1. Úvod

Starší dospělí tvoří stále větší část naší společnosti, a proto je výzkum stárnutí mozku důležitý pro veřejné zdraví. Cerebrální atrofie spojená se stárnutím je zvláště znepokojivá, protože souvisí s poklesem kognitivních funkcí, nezávisle na známých neurodegenerativních onemocněních (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Předchozí studie prokázaly regionální variabilitu a nelineární změny této atrofie, ke kterým dochází s věkem. Obecně tyto studie ukazují nejsilnější atrofii ve frontálních a temporálních oblastech a vzor zrychlené atrofie v temporálních oblastech (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Byla vyslovena hypotéza, že tyto nelineární regionální vzory mohou být zčásti způsobeny zvýšením mozkové myelinizace ve středním věku způsobujícím výskyt snížené hustoty šedé hmoty (Irwin et al., 2018). Myelin však může také působit jako proxy pro jiné regionální vlastnosti mozku, jako je složitost intrakortikálního okruhu a hladiny aerobní glykolýzy (Glasser et al., 2014).

Míry atrofie související s věkem jsou komplikovány četnými matoucími faktory, které jsou součástí studií stárnutí. Jedním z hlavních faktorů je kardiovaskulární onemocnění, s atrofií korelující s hyperintenzitou bílé hmoty (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), vysokým krevním tlakem (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) a diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Některé studie naznačují rozdíly mezi pohlavími nebo pohlavími v atrofii související s věkem, s větší atrofií u mužů ve vybraných oblastech (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang a kol., 2019). Navíc apolipoprotein E ε4 (APOE4) – největší genetický rizikový faktor pro sporadickou Alzheimerovu chorobu (AD) – je také spojován s vyšší mírou atrofie i u nepostižených (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin a kol., 2018; Kelly a kol., 2018; Mishra a kol., 2018; Raz a kol., 2010; Smith a kol., 2012). Předchozí studie ukázala, že tento účinek APOE4 je spojen se zvýšením hladiny amyloidu, což svědčí o preklinickém stádiuAlzheimerova chorobachoroba(Mishra et al., 2018).

Preklinická AD je charakterizována absencí kognitivních symptomů a přítomností parenchymálních depozit amyloidního peptidu, jednoho z charakteristických znaků AD. Přes jeho spojení s atrofií (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein a kol., 2018; Oh a kol., 2014; Pettigrew a kol., 2017; Schott a kol., 2010; Storandt a kol., 2009; Xie a kol., 2020), lze detekovat pouze preklinickou AD na individuálním základě pomocí měření amyloidu. Jako takový často zůstává při studiích stárnoucích populací neodhalen a může mít kontaminující výsledky. Například se ukázalo, že screening účastníků s preklinickou AD snižuje variabilitu a pokles neuropsychologických testů související s věkem (Hassenstab et al., 2016) a měření funkční konektivity v klidovém stavu (Brier et al., 2014). Není však jasné, zda se tento zmatek vztahuje i na míry atrofie

Předchozí studie posuzovaly dopad nedetekovanéhoAlzheimerova chorobapatologie (Armstrong, Huang, a kol., 2019; Fjell, McEvoy, a kol., 2013; Fjell, Westlye, a kol., 2014; Fjell, McEvoy, a kol., 2014; Knopman a kol., 2013), za použití měření amyloidní patologie nebo podélného sledování, aby se zajistilo, že nedojde k rozvoji kognitivní poruchy. Velikosti vzorků však byly v těchto studiích malé a screening používal samostatně podélné sledování nebo měření amyloidu. V této studii používáme kognitivně normální účastníky z longitudinálníchAlzheimerova chorobachorobastudií, což nám umožňuje provést screening velké kohorty pro preklinickéAlzheimerova chorobachorobapomocí jak amyloidového PET, tak podélného sledování kognice u stejných jedinců. Pomocí této screeningové kohorty měříme objemové změny související s věkem v mozku, které se vyskytují nezávisle na preklinickýchAlzheimerova chorobachoroba.

2. Metody

2.1. Účastníci

n=383 účastníků v kohortě normálního stárnutí pocházelo ze 2 databází s otevřeným zdrojovým kódem: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) a Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Všech n=115 účastníků v preklinické AD kohortě bylo z OASIS. Všechny postupy v této retrospektivní studii byly v souladu s HIPAA a schváleny Institutional Review Board Washingtonské univerzity; pro všechny účastníky byl získán informovaný souhlas.

