Glyoxalázový systém u nemocí souvisejících s věkem: Nutriční intervence jako strategie proti stárnutí, část 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

3. Biologie glyoxalázového systému u stárnutí a nemocí souvisejících s věkem

3.1. Zapojení systému glyoxalázy do stárnutí a nemocí souvisejících s věkem

Proces stárnutí je charakterizován postupným zhoršováním funkčních vlastností buněk, tkání a celých orgánů. To může začít poškozením buněčných procesů, jako je mitochondriální funkce, proteostáza a detoxikační systémy. Mezi urážky nebo stresy spojené s těmito kompromisy patří pokles aktivity GLO1 související s věkem, AGEs odvozené od MG a s věkem související dysfunkce tkání [109]. Například Morcos a kol. zjistili široký pokles exprese a aktivity GLO1 u Caenorhabditis elegans s věkem a že nadměrná exprese Glo1 zvýšila střední a maximální délku života [110]. Kromě toho ztráta Glo1 zkrátila životnost a prokázala, že snížení aktivity GLO1 zvyšuje mitochondriální produkci ROS, což nakonec snižuje životnost. Sharma-Luthra a kol. ukázaly sníženou aktivitu GLO1 v myších játrech a slezině během života. Aktivita GLO1 však byla zvýšena v ledvinách po 24 měsících [111]. Aktivita GLO1 jaterní tkáně potkana klesá s věkem, stejně jako při hypoxii u mladých potkanů ​​[112]. Aktivita GLO1 se během stárnutí také snížila přibližně o 50 procent v jaterních tkáních {{19}týdenních myší divokého typu ve srovnání s 10-týdenními myšmi divokého typu [79]. Toto snížení GLO1 bylo nejvýraznější v játrech. Byl také pozorován u diabetických myší [79]. Je zajímavé, že pozorovaný pokles aktivity GLO1 byl spojen se ztrátou fosforylace GLO1 po stárnutí. Fosforylace GLO1 nebyla v jiných tkáních zkoumána. Zbývá objasnit, zda by za rozdíly v aktivitě GLO1 mohly být tkáňově závislé rozdíly v poměru této post-transkripční modifikace.

Kliknutím sem se dozvíte více

U lidí několik studií zkoumalo dopad stárnutí na GLO1. Tyto studie zjistily snížení aktivity GLO1 ve více tkáních, jako jsou arteriální tkáně, čočky, mozek a červené krvinky s věkem [113-119]. Systematická analýza k objasnění změn in vivo v aktivitě GLO1 související s věkem však dosud nebyla publikována. Obezita je rizikovým faktorem pro chronická onemocnění během stárnutí a existuje stále více důkazů podporujících genetickou souvislost mezi Glol a obezitou [20,120,121]. Metaanalýza lokusů kvantitativních znaků u myší spojila Glo1 s fenotypy souvisejícími s obezitou [122]. U lidí byl GLO1 spojen s obvodem horní části paže a tloušťkou suprailiakální kožní řasy a jako markery hypertenze byla použita antropometrická měření [123]. U myší ob/ob s deficitem leptinu, modelu obezity s přejídáním myší, byl protein GLO1 v játrech snížen [124]. Navíc byl pozorován zvýšený přírůstek hmotnosti u myší bez Glo krmených dietami s vysokým obsahem tuků a snížený přírůstek hmotnosti a adipozita u transgenních myší s nadměrnou expresí Glo1 s dietou s vysokým obsahem tuku[125,126], což podporuje funkční roli GLO1 a dikarbonylového stresu při obezitě . Celkově tyto důkazy naznačují, že downregulace GLO1 může vést k dysfunkci buněk a tkání způsobené dikarbonylovým stresem, který je potenciálním hnacím motorem obezity [20,121].

