Důležitá role mitochondrií v homeostáze a patogenezi ledvin
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Ken Ishii, Hanako Kobayashi, Kensei Taguchi a kol.
Abnormálnímitochondriálnífunkce je dobře známým rysem akutních a chronických onemocnění ledvin. Abychom získali vhled do role mitochondrií v homeostáze a patogenezi ledvin, mycílený mitochondriální transkripční faktor A(TFAM), protein potřebný promitochondriálníReplikace a transkripce DNA, která hraje kritickou roli při udržování hmoty a funkce mitochondrií. Prozkoumat následky narušenémitochondriálnífunkci v ledvinových epiteliálních buňkách jsme inaktivovali TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) v homeoboxu souvisejícím se sine oculis 2-exprimujícím progenitorové buňky ledvin. TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) nedostatek vedl k výraznému sníženímitochondriálnígenová exprese,mitochondriálnívyčerpání, inhibici zrání nefronů a rozvoj těžkého postnatálního cystického onemocnění, které mělo za následek předčasnou smrt. To bylo spojeno s abnormálnímmitochondriálnímorfologie, snížení spotřeby kyslíku a zvýšený glykolytický tok.
Dále jsme zjistili, že TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) exprese byla snížena v myších a lidských polycystických ledvinách, což bylo doprovázenomitochondriálnívyčerpání. Naše data tedy naznačují, že dysregulace TFAM (cílený mitochondriální transkripční faktor A) výraz amitochondriálnídeplece jsou molekulární rysy cystického onemocnění ledvin, které mohou přispívat k jeho patogenezi.
PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ
DISKUSE
Zde stanovíme kritickou funkci pro mt transkripční faktor TFAM (cílený mitochondriální transkripční faktor A) v homeostáze renální tkáně. Ukazujeme, že deaktivace TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) v SIX2, ale ne v progenitorových buňkách HOXB7, vedlo k rozvoji těžkého postnatálního cystického onemocnění, které bylo spojeno s deplecí mt a metabolickým posunem od OXPHOS směrem ke glykolýze. Kromě toho pokles hladin buněčných TFAM a mt dysfunkce jsou charakteristické rysy myší a lidské PKD, což naznačuje, že snížení aktivity TFAM může přispívat a/nebo modulovat rozvoj cystického onemocnění ledvin.
Pacienti se syndromy onemocnění mt jsou náchylní k rozvoji patologie ledvin. Onemocnění ledvin se v tomto nastavení často projevuje jako tubulární dysfunkce a/nebo tubulointersticiální onemocnění, zatímco tvorba cyst ledvin je vzácná.2,19-27 Ačkoli mutace v TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-regulované geny, jako je MT-CO1“, byly identifikovány u pacientů s tubulointersticiálním onemocněním, mutacemi v TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) samotné nebyly hlášeny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nicméně progrese chronického onemocnění ledvin byla v poslední době spojena se snížením TFAMcílený mitochondriální transkripční faktor A), což mělo za následek aktivaci fibrotických a zánětlivých drah v důsledku mt stresu.42 Na rozdíl od Six2-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-7-mutanti, myši s TFAM zprostředkovaným Ksp-Cre(cílený mitochondriální transkripční faktor A) inaktivace rozvinula renální fibrózu a zánět, ale ne cystické onemocnění. Fenotypové rozdíly mezi 2 modely jsou pravděpodobně odrazem toho, které typy renálních buněk byly cíleny, stejně jako stav diferenciace buněk exprimujících Cre. Ksp-Cre zprostředkovává rekombinaci v distálním nefronu s výraznou aktivitou Cre v medulární tlusté vzestupné končetině Henleho segmentu a CD odvozeném z ureterického pupenu,5 zatímco Six2-eGFP/Cre je exprimován v mezenchymu čepičky a necílí na pupen ureteru -odvozené segmenty nefronu.'5 V souladu s těmito zjištěními je nárůst ukládání extracelulární matrix a absence cystického onemocnění u 15-měsíčního Hoxba7-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-/-mutanti; Hoxb7-Cre se zaměřuje na segmenty nefronu odvozené z ureterických pupenů (doplňkový obrázek S5). Kromě toho, v souladu s představou závislosti na vývojovém stádiu a buněčném typu je pozorování, že inaktivace TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) použití Nphs2-Cre (Podocin-Cre) nevedlo k vývojovým nebo dospělým renálním fenotypům, zatímco Six{2}}TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-7-u myší se vyvinula významná albuminurie.