Jak normální stárnutí, tak preklinickéAlzheimerova chorobachorobaSkupiny zahrnovaly pouze účastníky, kteří byli ve svém klinickém hodnocení hodnoceni jako „kognitivně normální“ nebo „žádná demence“ a kteří měli globální hodnocení klinické demence (CDROM) (Morris, 1993) 0 do 1 roku od zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Kohorta normálního stárnutí, která byla popsána dříve (Koenig et al., 2020), zahrnovala pouze účastníky, kteří zůstali CDR 0 po dobu minimálně 3 let po MRI. Účastníci starší 45 let byli zahrnuti pouze v případě, že měli navíc negativní amyloidní PET sken (definovaný v části 2.4) do 1 roku od jejich MRI. Longitudinální CDR a negativní amyloidní PET sken omezily možnost, že účastníci v kohortě normálního stárnutí byli v preklinickém stadiu Alzheimerovy choroby. Preklinická AD kohorta se lišila od kohorty normálního stárnutí v tom, že vyžadovala pozitivní amyloidní PET sken a nevyžadovala longitudinální hodnocení CDR.

Zatímco kohorta normálního stárnutí zahrnovala účastníky z DIAN, studie o autozomálně dominantní Alzheimerově chorobě způsobené vzácnými mutacemi, byli zahrnuti pouze nemutační přenašeči (kontrolní skupina). DIAN byl použit kvůli jeho podobnosti se studiemi v databázi OASIS a protože DIAN má k dispozici údaje o amyloidních PET ve věkovém rozmezí 45-60. Při srovnání s účastníky OASIS v překrývajícím se věkovém rozmezí (věk 42-59) nebyly po vícenásobném srovnání žádné rozdíly v objemových datech (část 2.6 a Doplňková tabulka S1). OASIS i DIAN zahrnují rasu a pohlaví. Abychom odpovídali terminologii použitého dotazníku, používáme termín pohlaví a nikoli pohlaví, ale účastníkům byly nabídnuty pouze možnosti „Muž“ a „Žena“ a pohlaví nebylo hodnoceno samostatně.

2.2. Klinické hodnocení

Zkušení lékaři, zaslepení vůči stavu amyloidu, hodnotili každého účastníka z hlediska možnosti klinické diagnózy demence a do této studie byli zahrnuti pouze ti, kteří byli považováni za kognitivně normální. Jejich hodnocení, nastíněné dříve (Morris et al., 2006), integrované výsledky z polostrukturovaného rozhovoru vedeného s účastníkem a informovaným zdrojem kolaterálu, důkladné neurologické vyšetření a měření kognitivních funkcí u lůžka (včetně testu Mini-Mental State Exam (MMSE) (Folstein et al., 1975) mimo jiné).

2.3. MR zobrazování

Parametry MR zobrazení pro OASIS jsou přibližné vzhledem k rozmanitosti zahrnutých studií. Síla skeneru byla primárně 3T (n=19 bylo 1,5T) v rámci OASIS, zatímco DIAN byla 3T. Vážené obrázky OASIS T1- (MPRAGE) měly primárně 2 sady parametrů. První používal TR=2,3 s, TE=3,16 ms, TI=1 s, úhel převrácení 8 stupňů a prostorové rozlišení 1 × 1 × 1. druhá použitá TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, úhel převrácení 9 stupňů a prostorové rozlišení 1 × 1 × 1 nebo 1 × 1 × 1,2 mm3. Skenování DIAN T1 měla TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, úhel převrácení 9 stupňů a prostorové rozlišení 1 × 1 × 1,2 mm3.

Objemové T{{0}}vážené snímky prošly regionální segmentací tkání pomocí FreeSurfer (verze 5.0 nebo 5.1 pro 1,5T skeny a verze 5.3 pro 3T skeny) (Fischl, 2012). Regionální objemy (kortikální a subkortikální) byly upraveny podle velikosti hlavy pomocí regresního přístupu s použitím intrakraniálního objemu (Buckner et al., 2004). Údaje z levé a pravé hemisféry byly kombinovány sečtením objemů a zprůměrováním tloušťky kortikální kůry.