Vzhledem k tomu, že hladina AGE je závislá na koncentraci glukózy v krvi, exprese a aktivita GLO1 byly také zkoumány s ohledem na diabetes. Některé studie ukázaly, že nadměrná exprese Glow u transgenních potkanů ​​a myší by mohla oddálit rozvoj mikrovaskulárních komplikací u diabetu, jako je nefropatie, retinopatie a neuropatie [104,108,127]. Studie in vitro ukázaly, že snížení aktivity GLO1 vyvolalo akumulaci MG v endoteliálních buňkách při léčbě vysokými hladinami glukózy [61,128,129]. Naproti tomu nadměrná exprese GLO1 v těchto buňkách během glykačního stresu in vitro zpomalila tvorbu AGEs[61]. Kromě toho analýza in vitro ukázala, že nadměrná exprese GLO1 snižuje vaskulární komplikace za hyperglykemických podmínek [107]. Několik studií na myších i potkaních diabetických modelech ukázalo, že protein nebo aktivita GLO1 byly sníženy v různých tkáních, včetně ledvin, sedacího nervu, jater a extrarenálních tkání [15-17,107,130]. krevní buňky diabetických myší měly vyšší aktivitu GLO1 než nediabetické myši [131]. Pokud jde o studie na lidech, aktivita GLO1 byla zvýšena v červených krvinkách u diabetických jedinců ve srovnání se zdravými jedinci [116]. Navíc pacienti s diabetem a mikrovaskulárními komplikacemi měli významně vyšší aktivitu GLO1 v červených krvinkách ve srovnání s pacienty bez komplikací, což ukazuje na potenciální kompenzační odpověď na zvýšený dikarbonylový stres [116]. Společně jsou tyto nálezy v souladu se zvýšením glukózy, což vyvolává hormetický efekt [80].

Cistanche může proti stárnutí

Všechny publikované epidemiologické studie naznačují, že lidé, kteří konzumují diety s nižším glykemickým indexem, jsou chráněni před AMD, a dokonce i před progresí AMD [132,133]. V souladu s těmito údaji platí, že čím více se člověk hlásí ke Středomoří, tím nižší má dietu s glykemickým indexem a tím lepší je ochrana proti časné nebo pozdní AMD[134]. Pozoruje se i obráceně. Tyto údaje naznačují, že existují souvislosti mezi naší schopností zpracovat glukózu a rizikem AMD. Rovněž naznačují, že ochrana proti přebytku glukózy nebo metabolitů glukózy prostřednictvím GLO1 by byla prospěšná. Existuje omezená literatura týkající se role glyoxalázového systému u očních onemocnění. Stále více důkazů však ukazuje na souvislost mezi poškozením glyoxalázového systému a rozvojem DR. Exprese GLO1 a GLO2 je u pacientů s DR downregulována, což naznačuje, že dysfunkce v tomto detoxikačním systému by mohla stát za rozvojem retinopatie u lidí [135,136]. Je zajímavé, že polymorfismus, který narušuje aktivitu promotoru GLO1, je spojen s retinopatií u diabetických subjektů [137]. Aktivita GLO1 byla zvýšena v retinálních extraktech z myšího modelu, který byl chráněn před vaoregresí vyvolanou hyperglykémií (charakteristickým znakem DR) ztrátou kanálů TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) [138]. Přesněji řečeno, model transgenní krysy nadměrně exprimující GLO1 inhiboval tvorbu AGE na sítnici a zabránil DR lézím [108]. Celkově se domníváme, že zvýšení aktivity GLO1 by mohlo snížit AGEs sítnice v kontextu diabetu a zabránit patologiím souvisejícím s AGE [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>Polymorfismus C byl spojen se zvýšeným rizikem komplikací KVO [140]. Další studie prokázaly vysokou mortalitu u pacientů s homozygotní mutací GLO1 419CC [141]. Kromě toho řada studií na zvířatech naznačuje roli GLO1 v CVD. U myší s deficitem apolipoproteinu E (ApoE-/-), zavedeného myšího modelu aterosklerózy, inhibice GLO1 brombenzyl-glutathion cyklopentyl diesterem zvýšila vaskulární adhezi a zvýšila aterogenezi [142]. Navíc se zdá, že nadměrná exprese GLO1 zachovává srdeční funkci po infarktu myokardu zvýšením vaskularity [143]. Kromě toho je GLO1 downregulován při hypoxii spojené s tkáňovou ischemií [75,144].Čistota proti stárnutíSpolečně tyto studie implikují důležitou roli GLO1 v CVD.