Vady v diferenciaci nefronů nebyly v Six2-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-/-myši, protože buněčná diferenciace byla spojena se zvýšenou závislostí na OXPHOS pro tvorbu ATP, zatímco nediferencované pluripotentní buňky preferují glykolýzu před OXPHOS, aby splnily energetické požadavky.8 Do jaké míry progresivní ztráta aktivity OXPHOS jako taková přispěla k cystogenezi v šesti 2-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-7 mutantů vyžaduje další vyšetřování. Nedávné studie ukázaly, že mutace v PKD1, které jsou zodpovědné za -85 procent případů ADPKD, jsou spojeny se zvýšeným glykolytickým tokem. Patofyziologický a terapeutický význam tohoto zjištění však není zcela jasný, protože účinky glukózové deprivace na proliferaci cyst a progresi PKD jsou kontroverzní,31,32
cistanche mužské výhody
Ačkoli nenavrhujeme, aby TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) dysfunkce představuje primární událost ve vývoji PKD, naše studie zvyšují možnost, že TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) dysfunkce se může podílet na její patogenezi a/nebo progresi. Ukazujeme, že TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) hladiny proteinů jsou sníženy v epiteliálních buňkách výstelky cyst z myší a lidských tkání PKD a bylo zjištěno, že Six{0}}TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-7-tkáně sdílejí molekulární rysy s tkáněmi PKD, které jsou spojeny s cystogenezí. Abnormální funkce řasinek byla zapletena do cesty 29,33,4 Přestože u některých zvířecích modelů PKD byla hlášena absence geneze cystických onemocnění ledvin, řasinky se tvoří v Pkd1-/epiteliálních buňkách a byly zjištěno také v ledvinových cystách ze Six2-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-/-myši (doplňkový obrázek S3). Na signalizaci spojené s řasinkami se podílí několik signálních drah spojených s cystogenezí. Tyto zahrnují mitogenem aktivovanou proteinkinázu/extracelulární signálem regulovanou kinázovou signalizaci a dráhy regulované -cateninem. Hladiny p-ERK i -cateninu byly zvýšeny v Sixc2-TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A)-7-ledviny, což naznačuje, že tyto dráhy byly aktivovány. Tato zjištění jsou v souladu s pozorováními provedenými v lidských ADPKD buňkách a v několika myších modelech PKD,38-43
Receptor-gama koaktivátor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem 1a. (PGC-1d), upstream transkripční regulátor TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) a hnací síla biogeneze mt byla snížena v buněčných liniích izolovaných od pacientů s ADPKD a kromě TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) samotné představují potenciální terapeutický cíl pro PKD. Snížení exprese PGC-1o bylo navrženo k podpoře proliferace cyst v důsledku zvýšené produkce mt superoxidu v PKD1-defektních buňkách. Ačkoli jsme v našem modelu neměřili produkci mt ROS, tkáňově specifický TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) inaktivace u jiných typů buněk byla spojena se snížením a nikoli zvýšením produkce mt ROS." Kromě PGC-1a/TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A), nedávné studie zdůraznily potenciální roli hypoxie a dráhy hypoxií indukovatelného faktoru v terapii mt onemocnění. Do jaké míry mohou být dráhy spojené s hypoxií terapeuticky využívány k léčbě onemocnění, která jsou spojena s dysfunkcí mt, jako je PKD, vyžaduje další zkoumání.
V souhrnu naše data ukazují, že mt transkripční faktor TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) je vyžadována pro normální diferenciaci nefronů a ztrátu TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) aktivita v renálních epiteliálních buňkách znovu produkuje molekulární a metabolické vlastnosti spojené s PKD. Naše zjištění poskytují silné odůvodnění pro další zkoumání role mého zdraví a funkce v cystogenezi. Navrhujeme, aby terapeutické strategie zaměřené na zlepšení mého zdraví mohly být prospěšné pro léčbu pacientů s PKD.
cistanche recenze ledvin
REFERENCE
West AP, Shadel GS.MitochondriálníDNA ve vrozených imunitních odpovědích a zánětlivé patologii. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.
Chandel NS. Evoluce mitochondrií jako signálních organel. Cell Metab.2015:22204-206.
Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.Mitochondriálnítranskripční faktor Aregulujemitochondriálníiniciace transkripce, balení DNA a počet kopií genomu. Biochim Biophys Acta.2012:1819.921-929.
Kuka C, Larsson NG.mtDNA se otočil o opačnou stranumitochondriálnínukleoid. Trends Cell Biol. 2013; 23:457-463.
Taman JW. Themitochondriálnígenom: struktura, transkripce, translace a replikace.Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.
Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H a kol.Mitochondriální transkripční faktorA je nezbytný pro udržení mtDNA a embryogenezi u myší. Nat Genet. 1998; 18:231-236.
Larsson NG, Rustin P. Zvířecí modely pro onemocnění respiračního řetězce. Trendy Mol Med.2001;7:578-581.
Torraco A, Diaz F, Vempati UD a kol. Myší modely defektů oxidativní fosforylace: mocné nástroje ke studiu patobiologiemitochondriálnínemoci.Biochim Biophys Acta.2009;1793:171-180.
Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P, a kol.Mitochondriálníreaktivní formy kyslíku podporují epidermální diferenciaci a vývoj vlasových folikulů. Sci Signal.2013;6:ra8.
Vernochet C, Mourier A, Bezy O, a kol. Vymazání TFAM specifické pro tukové tkáně(cílený mitochondriální transkripční faktor A) zvyšujemitochondriálníoxidaci a chrání myši před obezitou a inzulínovou rezistencí. Cell Metab.2012;16:765-776.
Hall AM, Unwin R, Hanna MG a kol. Funkce ledvin amitochondriálnícytopatie (MC): více otázek než odpovědí? QJM.2008;101:755-766.
Emma F, Montini G, Parikh SM a kol.Mitochondriálnídysfunkce u dědičného onemocnění ledvin a akutního poškození ledvin.Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.
Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. Themitochondriálnítranskripční faktor TFAM(cílený mitochondriální transkripční faktor A) v neurodegeneraci: objevující se důkazy a mechanismy. FEBS Lett.2018;592:793-811.
Chung KW, Dhillon P, Huang S, a kol.Mitochondriálnípoškození a aktivace dráhy STING vedou k zánětu ledvin a fibróze. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.
Little MH, McMahon AP. Vývoj ledvin savců: principy, pokrok a projekce. Cold Spring Harb Perspect Bol.2012;4:a008300.
cistanche tubulosaumí léčitledvinachorobazlepšitfunkce ledvin