2.4. PET zobrazování

[11C]-Pittsburghská sloučenina B byla použita jako amyloidní indikátor pro indické účastníky v dávce ~ 15 mCi a data byla shromážděna 40-70 minut po injekci. V rámci OASIS bylo 287 účastníků zobrazeno pomocí [11C]-Pittsburghské sloučeniny B, s dávkou ~ 13 mCi a data shromážděná 30-60 minut po injekci. Zbývajících 75 účastníků bylo zobrazeno pomocí Florbetapiru ([18F]-AV45), s dávkou ~ 10 mCi, a data byla sbírána 50-70 minut po injekci.

PET snímky byly zpracovány interním potrubím s použitím oblastí odvozených od FreeSurfer (Su, 2014/2021) a referenční oblasti mozečkové kůry. Přelévání signálu bylo řešeno pomocí částečné objemové korekce, konkrétně pomocí techniky regionálního rozprostření (geometric transfer matrix) založené na funkci rozprostření bodů skeneru a relativní vzdálenosti mezi regiony (Su et al., 2013, 2015). Průměrný kortikální standardní poměr vychytávání s aplikovanou funkcí regionálního rozprostření (SUVR rsf) byl dedefinován jako průměrný SUVR rsf z precunea, prefrontálního kortexu, gyrus rectus a laterálních temporálních oblastí (Su et al., 2019).

Negativní amyloidní PET sken byl definován jako s průměrným kortikálním SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myelinové mapy

Tato studie používá prostorovou mapu poměru intenzit snímků T1w/T2w v kohortě 1071 zdravých mladých dospělých (věk 22- 37, průměr 29 let) z Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b Glasser a Van Essen, 2011). Původní mapa byla zprůměrována v rámci každé oblasti atlasu Desikan-Killiany používaného FreeSurferem pro umožnění srovnání. Předchozí práce ukázaly, že tento poměr koreluje s obsahem myelinu mozkové kůry v důsledku rozdílů v lipidech, volné a na myelin vázané vodě a obsahu železa (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistika

Nejprve jsme zkoumali, zda pohlaví, MMSE, APOE4, rasa a vzdělání ovlivnily lineární modely každého regionálního objemu (po normalizaci pro intrakraniální objem) a každé kortikální tloušťky v normální stárnoucí kohortě. Pro každý faktor a regionální párování objemu nebo tloušťky byl spuštěn samostatný lineární model s BonferroniHolm, korigovaný p < 0,05="" považovaný="" za="" významný.="" bonferroni-holm,="" který="" progresivně="" přizpůsobuje="" práh="" významnosti,="" byl="" proveden="" samostatně="" pro="" každý="" z="" pěti="" faktorů="" a="" napříč="" 101="" zkoumanými="" oblastmi="" mozku.="" rasa="" v="" této="" studii="" byla="" sama="" hlášena="" a="" binarizována="" na="" bělochy="" a="" nebělošské="" rasy="" kvůli="" relativně="" malému="" procentu="" nebělošských="" účastníků.="" protože="" u="" kteréhokoli="" z="" těchto="" faktorů="" bylo="" pozorováno="" jen="" málo="" významných="" korelací,="" nezahrnuli="" jsme="" tyto="" kovariáty="" do="" zbývajících="">

Dále jsme modelovali každý regionální objem a tloušťku podle věku. Výsledné standardizované koeficienty (váhy) jsme použili k porovnání síly a směrovosti věkem podmíněné atrofie napříč regiony. Poté jsme se zabývali nelineárními změnami, ke kterým dochází s věkem, pomocí odhadované derivace normálních křivek stárnutí. Křivky normálního stárnutí byly stanoveny vyhlazením dat kohorty normálního stárnutí pro každou oblast FreeSurfer s lokálně váženou jemnější regresí bodového grafu, která vedla k nelineárnímu odhadu atrofie související s věkem. Korelací věku s odhadovanou derivací v každém věku odhadujeme vzorec atrofie související s věkem v průběhu celého života. Příklady těchto normálních křivek stárnutí a jejich odhadovaných derivací zobrazujeme na obr. 1. Protože se jedná o průřezová data, odhadovaná derivace je změna vyhlazeného průměru regionu podle věku, nikoli trajektorie jednotlivého účastníka v průběhu času. Stejně jako u předchozí analýzy jsme opět opravili každou sadu p-hodnot pro vícenásobná srovnání napříč 101 regiony pomocí Bonferroni-Holm.