Několik studií naznačuje roli GLO1 u neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova (AD) a Parkinsonova choroba (PD) a bylo navrženo, že dikarbonylový stres může být charakteristickým znakem AD[145]. Exprese a aktivita GLO1 klesaly v obou postupujících fázích AD a s rostoucím věkem ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolami[117,118]. Hladiny GLO1 se snížily u starších lidí ve srovnání s mozky mladých lidí. Zvýšené hladiny GLO1 byly nalezeny u pacientů s Alzheimerovou chorobou a množství GLO1 také klesalo s věkem [119]. Nicméně několik zvířecích modelů naznačuje, že exprese GLO1 je zvýšená u neurodegenerativních onemocnění. Exprese GLO1 byla zvýšena v mozcích P301L mutantních tau transgenních myší, u kterých se vyvinuly neurofibrilární klubky, histopatologický charakteristický znak AD a demence [118]. Kromě toho Ciavardelli et al. zjistili zvýšenou expresi GLO1 v mozečku trojité transgenní AD myši, která exprimuje mutantní presinilin1 (M146V), amyloidní prekurzorový protein (viz) a tau(P301L) transgeny, a vyvinula se u nich neuropatologická progrese AD[146]. Experimentální PD myši s deficitem -synukleinu měly zvýšenou expresi GLO1 v mozkové tkáni ve srovnání s kontrolami divokého typu, což naznačuje, že -synuklein může hrát roli v regulaci dikarbonylového stresu zprostředkovaného MG, a tím se zvýšila citlivost na stres v expresi GLO1 [147].

Různé studie zkoumaly vztah mezi GLO1, funkcí mozku, chováním a psychosociálním stavem. GLO1 je spojován s úzkostí, i když literatura zůstává kontroverzní. Duplikace GLO1 byly spojeny s chováním podobným úzkosti u kmenů laboratorních myší [148]. Transgenní myši nadměrně exprimující Glol vykazovaly fenotyp úzkosti.cistanche benefíciosPokles MG, agonisty receptoru GABAA, v mozku nadměrnou expresí GLOl byl navržen jako vysvětlení souvislosti se stavem úzkosti [105]Kollmannsberger et al. pozorovali, že vložení duplikace Glow do myšího modelu nevyvolalo fenotyp úzkosti u těchto myší [149], což naznačuje potenciální prahové hodnoty pro dávkování genu. Předchozí literatura poukazovala na souvislost mezi zvýšenou expresí GLO1 a úzkostí; a naopak úzkost spojená se sníženou expresí GLOl [150,151]. GLOl je také spojován s poruchami nálady. Neobvyklý klinický deficit GLO1, způsobený vzácnou mutací GLO1 s posunem čtecího rámce, byl spojen s vysokým rizikem těžké schizofrenie [26]. Jiná studie ukázala, že exprese GLOl v leukocytech periferní krve u pacientů s bipolární poruchou klesla [152]. Nedávná studie ukázala, že léčba MG snížila hladiny dopaminu v prefrontálním kortexu myší spolu s ~25% snížením proteinu GLOl, což mělo za následek deficit paměti a depresivní chování [153]. Navíc protein GLO1 a aktivita v mozkových tkáních byly sníženy v modelu stárnutí myší vyvolaného D-galaktózou [154]. Všechny tyto studie naznačují relevantní roli glyoxalázového systému ve funkci mozku.

GLOl byl zkoumán a spojen se studiemi nádorového růstu a terapie rakoviny (přehled v [155]). Lidský gen GLO1 je hotspot pro variaci počtu kopií, jak bylo potvrzeno ve studiích lidské populace [156,157], a zvyšující se exprese GLO1 spojená s lidskými nádory[158]. Zdá se, že glyoxalázový systém má u rakoviny dvojí roli: tumor-supresorovou funkci u zdravé populace a mediátor multirezistence u prokázané rakoviny. Stručně řečeno, nádorové buňky vyžadují vysokou rychlost detoxikace MG, aby působily proti vysoké glykolytické rychlosti.Cistanche Extract Anti RadiationAktivita a exprese GLO1 jsou obecně zvýšeny v mnoha nádorových buňkách. To snižuje intracelulární hladiny MG a zabraňuje apoptóze vyvolané MG [20] Experimentální nadměrná exprese GLO1 skutečně snižuje intracelulární hladiny MG, což snižuje aktivaci dráhy p38 MAPK-NFKB, inhibuje proapoptotické proteiny Bax a p53 a v konečném důsledku zvyšuje exprese antiapoptotického Bcl-2 proteinu [159,160]Navíc nadměrná exprese GLOl v lidských nádorech je běžně spojena s amplifikací genu Glol [158]. Nadměrná exprese GLO1 může být také získána maligní transformací vázanou na onkogen [161] a chronickou léčbou protinádorovými látkami [162]. Jedním z prvních vyvinutých látek inhibujících GLOl v nádorových buňkách byl Sp-brombenzyl glutathion cyklopentyl diester, který vede k apoptóze u rakovinných buněk nadměrně exprimujících GLO[164].

3.2. Geneticky modifikované modely pro studium biologie glyoxalázového systému

Rostoucí literatura uvádí, že akumulace toxických AGE ovlivňuje buněčnou funkci ve všech tkáních a hraje patogenní roli v progresi molekulárního a buněčného stárnutí [109]. Dosud však chybí vhodné farmakologické nástroje pro snížení tvorby AGE nebo urychlení degradace AGE v klinickém kontextu. Z těchto důvodů bylo vynaloženo značné úsilí na vývoj genetických modelů pro studium funkce glyoxalázového systému in vivo. Jak buněčné, tak zvířecí modely byly použity k prokázání kauzálního zapojení MG a AGEs u mnoha patologických poruch. V tabulce 1 jsou shrnuty relevantní studie zaměřené na asociaci mezi Glol geneticky modifikovanými buňkami a zvířecími modely (Glow knockdown, KD; Glol knockout, KO; Glol overexprimed), akumulaci MG a toxických AGEs v tkáních, modulaci délky života v organismech a prevenci nebo rozvoj onemocnění souvisejících s věkem.

Pokud jde o studie Glo1 KD, existuje několik studií, které ukazují, že nedostatek GLO1 urychluje akumulaci MG a AGE odvozených od MG. Bylo popsáno, že intracelulární akumulace MGby GLO1 KD narušuje homeostázu kolagenu v myoblastech L6 [165]Nigro et al. také zjistili zvýšené hladiny MG a AGE v myších aortálních endoteliálních buňkách GLO1 KD [166]. GLO1 KD u nediabetických myší vyvolal alteraci glomerulárních proteinů pomocí MG, což způsobilo změny v morfologii ledvin podobné diabetické nefropatii [127]

Nedávno technologie CRISPR-Cas umožnila vytvoření životaschopných organismů Glo1 KO [167]. Je zajímavé, že některá data v KO buňkách i na zvířecích modelech neukázala žádné zvýšené hladiny MG v tkáních, což naznačuje, že alternativní cesty, jako je aldóza reduktáza a DJ-1, by mohly být schopny zvýšit katalytickou účinnost a chránit proteiny před glykací [{ {4}},92,94,168]. Galligan et al. zjistili, že nedostatek GLO1 v buňkách HEK293 může indukovat deglykázovou aktivitu DJ-1, čímž se snižuje depozice MG-H1 na chromatinu [86] a Shu-macher et al. pozorovali zvýšenou aldózoreduktázu aktivita v játrech a ledvinách Glo1 KO myší [94]. Zvýšení v tkáních Minn, stejně jako hydroimidazolonů odvozených od MG a proteinů odvozených od AGE, bylo pozorováno u zvířat, u kterých byl Glol KO [93,169]. Byla také pozorována akumulace lipidů a hyperglykémie později v životě [169]. Podobně překrmování Danio rerio Glo1 KO vedlo ke zvýšeným hladinám MG ve tkáni, což vyvolalo hyperglykémii, inzulínovou rezistenci a změny v retinálních krevních cévách [93].