Obr. 1. Příklady regionů v kohortě normálního stárnutí. Obr. 2 zobrazuje regionální mapy standardizovaných vah z lineárních modelů používaných k hodnocení atrofie související s věkem. Obr. 2A zobrazuje celkový věkový efekt, převzatý z přímého srovnání věku účastníků a regionálního objemu/tloušťky (modrá čára na obr. 1A-D). Tmavší fialová znamená větší atrofii s věkem, zatímco žlutá znamená nedostatek atrofie. Obr. 2B zobrazuje vzor atrofie s věkem, převzatý z asociace věkového derivátu s věkem (modrá čára na obr. 1E-F). Modrá na obr. 2B označuje oblasti, jejichž míra atrofie se s přibývajícím věkem zmenšuje, zatímco červená označuje oblasti, jejichž atrofie se v pozdějším věku zrychluje. Pro zachování barevných schémat jsou laterální komory zobrazeny s obráceným znaménkem.

34 beta hodnot pro každou ze čtyř výsledných kortikálních map (z lineárních modelů kortikálních objemů nebo tlouštěk; jak bylo předpovězeno věkem nebo věkovou derivací) bylo korelováno s myelinovou mapou popsanou výše. Protože se jedná o prostorovou korelaci, byla použita Spearmanova hodnostní korelace. Pro zachování konzistence byly tyto hodnoty p také korigovány pro vícenásobná srovnání napříč 4 páry pomocí Bonferroni-Holm.

Nakonec jsme použili lineární modely k posouzení vlivu amyloidu na regionální objemy a tloušťky. Předklinická kohorta AD (pozitivní na amyloid) a účastníci starší 60 let v normální kohortě stárnutí byli zkombinováni a pro každou oblast byl spuštěn lineární model s použitím věku, pozitivity amyloidu a jejich interakce. Tento proces byl také opakován nahrazením pozitivity amyloidu kontinuálním měřením amyloidu (Centiloid). Každá sada p-hodnot byla korigována pro vícenásobná srovnání napříč 101 oblastmi pomocí Bonferroni-Holm.

3. Výsledky

3.1. Demografie

Demografické údaje pro obě kohorty a podskupinu kohorty normálního stárnutí nad 60 let jsou uvedeny v tabulce 1. Podle očekávání měla kohorta normálního stárnutí nižší frekvenci alel APOE4 a nižší hladiny amyloidu než předklinická AD kohorta. Žádné regiony v kohortě normálního stárnutí nevykazovaly významné asociace se stavem APOE4, MMSE nebo roky vzdělání a jen málo regionů vykazovalo významné asociace s pohlavím nebo rasou po korekci pro vícenásobná srovnání (doplňková tabulka S1). Pozdější analýzy jako takové tyto faktory neopravily.

Významné rozdíly podle pohlaví byly pozorovány u intrakra niálního objemu ({{0}},601, opraveno p < 0,001),="" vřetenového="" objemu="" (="0,200," opraveno="" opraveno="" p="" {="" {6}},008),="" objem="" předního="" pólu="" (="0,182,p=0,03)," objem="" laterálního="" týlního="" hrbolu="" (="0,178," p="0,04" ),="" objem="" amygdaly="" (="0,230," opraveno="" p="">< 0,001)="" a="" objem="" laterální="" komory="" (="-0,197," p="0,01)." významné="" rozdíly="" podle="" rasy="" byly="" v="" objemu="" cunea="" (="0,186," p="0,03)," objemu="" nižšího="" než="" časového="" úseku="" (="0,182," p="0,04)," objemu="" laterálního="" týlního="" hrbolu="" (="0.198," p="0.01)," střední="" dočasný="" objem="" (="0.220," p="0.001)" a="" objem="" optického="" chiasmatu="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." u="" těchto="" modelů="" kladná="" váha="" ukazuje="" na="" větší="" objemy="" nebo="" tloušťky="" u="" mužů="" nebo="">

3.2. Regionální variace v síle věkem podmíněné atrofie

Téměř všechny regiony vykazovaly významnou souvislost mezi atrofií a věkem v kohortě normálního stárnutí (doplňková tabulka S2). Jedinými nevýznamnými regionálními měřítky byla tloušťka kaudálního předního cingula, entorinální objem, objem temporálního pólu, objem zadního corpus callosum, intrakraniální objem, celkový objem subkortikální šedé hmoty a objem páté komory (cavum septum pallidum). Zatímco objemové míry zbývajících oblastí byly významně spojeny s věkem, síla tohoto vztahu se lišila. Nejsilnější účinky na věk byly pozorovány v oblasti temporálního laloku a subkortikálních oblastí (obr. 2A). Z oblastí a kompozitů, které nejsou zobrazeny na obr. 2A, souhrnná měření, jako je celkový objem mozkové kůry a celkový objem šedé hmoty, také vykazovaly některé z nejsilnějších účinků stárnutí (doplňková tabulka S2).