Naopak, četné studie využívající nadměrnou expresi genu Glo1 prokázaly ochranné účinky. Morcoset al. ukázali, že nadměrná exprese Glow prodloužila životnost u Caenorhabditis elegans a snížila hydroimidazolony odvozené od glyoxalu a MG, mitochondriální modifikaci proteinu odvozenou od MG a také biomarkery oxidačního stresu [110]. V modelech diabetu snižovala nadměrná exprese Glo1 modifikace glomerulárních proteinů pomocí MG, snižovala markery oxidačního stresu a bránila rozvoji patologie diabetických ledvin [127].cistanche herbaV souladu s těmito pozorováními měly myši s nadměrnou expresí Glol nižší hladiny MG v mozku [105]. Vuleševič a kol. zjistili snížení cirkulujících biomarkerů zánětu, jako je VCAM-1 (adhezní molekula vaskulárních buněk 1) a E-selektin (adhezní molekula endotelu a leukocytů 1), a snížení exprese RAGE u diabetických myší s nadměrnou expresí Glo1 [170 ]. Jiné studie s potkaními modely nadměrně exprimující GLO1 měly podobné výsledky, které ukázaly sníženou koncentraci glyoxalu a hydroimidazolonů odvozených od MG v tkáních, snížení tvorby AGE a prevenci renální a endoteliální dysfunkce v reakci na indukovaný diabetes [103,104,108]. Snížené poškození bylo také pozorováno u diabetické retinální neuroglie a vaskulárních buněk s nadměrnou expresí Glo1 [108]. V buňkách nadměrně exprimujících Glo1 hladiny MG poklesly a zpozdily MG-indukované proteinové modifikace [171,172]. A konečně, upregulace GLO1 a aldóza reduktázy byly protektivní proti změnám diabetické nefropatie u diabetických pacientů [173], což naznačuje, že posílení tohoto systému by mohlo být možným terapeutickým přístupem k oddálení rozvoje onemocnění souvisejících s věkem.

4. Nutriční intervence pro posílení systému glyoxalázy a snížení akumulace AGE

Roste zájem o objev regulátorů s malou molekulou s kapacitou modulovat glyoxalázové systémy. Nedávno shrnul vysoce výkonné mikrodestičkové testy k identifikaci nových regulátorů, chemických struktur a vztahu mezi strukturou a aktivitou mezi proteinem GLO1 a modulátory (přehled v [174]).cistanche růst penisuTyto studie jsou užitečné pro návrh léčiv a optimalizace terapeutických dávek těchto sloučenin bude vyžadovat klinické zkoušky na lidech. Avšak dietní intervence založené na doplňcích nebo změnách stravy mohou být alternativním zdrojem více zesilovačů aktivity glyoxalázy k prevenci nebo zmírnění poškození způsobeného glykací s věkem. V této části shrnujeme současný stav znalostí o antiglykačních aktivitách různých nutričních látek.

4.1.Isothiokyanáty

Isothiokyanáty jsou přírodní sloučeniny vzniklé enzymatickou přeměnou glukosinolátů, metabolitů vysoce obohacených v brukvovité zelenině. Sulforafan a allylizothiokyanát jsou dva dietní izothiokyanáty, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují aktivitu GLO1 v závislosti na NRF2- a zabraňují poškození DNA vyvolanému glykačním stresem [65,71,175]. Proteomická analýza identifikovala GLO1 jako protein odlišně exprimovaný v buňkách ošetřených sulforafanem [176]. Sulforafan působí proti poškození vyvolanému glykací snížením fosforylace MAPK signálních drah (ERK1/2, JNK a p38) a následně posílením systému glyoxalázy v primárních kardiomyocytech novorozenců potkanů ​​a buňkách neuroblastomu SH-SY5Y [71,176]. Je třeba poznamenat, že účinek sulforafanu by mohl být buněčně závislý, protože inkubace těchto isothiokyanátů neovlivnila aktivitu GLO1 v izolovaných mononukleárních buňkách periferní krve od zdravých jedinců [72].

4.2.Polyfenoly

Polyfenoly jsou přírodní sloučeniny, které se nacházejí v potravinách rostlinného původu. Patří mezi ně flavonoidy, kyselina fenolová, polyfenolové amidy a další polyfenoly. Přestože o působení polyfenolů na funkci glyoxalázy informuje rozsáhlá literatura, zůstává úloha polyfenolů kontroverzní. Na jedné straně studie uvádějí, že některé polyfenoly mohou inhibovat aktivitu glyoxalázy in vitro. Kurkumin, polyfenol běžně používaný jako příchuť potravin, stejně jako další flavonoidy, jako je baicalein, prokázaly biologickou aktivitu inhibující GLO1 [177-180]. Perorální podávání naringeninu, flavonoidu přítomného v citrusových plodech, snížilo enzymatickou aktivitu GLO1 a zvýšilo meziprodukty AGEs u dvou modelů kožních nádorů myší [181]. Na druhou stranu, rostoucí literatura uvádí, že mnoho z těchto mikroživin zvyšuje aktivitu GLO1. Resveratrol, který se nachází v hroznech, bobulích a arašídech, upreguluje systém glyoxalázy prostřednictvím upregulace dráhy ERK a jaderné translokace NRF2. Deplece NRF2 ruší resveratrolem indukovanou upregulaci exprese glyoxalázy [182]. Účinnost resveratrolu byla prokázána jak in vivo po perorálním podání u potkanů ​​s diabetem indukovaným streptozotocinem-nikotinamidem, tak in vitro u několika typů buněk [17,183,184]. Nedávná zpráva přidává nová molekulární vodítka a naznačuje, že SIRTl hraje roli v účinné odpovědi resveratrolu proti cytotoxicitě odvozené od glykace [185]. Bylo také zjištěno, že další polyfenoly jsou bioaktivní způsobem závislým na glyoxaláze. Polyfenol izolovaný z jedlé mořské řasy Ishige oka-mural, diflorethohydroxykarmalol, inhibuje glykační stres in vitro způsobem závislým na NRF2-[186] a polyfenoly z chilských původních plodů také zvyšovaly aktivitu GLO1 a byly cytoprotektivní v lidském žaludečním epitelu buňky[187]. Nedávné zprávy se zaměřily na terapeutický potenciál polyfenolů u neurodegenerativních poruch. Resveratrol, kurkumin, kapsaicin a epigalokatechin galát indukují neuroprotektivní účinky prostřednictvím indukce NRF{23}} v experimentálních modelech Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby (přehled v [188,189]).

Flavonoidy, nejběžnější třída polyfenolických sloučenin v lidské stravě, se nacházejí v čaji, citrusových plodech, šťávách z citrusových plodů, bobulích, červeném víně, jablkách a luštěninách. Flavonoidy přitahují pozornost v posledním desetiletí, částečně díky jejich účinnosti proti glykačnímu stresu. Flavonoidy jsou klasifikovány do různých podskupin podle jejich chemické struktury (anthokyanidiny, anthoxantiny, flavanony, flavanoly a flavany) a u členů téměř každé podtřídy se uvádí, že modulují GLO1.

Cyanidin patří do třídy anthokyanidinů a nachází se v mnoha červených bobulích a jiném ovoci. Kyanidin má ochranný účinek proti glykačnímu stresu zvýšením aktivity GLO1, ale beze změn v expresi Glo1 mRNA v buňkách krysí slinivky [190]. Bylo popsáno, že antokyanin vyvolává terapeutické aktivity u široké řady poruch v nervovém systému, jako je mozková ischemie, Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba [191]. Anthokyany zabraňují neurotoxicitě, ale o vlivu anthokyanů na glyoxalázový systém jsou omezené informace.

V rámci skupiny flavonoidů je z hlediska antiglykačních vlastností pravděpodobně nejlépe charakterizována třída anthoxanthinů. Ochranný mechanismus proti glykačnímu stresu však ne vždy koreluje s modulací glyoxalázového systému. Fisetin, rostlinný polyfenol nacházející se v mnoha ovoci a zelenině, podporuje expresi a aktivitu GLO1, čímž zmírňuje hlavní komplikace diabetu u myší Akita, což je model diabetu 1. typu [192]. Přestože byly v různých tkáních zvířat léčených fisetinem nalezeny snížené hladiny glykovaného proteinu, nebyla zjištěna žádná významná změna v krevním cukru. Dopad fisetinu se zdá být pleiotropní vzhledem k tomu, že také indukoval expresi glutamát-cystein ligázy (GCL), enzymu omezujícího rychlost produkce GSH, a snižoval hladiny receptoru RAGE [192]. Quercetin má také antiglykační vlastnosti zvýšením exprese proteinů GLO1 a GLO2 a zvýšením buněčné životaschopnosti proti MG-indukované proteotoxicitě v primárních kulturách cerebelárních neuronů [193]. Jiné in vitro analýzy ukázaly, že ochranný účinek kvercetinu proti glykačnímu stresu pocházejícímu z vysoké hladiny glukózy je prostřednictvím dráhy NRF2/GLO1 v buňkách neuroblastomu SH-SY5Y [175].