Obr. 2. Regionální mapy věkem podmíněné atrofie. Obr. 2 zobrazuje regionální mapy standardizovaných vah z lineárních modelů používaných k hodnocení atrofie související s věkem. Obr. 2A zobrazuje celkový věkový efekt, převzatý z přímého srovnání věku účastníků a regionálního objemu a/nebo tloušťky (modrá čára na obr. 1A-D). Tmavší fialová znamená větší atrofii s věkem, zatímco žlutá znamená nedostatek atrofie. Obr. 2B zobrazuje vzor atrofie s věkem, převzatý z asociace věkového derivátu s věkem (modrá čára na obr. 1E-F). Modrá na obr. 2B označuje oblasti, jejichž míra atrofie se s přibývajícím věkem zmenšuje, zatímco červená označuje oblasti, jejichž atrofie se v pozdějším věku zrychluje. Pro zachování barevných schémat jsou laterální komory zobrazeny s obráceným znaménkem. (Pro výklad odkazů na barvu v této legendě obrázku se čtenář odkazuje na webovou verzi tohoto článku.)

3.3. Regionální variace v nelineárních vzorcích věkem podmíněné atrofie

V předchozí části byly použity standardizované váhy z lineárních modelů k porovnání síly vztahu mezi věkem a regionální volumetrikou. Vybrané oblasti klesaly lineárně. Mnoho oblastí vykazovalo nelineární vzory, přičemž se zdá, že atrofie se ve vyšším věku zrychluje nebo zpomaluje. Hodnotili jsme nelineární vzor každé oblasti vyhlazením našich dat, abychom vytvořili normální křivky stárnutí, a poté odhadli derivaci této křivky v každém věku. Obr. 1 zobrazuje příklady těchto normálních křivek stárnutí a odpovídající odhadované derivace.

Věkový derivát téměř všech krajů vykazoval významnou souvislost s věkem (doplňková tabulka S2). Oblasti vykazující nevýznamné korelace s věkem byly břehy tloušťky sulcus temporalis, fusiforme a objemu pars opercularis. Nevýznamnost v tomto případě neznamená žádný vztah, tj. míra atrofie se neměnila lineárně napříč věkovým rozmezím, což naznačuje lineární pokles nebo žádnou atrofii s věkem. Síla asociace mezi věkem a věkovou derivací opět reprezentovanou pomocí vah, je zobrazena prostorově na obr. 2B a zdá se odlišná od vzoru asociace s věkem na obr. 2A. Z těch oblastí, které vykazovaly nejvíce atrofii související s věkem, temporální kortex vykazoval celkový lineární pokles s věkem, zatímco atrofie v subkortikálních oblastech se s věkem zrychluje. Naproti tomu se zdá, že frontální oblasti vykazují vyšší míru atrofie ve středním věku než v pozdním věku. Z oblastí, které nejsou znázorněny na obr. 2B, vyčnívalo corpus callosum jako oblast stabilní v mladším věku, která ve stáří rychle atrofuje.

3.4. Vztah obsahu myelinu T1w/T2w a sklonu atrofie související s věkem

Abychom kvantifikovali, zda se prostorové vzory, které jsme pozorovali na obr. 2, vztahovaly k hladinám myelinu, korelovali jsme každý soubor 34 kortikálních beta hmotností na obr. 2 k průměrné mapě myelinu T1w/T2w. Tato myelinová mapa byla vytvořena na samostatné kohortě zdravých mladých dospělých (věk 22- 37, průměr 29) a byla a je zobrazena na obr. 3. Regionální vzorec síly věkem podmíněné atrofie nebyl významně spojen s regionální mapa myelinu (rho=-0.060, opraveno p=0,74 pro kortikální objemy; rho=-0,348, opraveno p=0. 09 pro kortikální tloušťky). Nicméně regionální vzor odhadovaných derivátů s byl významně spojen s regionální mapou myelinu (rho=-0,640, opraveno p < 0,001="" pro="" objem;="" rho="-0,546," opraveno="" p="" {{23="" }}.003="" pro="" tloušťku).="" směrovost="" korelace="" je="" taková,="" že="" oblasti="" s="" vyšším="" obsahem="" myelinu="" budou="" pravděpodobněji="" následovat="" vzor="" znázorněný="" na="" obr.="" 1c,="" s="" atrofií,="" která="" se="" v="" pozdním="" věku="" zrychluje.="" naopak,="" oblasti="" nižšího="" myelinu="" spíše="" vykazovaly="" vzor="" na="" obr.="" 1d:="" atrofie="" největší="" ve="" středním="" věku="" a="" zúžená="" ve="" vyšším="" věku.="" zatímco="" tento="" výsledek="" zdůrazňuje="" odlišnost="" těchto="" dvou="" vzorců,="" mírná="" korelace="" naznačuje,="" že="" ve="" hře="" jsou="" i="" další="">

3.5. Atrofie u preklinické AD versus normální stárnutí

Vliv amyloidu byl hodnocen pomocí osob starších 60 let v kohortě normálního stárnutí (amyloid negativní) a preklinické AD kohortě (amyloid pozitivní). Lineární modely používaly věk, amyloid a věk∗amyloid k predikci regionálních objemů nebo tloušťek. Nebyly zjištěny žádné významné účinky amyloidu nebo amyloidu∗stáří po zohlednění věku a úpravě pro vícenásobná srovnání (doplňková tabulka S3, s příklady na obr. 4).

Obr. 4. Příklady oblastí pro kohortu normálního stárnutí vs. preklinická AD kohorta. Obr. 4 zobrazuje překrytí kohorty normálního stárnutí (negativní amyloid, černá) a preklinické kohorty (pozitivní amyloid, červená), což ukazuje na naše nevýznamná zjištění pro amyloid a věk∗amyloid. (Pro výklad odkazů na barvu v této legendě obrázku se čtenář odkazuje na webovou verzi tohoto článku.)

4. Diskuze

V tomto článku uvádíme regionální variace v atrofii související s věkem s různými prostorovými vzory pro velikost účinku atrofie související s věkem a v nelineárním vzoru pozorovaném po celou dobu života. Časové oblasti vykazovaly největší souvislost s věkem, zatímco frontální a cingulární oblasti vykazovaly zpomalení atrofie s věkem (tj. vyšší atrofie ve středním věku než v pozdním věku). Tato snížená míra atrofie v pozdním věku kontrastovala s většinou oblastí, které vykazovaly zrychlující se atrofii v pozdním věku. Tento vzor nelinearity prostorově souvisel s hladinami myelinu stanovenými poměrem intenzity T1w/T2w. Protože tento poměr byl stanoven v samostatné kohortě zdravých dospělých, naznačuje to, že pozorovaný vzorec je konečným výsledkem základní organizační vlastnosti mozku. Nedostatek korelace mezi myelinem a přímou asociací s věkem dále podporuje, že dva pozorované vzorce jsou jedinečné. Směr korelace myelinu a odvození od věku naznačuje, že oblasti, které mají charakteristicky vyšší obsah myelinu ve středním věku, jsou v pozdějším věku zranitelnější vůči akcelerované atrofii. I když kauzalita není jasná, mohlo by to být částečně způsobeno větší zranitelností myelinizačních buněk vůči oxidativnímu stresu (Nasrabady et al., 2018). Mezi naší kohortou normálního stárnutí a naší preklinickou AD kohortou nebyly zjištěny žádné rozdíly, i když větší vzorek může odhalit jemné rozdíly.

Omezení této studie zahrnují její průřezový design, nedostatek rozmanitosti u našich účastníků a naši neschopnost kontrolovat vaskulární vlivy na strukturální mozková opatření v těchto analýzách. Ukázalo se, že skupinové průměry v objemových měřeních stárnutí jsou úměrné napříč průřezovým a podélným designem (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Při pohledu pouze na jeden časový bod na účastníka jsme však nebyli schopni posoudit možné podtypy vzorců stárnutí u jednotlivců. Naše kohorta normálního stárnutí, shromážděná z několika studií stárnutí a Alzheimerovy choroby, je převážně vysoce vzdělaná a bělošská. Reprezentativnější kohorta může vykazovat větší atrofii související s věkem v důsledku asociace sociálních nerovností s chronickými zdravotními stavy a dalšími sociálními determinantami zdraví. Naše studie jako taková může být v našich sociálních zkušenostech blíže k míře „zdravého stárnutí“ než „normálnímu stárnutí“ průměrného jedince.

I když naše kohorta nemusí být reprezentativní pro širší populaci, snižuje pravděpodobnost, že některé neměřené faktory zaměňují naše měření stárnutí. Cévní onemocnění je jedním takovým neměřeným faktorem, který je běžný v populaci zastoupené v této studii a pravděpodobně ovlivňuje naše výsledky. Rozdíly v krevním tlaku, dokonce i u nehypertenzních jedinců, korelovaly s objemovými rozdíly (Lockhart & De Carli, 2014). Kromě toho mohou být regionální volumetrie ovlivněny jinými neurodegenerativními patologickými procesy, které nejsou AD, které jsou méně časté a obtížněji zjistitelné (např. argyrofilní onemocnění zrna, primární tauopatie související se stárnutím, hipokampální skleróza stárnutí, TDP související se stárnutím s převahou limbického systému{{ 6}} encefalopatie, neuropatologické změny, tau astrogliopatie související se stárnutím, degenerace frontotemporálního laloku, onemocnění Lewyho tělísek). Pro naši detekovanou patologii, amyloid, jsme omezeni tím, že jsme nesledovali naše účastníky preklinické AD podélně. Očekávali bychom, že u některých, ale ne u všech z těchto účastníků se v blízké budoucnosti vyvine AD, a tyto dvě podskupiny by pravděpodobně měly různé míry a vzorce atrofie. Jedním z posledních omezení je, že oblasti FreeSurfer použité v této studii byly relativně hrubé oblasti definované na základě gyrálních a sulkálních orientačních bodů, které obsahují významnou strukturální a funkční heterogenitu. To omezuje neurobiologickou interpretovatelnost regionálních účinků ve srovnání s kortikálními oblastmi na základě více modalit (Glasser, Coalson, et al., 2016) nebo více homogenních funkčních oblastí (Gordon et al., 2016).

Navzdory těmto omezením naše výsledky naznačují, že atrofie související s věkem je regionálně heterogenní proces, přičemž závažnost atrofie a délka života atrofie se liší nezávisle napříč regiony. Také jsme ukázali, že atrofie související s věkem není významně spojena s pozitivitou amyloidu při absenci kognitivních symptomů. To naznačuje, že volumetrické studie u starších dospělých nemusí zahrnovat amyloidní PET skenování pro screening preklinické AD nebo sledování jejich účastníků podélně na demenci, pokud místo toho používají stejný přísný screening demence, jaký jsme použili na začátku (integrace komplexní anamnézy s důvěryhodným kolaterální zdroj a neurologické vyšetření). Předchozí podobné studie měly menší velikosti vzorků a nebyly schopny provést screening jak na longitudinální kognici, tak na hladiny amyloidu, což dávalo novou váhu našim negativním zjištěním. Budoucí studie by měly dále prozkoumat souvislost, kterou jsme viděli mezi hladinami myelinu a vzorem délky života atrofie, stejně jako potenciální vliv neurodegenerativních patologií jiných než AD.

5. Závěry

Množství atrofie, ke které dochází s věkem, a vzor poklesu v průběhu života vykazují dva jedinečné prostorové vzorce, přičemž pouze druhý vzor je spojen s regionální myelinizací. Obecně tyto vzory naznačovaly největší atrofii v oblasti temporálního laloku a subkortikálních oblastí s lineárním vzorem poklesu v oblastech temporálního laloku, zrychlením poklesu v subkortikálních oblastech a zpomalením poklesu ve frontálních oblastech. Navzdory měření amyloidní PET a longitudinální CDR naše stárnoucí kohorta a preklinická kohorta Alzheimerovy choroby nevykazovaly měřitelné rozdíly v atrofii.

Prohlášení o zveřejnění

Autoři prohlašují, že údaje obsažené v předkládaném rukopisu nebyly dříve publikovány, nebyly předloženy jinde a nebudou předloženy jinam během posuzování v Neurobiology of Aging.

Od: „Regionální věkem podmíněná atrofie po screeningu na preklinickou Alzheimerovu chorobu“ odLauren N. Koenig a kol

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser a kol. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51