In vivo analýzy potvrzují in vitro experimenty. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii [195] OQuercertin zvýšil GLO1 v mozku diabetických potkanů ​​indukovaných streptozotocinem [194] a snížil hladiny MG v plazmě. Kvercetin ani epikatechin však významně nezměnily expresi GLO1 v mononukleárních buňkách periferní krve [195]. Sloučeniny odvozené z flavonolu morinu se nedávno ukázaly jako ochranné u kultivovaných myších primárních cerebelárních neuronů a Caenorhabditis elegans léčených MG. U modelů léčených morinem byla zjištěna zvýšená exprese NRF2, GLO1 a GLO2, aktivita glyoxalázy a koncentrace GSH [196].

Flavanony obsahují další typ flavonoidů, které modulují aktivitu glyoxalázy. Hesperetin, hlavní flavonoid v citronech a sladkých pomerančích, aktivoval dráhu NRF2, zvýšil GLO1 a zlepšil renální změny u diabetických potkanů ​​vyvolaných streptozotocinem [197]. Za zmínku stojí, že trans-resveratrol a hesperetin synergicky zvyšují expresi a aktivitu GLO1 a indukují pokles glykovaného proteinu [198,199]. Bylo prokázáno, že trans-resveratrol a hesperetin zvyšují angiogenezi a uzavírání ran u diabetických myší [171]. V randomizované, placebem kontrolované zkřížené klinické studii byla zjištěna zvýšená aktivita GLO1 v mononukleárních buňkách periferní krve [198].

Genistein je isoflavon, který se nachází v potravinách na bázi sóji, kávě a dalších různých potravinách rostlinného původu. Dietní genistein zvýšil expresi GLO1 a GLO2 a významně snížil koncentrace MG a AGEs u dvou myších modelů, krmených stravou s vysokým obsahem tuků samostatně nebo v kombinaci s MG [200].

V podskupině flavanů katechin také zvýšil aktivitu glyoxalázového systému a zlepšil detoxikaci meziproduktů AGE [193].

Xanthohumol, prenylovaný flavonoid nalezený v chmelu a pivu, zmírnil glykační stres v osteoblastických buňkách MC3T3-E1 zvýšením aktivity NRF2 a GLO1[201]. Různé zprávy ukázaly neuroprotektivní vlastnosti xanthohumolu v buňkách myšího neuroblastomu N2a stabilně exprimujících lidský švédský mutantní amyloidový prekurzorový protein a na zvířecím modelu ischemické mrtvice [202]. Nebylo však prozkoumáno, zda upregulace aktivity GLO1 přispívá k neuroprotektivnímu účinku. Xanthonoid mangiferin je další přírodní fenolická sloučenina, která upreguluje signalizaci NRF2, zvyšuje aktivitu glyoxalázy, zabraňuje tvorbě AGEs a ​​zmírňuje kognitivní pokles spojený s diabetem u potkanů ​​[203-205].

4.3. Vitamíny

Bylo prokázáno, že pyridoxamin, forma vitaminu B, snižuje glykační stres tím, že zabraňuje tvorbě AGEs odvozených od MG [206]. U diabetických potkanů ​​Sprague Dawley vyvolaných streptozotocinem léčených pyridoxaminem byla zjištěna zvýšená aktivita erytrocytů GLO1, která vykazovala sníženou tvorbu AGE v plazmě [206]. Léčba pyridoxaminem však nedokázala působit proti tvorbě AGE, nevedla k rozdílům v aktivitě GLO1 ani ke zlepšení progrese onemocnění v modelu experimentální autoimunitní encefalitidy [207]J. Změny v expresi GLO1 také nebyly nalezeny u myší léčených pyridoxaminem, které nadměrně exprimovaly indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého v buňkách slinivky břišní (208). Účinek pyridoxaminu může být závislý na tkáni, protože exprese GLO1 byla indukována ve viscerálním tuku, ale ne v perivaskulárních tukových tkáních u potkanů ​​Sprague Dawley krmených dietou s vysokým obsahem tuku [209],

Bylo také popsáno, že vitamín D má ochrannou roli proti glykačnímu stresu [210,211]. Suplementace vitaminu D u účastníků diabetu typu -2 vykazovala trend ve zvýšení exprese GLO1, transkripční downregulaci receptoru RAGE a snížení séra AGE ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované skupině [211]. Účinek vitaminů však zůstává kontroverzní, protože léčba vitaminy neměla v jiných studiích žádný významný dopad. Například příjem vitaminu E v potravě nezměnil hladiny mRNA Glo1 a glutathionreduktázy 1 v mozku inbredních kmenů myší [212]. Kromě toho se zdálo, že vitamin D kompenzuje ztrátu GLO1 v jiných diabetických kontextech [213].

4.4. Jiné dietní sloučeniny

Kyselina ursolová, která se nachází ve slupkách ovoce spolu s bylinkami a kořením, vykazovala antiglykační účinek v ledvinách diabetických myší. U léčených zvířat byla zjištěna zvýšená exprese renální Glol mRNA a aktivita glyoxalázy spolu s nižšími hladinami AGEs v plazmě [214]. Byly hodnoceny některé rostlinné extrakty používané v tradiční medicíně v Asii. Monastic je metabolit fermentovaný Monascus purpureus, houbou používanou při výrobě fermentovaných potravin v Asii. Monastic je přirozený agonista PPARy, který zvyšuje expresi GLO1 prostřednictvím aktivace NRF2 a chrání před glykačním stresem u potkanů, kterým byl perorálně podáván MG[215]. Extrakty ze semen Psoralea corylifolia zvýšily expresi jaterního GLO1 u myší léčených MG [216]. Indol-4-karboxaldehyd izolovaný z jedlé mořské řasy Sargas-sum thunbergia byl také schopen zvýšit mRNA a expresi GLO1 in vitro [ 217].

Konečně bylo prokázáno, že perorální podávání glycinu podporuje jadernou translokaci NRF2, čímž chrání před glykačním stresem v různých tkáních. Glycin měl supresivní účinek na glykační stres, projevující se zvýšenou aktivitou a expresí aortálního GLO1 a sníženými hladinami AGE [218]. Glycin navíc posiloval funkci glyoxalázového systému a chrání před renálním glykačním stresem u diabetických potkanů ​​vyvolaných streptozotocinem [219].

5. Závěrečné poznámky a nevyřízené otázky

AGE jsou běžným patogenním faktorem pro mnoho nemocí souvisejících s věkem, jako je diabetes, AMD, CVD, neurokognitivní a neurologické poruchy atd. Glyoxalázový systém patří mezi nejrobustnější ochranné kapacity proti tvorbě AGE. Zdá se, že další mechanismy také doplňují – nebo kompenzují narušenou – aktivitu GLO1. Ačkoli různé ochranné mechanismy působí proti akumulaci těchto cytotoxických sloučenin, aktivita těchto buněčných obranných mechanismů s věkem klesá a postupně se ukládají AGE, což ohrožuje stárnoucí tkáně. Metabolické stavy, jako je diabetes a konzumace západních diet s vysokým glykemickým indexem, zhoršují akumulaci AGE a představují vážnou zátěž pro veřejné zdravotnictví.

Aby se zmírnil škodlivý účinek glykačního stresu na zdraví, měly by být užitečné strategie rozšiřující kapacitu anti-AGE drah s věkem. Glyoxalázový systém je primárním mechanismem, který omezuje syntézu AGE a změny v jeho aktivitě jsou spojeny s mnoha onemocněními souvisejícími s věkem. Farmakologické intervence nebyly dosud v klinických podmínkách úspěšné. Dietní opatření nebo doplňky výživy mohou představovat bezpečné a levné alternativy k prodloužení funkčnosti detoxikačních cest, jako je systém glyoxalázy. Je zapotřebí dalšího výzkumu k definování nutričních přístupů k překonání progrese onemocnění souvisejících s věkem spojených s glykačním stresem.

Tento článek je extrahován z Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells