Globální registr klinických zkoušek COVID{0}}: Naznačující podobu klinických zkoušek tradiční čínské medicíny

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktní

Cíl: Analyzovat registrační informace klinických studií souvisejících s Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) ze všech registrů klinických studií přijatých Mezinárodním výborem editorů lékařských časopisů (ICMJE). Metody: Ve všech databázích platformy registru klinických studií akceptované ICMJE byly prohledány klinické studie související s COVID-19, které byly zaregistrovány od 8. prosince 2019 do 19. února 2020. Výsledky: Všechny databáze obsahovaly údaje z roku 209 Klinické studie související s COVID{9}}, včetně 66 (31,6 procenta) studií souvisejících s tradiční čínskou medicínou (TCM) a 143 (68,4 procenta) studií nesouvisejících s TCM. 176 (84,2 procenta) klinických studií bylo registrováno v ChiCTR, zatímco 33 (15,8 procenta) bylo registrováno na ClinicalTrials.gov. Proběhlo 152 (72,7 procenta) intervenčních studií, včetně 9 (celkem 4,3 procenta) preventivních studií, 136 (celkem 65,1 procenta) terapeutických studií a 7 (celkem 3,3 procenta) rekonvalescentních studií. Závěr: V současné fázi se klinické studie stále zaměřují na prozkoumání účinné léčby COVID-19 a existující léčba potřebuje více kvalitních klinických důkazů na podporu. Tradiční čínská medicína mohla hrát důležitou roli ve všech fázích prevence a kontroly epidemie a také se výrazně zlepšilo nadšení pro provádění vědeckého výzkumu. Příslušné zásady registrace klinických studií by měly být popularizovány mezi výzkumníky, včetně výzkumníků tradiční čínské medicíny. A metodologická kvalita návrhu klinických studií vyžaduje zlepšení.

Klíčová slova: COVID-19, Klinická studie, Registr, Analýza dat

ÚČINKY CISTANCHE: ANTIBAKTERIÁLNÍ

Pozadí

Od prvního případu Corona Virus Disease 2019 (COVID-19), který byl způsoben těžkým akutním respiračním syndromem – Corona Virus - 2 (SARS-CoV-2), byl objeven 8. prosince 2019 se epidemie široce rozšířila. Dne 20. ledna 2020 byl COVID{10}} oficiálně klasifikován Národní zdravotnickou komisí jako infekční onemocnění třídy B a byla přijata preventivní opatření pro infekční nemoci třídy A [1]. 31. ledna 2020 byla v Ženevě vyhlášena epidemie COVID{15}} jako mimořádné události v oblasti veřejného zdraví mezinárodního zájmu (PHEIC).

Jak se epidemie šíří, posilují se preventivní a kontrolní opatření. Zároveň v Číně probíhá velké množství souvisejících lékařských vědeckých výzkumných projektů. Klinické hodnocení hraje důležitou roli ve vědeckých výzkumných projektech souvisejících s COVID{0}}, protože je nezbytným spojením pro ověření klinické účinnosti léčby a poskytnutí klinických důkazů. S ohledem na to se prošetřují informace o registraci klinického hodnocení související s COVID{1}}. O stavu a problémech registrace klinických studií souvisejících s COVID{2}} pojednává tento článek prostřednictvím jejich čtení a analýzy jejich dat.

Metody: Strategie vyhledávání Ve všech databázích platformy registru klinických studií přijatých ICMJE [2] byly prohledány (Tabulka 1) klinické studie související s COVID-19, které byly zaregistrovány od 8. prosince 2019 do 19. února 2020 jako první případ byl objeven 8. prosince 2019. Stav náboru, intervence a typ studie nebyly omezeny, aby se maximalizoval počet identifikovaných potenciálně relevantních studií.

"COVID-19", "2019- nový Corona Virus (2019-nCoV)", "Nová koronavirová pneumonie (NCP)", "Severe Acute Respiratory Infection (SARI)", "Severe akutní Respirační syndrom – Corona Virus- 2 (SARS-CoV-2)“ byl prohledán v registru čínských klinických studií (ChiCTR) prostřednictvím vstupu „název nemoci“ a „název“. Kromě toho jsou registrační údaje oficiálně zveřejněné ChiCTR počítány do 19. února 2020, 11:54. "nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP"nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP" COVID" byl vyhledáván v nizozemském národním zkušebním registru (NTR) . Jiná databáze registru klinických studií byla prohledána pomocí „2019-nCoV NEBO nový koronavirus OR nový koronavirus OR SARS-CoV-2 OR SARI OR NCP OR nový koronavirus Pneumonie NEBO COVID-19 NEBO Wuhanská pneumonie“.

Výběr studie Po odstranění duplicitních studií jeden z autorů zkontroloval všechny záznamy na základě jejich názvů, aby identifikoval relevantní studie. Pacienti, typ studie, intervence nebyly omezeny. Irelevantní studie byly vyloučeny. Extrakce dat Formulář pro elektronickou extrakci dat byl upraven z registračních položek ChiCTR, vyvinutých v Microsoft Excel 2007. Sestavený formulář obsahuje obecné informace o registraci, jako je datum zveřejnění, kontakty, hlavní řešitel, sponzor, spolupracovníci, cíl, typ studie, kritéria pro zařazení, kritéria pro vyloučení, velikost vzorku. Informace o intervencích, primárním výsledku a sekundárním výsledku byly také podrobně uvedeny ve formuláři pro extrakci dat. Spolupracovníci studií registrovaní v ChiCTR se počítají přes položku „výzkumné weby“. A pacienti byli rozděleni na „potvrzené“, „podezřelé“ a „vysoce rizikové“ podle kritérií způsobilosti. Dva autoři (Xuxu Wei, Mengzhu Zhao) nezávisle extrahovali data z článků. Všechna extrahovaná data byla prezentována, porovnána a diskutována.

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ IMUNITY

Výsledek

Rostoucí registrace Existuje 209 zahrnutých registrovaných klinických studií, sestávajících z 66 (31,6 procenta) studií souvisejících s tradiční čínskou medicínou (TCM) a 143 (68,4 procenta) studií nesouvisejících s TCM. Obrázek 1 ukazuje, jak vzrostlo kumulativní množství registrací. Množství neustále rostlo od 31. ledna.

Distribuce registru

176 (84,2 procenta) klinických studií bylo registrováno v ChiCTR a 33 (15,8 procenta) studií bylo registrováno na ClinicalTrials.gov. Všechny ostatní registry klinických studií akceptované ICMJE neobsahují žádné registrační údaje COVID-19. 33 z 32 klinických studií registrovaných na ClinicalTrials.gov se provádí v Číně.

Typ studie Mezi 209 klinickými studiemi bylo 152 (72,7 procenta) intervenčních studií, 46 (22.0 procent) observačních studií, 9 (4,3 procenta) diagnostických testů a 2 (1,0) procent ) základní výzkum. Pokud jde o konkrétní typ studie, bylo 5 studií s jedním ramenem, 110 (98 randomizovaných kontrolovaných a 12 nerandomizovaných kontrolovaných) 2- studií s paralelními skupinami, 37 (32 randomizovaných kontrolovaných a 5 nerandomizovaných kontrolovaných) víceramenné studie s paralelními skupinami, 7 kohortových studií, 1 případová-kontrolní studie, zbytek observačních studií nezaznamenal konkrétní typ studie. Je pozoruhodné, že 2 studie nastavily „aktivní komparátor“, 4 studie používaly „slepou kontrolu“, 1 studie používala „historické srovnání“ a 2 studie vytvořily návrh studie v reálném světě (RWS).

Stojí za zmínku, že 8/9 preventivních studií a všech 7 rekonvalescentních studií jsou studie související s TCM, což naznačuje, že TCM může hrát důležitou roli v prevenci, kontrole a obnově epidemie. Odráží výhody TCM při zvládání epidemie.

Pacienti a cíle

Podle cílů a kritérií způsobilosti studií bylo 152 intervenčních studií rozděleno do tří kategorií: preventivní studie, terapeutické studie a rekonvalescentní studie. Proběhlo 9 (celkem 4,3 procenta) preventivních studií, 136 (celkem 65,1 procenta) terapeutických studií a 7 (celkem 3,3 procenta) rekonvalescentních studií.

Intervence studií

Mezi 143 intervenčními studiemi u potvrzených nebo suspektních případů patří mezi uvedené intervence především 1. Antivirová léčiva, jako jsou tablety Lopinavir/ritonavir, Oseltamivir, Abidol, Remdesivir, Hydroxychlorochin atd.; 2. Biologický přípravek, jako je interferon a-1b, lidský imunoglobulin (pH4) pro intravenózní injekci, rekonvalescentní plazma, mezenchymální kmenové buňky (MSC);3.glukokortikoidy, jako je methylprednisolon;4. injekce TCM, jako je injekce Xuebijing, injekce Tanreqing, injekce Xiyanping, redukující injekce; 5. Pevné receptury TCM nebo čínská patentová medicína, jako je kapsle/granule Lianhua Qingwen, perorální tekutina Shuanghuanglian, granule Jinye Baidu; 6. syndrom diferenciační léčba TCM: 7 Další intervenční opatření, jako je Tai Chi, atomizér vodíku a kyslíku, vitamin C a tak dále (obrázek 2).

Výstupní opatření

Existují velké rozdíly v primárních výsledcích zahrnutých studií a nerozumný design výsledků je běžný. Ze 152 intervenčních studií stanovilo 40 studií více než 3 primární výsledky, z nichž 19 studií stanovilo více než 3 primární výsledky bez stanovení sekundárních výsledků.

Pozoruhodné údaje TCM

Počet studií souvisejících s TCM se do 2. února rapidně zvýšil, přičemž registrace dosáhla 20 (v té době 76,9 procenta), zatímco registrace studií nesouvisejících s TCM byla 6 (v té době 23,1 procenta). Vyšetřovatelé těchto studií souvisejících s TCM většinou pocházejí z institucí v Pekingu nebo Guangzhou. Stojí za zmínku, že 8 z 9 preventivních studií a všech 7 rekonvalescentních studií, 2 studie v reálném světě jsou studiemi souvisejícími s TCM.

ÚČINKY CISTANCHE: PROTIZÁNĚT

Diskuse

Přečtením přiložených registračních informací klinického výzkumu a analýzy dat výše můžeme vyvodit následující závěry: S pokrokem v prevenci a kontrole epidemie počet registrovaných klinických studií stále roste. V této fázi klinické výzkumy stále berou léčbu COVID{0}} jako hlavní obsah, aby prozkoumaly účinnou léčbu, což naznačuje, že zvládání epidemie je stále v kritickém období a stávající pokyny pro diagnostiku a léčbu vyžadují vysokou úroveň podporu kvalitních klinických důkazů. Počet preventivních a rekonvalescentních studií naznačuje, že TCM mohla hrát důležitou roli v prevenci, kontrole a obnově epidemie, což odráží výhody TCM při zvládání epidemie [3]. Elity na poli TCM prokázaly v rané fázi epidemie silný smysl pro vědecký výzkum. Učenci z Čínské akademie čínských lékařských věd, nemocnice Dongzhimen přidružené k Pekingské univerzitě čínské medicíny, Guangzhou University of TCM a dalších institucí aktivně navrhovali a organizovali klinický výzkum, který hrál vedoucí roli v registraci a provádění studií souvisejících s TCM. Kromě toho jsou formy intervenčních opatření TCM bohaté a mají nízkou míru opakování registrovaných intervenčních opatření. Celkový počet klinických studií souvisejících s TCM je však stále menší než počet studií nesouvisejících s TCM, což odráží současnou situaci, že objem TCM je mnohem menší než objem západní medicíny.

Registrace celé řady studií se neřídila principem registrace v místě realizace, to znamená, že byla provedena v Číně, ale registrována v zahraničním registru klinických studií. Výzkumníci by si měli uvědomit, že ICMJE uznala nejen ClinicalTrials.gov, UMIN-CTR, EudraCT, ale také všechny primární registry certifikované WHO ICTRP od června 2007. Proto jsou jako primární registr WHO ICTRP také klinické studie registrované v ChiCTR uznávané mezinárodními časopisy. Zároveň je třeba také zopakovat, že názor „účelem registrace klinických hodnocení je publikovat články“ je mylný. Registrace klinického hodnocení je primárním článkem transparentního vykazování klinických hodnocení. Je to důležitá součást etiky lékařského výzkumu, stejně jako odpovědnost a povinnost výzkumníků [4]. Zjistili jsme, že několik výzkumníků může mít nedorozumění ohledně některých koncepcí klinických studií. Zjevné problémy jsou například při vyplňování položek „sponzor“, „Odpovědná strana“ a „spolupracovník“; kritéria pro zařazení jsou příliš široká a kritéria vyloučení byla vyplněna „žádná“; v seskupení se používají nevhodné výrazy jako „experimentální skupina“; popis intervenčních opatření je příliš vágní, např. „léčba podle pokynů“, „TCM“, „antivirová léčba“; nastavení výsledků je nepřiměřené; „případová-kontrolní studie“ nebo „kohortová studie“ byly vyplněny v návrhu studie, přesto byly popsány „intervence“.

Nastavení slepé kontroly přinese do studie etické problémy, zejména v intervenčních studiích u diagnostikovaných pacientů. Ačkoli existuje jen málo pokusů využívajících slepou kontrolu, oddělení pro etické schvalování by tomu mělo věnovat pozornost. I přes naléhavost epidemie není vhodné snižovat etické standardy pro schvalování výzkumu. Studie, které byly schváleny rychlou etickou kontrolou, by měly být průběžně monitorovány [5].

Nerozumné nastavení výsledků bude vnášet problémy do interpretace výsledků výzkumu [6], znesnadní srovnávání podobných výzkumů a znesnadní provedení kvalitního sekundárního výzkumu. Iracionální design primárního výsledku také naznačuje, že mohou existovat problémy s nastavením velikosti vzorku v těchto studiích [7]. Nedávná práce WHO a čínských vědců na vybudování hlavního protokolu o klinických studiích přispěje ke zlepšení výsledných měřítek v designu klinických studií[8-10].

Jak již bylo zmíněno výše, mnoho výzkumníků nemá jasno v konceptech klinických studií a metodologická kvalita návrhu klinických studií vyžaduje zlepšení. Problémy s registračními informacemi o klinických hodnoceních se týkají všech aspektů klinických hodnocení, což brání nejen transparentnímu vykazování klinických hodnocení, ale také provádění klinických hodnocení, kontrole kvality, sběru a správě dat a vykazování výsledků hodnocení, což vede k plýtvání zdroje. Výzkumní pracovníci v první linii by si měli být vědomi důležitosti metodologů při navrhování klinických studií.

Ve studijním typu klinických studií tvoří stále největší podíl „zlatý standard“ randomizované kontrolované studie (RCT). Přestože jsou RCT na nejvyšší úrovni důkazů původní studie, přísná úroveň kontroly zkreslení RCT zároveň přináší vysoké náklady, velké provozní potíže a špatnou extrapolaci [11]. RCT může být s větší pravděpodobností zablokováno v současné nouzové situaci epidemie.

Naproti tomu jednoramenný test je přijatelným provedením při absenci jiných spolehlivých důkazů [12]. Přestože jednoramenný test obvykle nastavuje nepřísnou kontrolu, provoz jednoramenného testu je bližší klinické praxi a šetří zdroje. Použití konceptů výzkumu v reálném světě v designu studií také určitým způsobem překonává nedostatek extrapolace RCT [13]. Pokud je zkreslení správně kontrolováno, mohou nám dobře navržené observační studie poskytnout cenné důkazy [14]. Jen málo z těchto typů studií bylo registrováno, výzkumníci by si toho měli být vědomi a navrhovat klinické studie podle stavu klinické praxe v epidemii.

ÚČINKY BYLINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ IMUNITY

Závěr

Klinické hodnocení je primárním přístupem k produkci klinických důkazů a důležitou součástí klinického vědeckého výzkumu. V současné době se zvyšuje poptávka po ověřování klinické účinnosti klinickými studiemi, ale existuje příliš mnoho klinických studií, které byly navrženy v nízké metodologické kvalitě. V kritickém období epidemie potřebuje design klinických studií, včetně TCM, přísnou metodickou kontrolu a jemné řízení, aby bylo možné získat spolehlivé vysoce kvalitní důkazy a náležitě přispět k překonání epidemie.

Reference

1 Národní zdravotní komise Čínské lidové republiky. [Internet]. Oznámení Národní zdravotní komise Čínské lidové republiky, č. 1 z roku 2020. [citováno 19. února 2020]. Dostupné z: (čínština)

2. ICMJE. [Internet]. Které registry zkoušek jsou přijatelné pro ICMJE?. [citováno 19. února 2020].

3. Národní zdravotní komise Čínské lidové republiky. [Internet].Plán diagnostiky a léčby COVID-19 (zkušební šesté vydání). [citováno 19. února 2020]. (Čínština)

4. Wu TX, Minawaer A, Hao Y a kol. Posledních deset let registrace klinických studií v Číně: stav a výzva. Chin J Evid-Based Med 2018, 18:522-525. (Čínština)

5. Zhang HH.[Internet]. Etické úvahy o provádění 2019-výzkumu souvisejícího s nCoV během nouzového stavu veřejného zdraví. [citováno 19. února 2020]. (Čínština)

6. Moher D, Hopewell S, Schulz KF a kol. Vysvětlení a zpracování CONSORT 2010: aktualizované pokyny pro podávání zpráv o randomizovaných studiích s paralelními skupinami. BMJ 2010, 340: c869.

7. Společnost doktorů integrativní medicíny, Asociace čínských lékařů (DSIM/CMDA), Odborný výbor pro medicínu založenou na důkazech Čínské asociace integrativní medicíny, Směrnice klinických výzkumných metod integrované tradiční a západní medicíny. Chin J Integr Trad West Med 2015, 35:901-932. (Čínština)

8. Hu JY, Zhang XY, Zhao C, a kol. Master protokol aplikovaný na prevenci a léčbu tradiční čínské medicíny pro ischemickou chorobu srdeční: nápady a metody optimalizace založené na důkazech. Chin J Evid-Based Med 2019, 19:102-106. (Čínština)

9. Světová zdravotnická organizace. [Internet]. Světoví odborníci a sponzori určují priority výzkumu COVID-19. [citováno 19. února 2020].

10. Maxmen A. [Internet]. Bylo zahájeno více než 80 klinických studií k testování léčby koronavirem. [citováno 19. února 2020].

11. Ahuja AS. Měly by být RCT používány jako zlatý standard pro medicínu založenou na důkazech? Výzkum integrativní medicíny 2019, 8:31-32.

12. Grayling MJ, Mander AP. Mají jednoramenné studie roli v plánech vývoje léků zahrnujících randomizované studie? PHARM STAT 2016, 15:143-151.

13. Tian F, Xie YM. Studie z reálného světa: potenciální nový přístup k hodnocení účinnosti intervencí tradiční čínské medicíny. J Chin Integr Med. 2010, 8:{4}}. (Čínština)

14. Chen W, Fang SN, Liu JP a kol. Vývoj a stav mezinárodního systému klasifikace důkazů medicíny založené na důkazech. Chin J Integr Trad West Med 2017, 37:1413-1419.

ÚČINKY DOPLNĚKU CISTANCHE: ZLEPŠENÍ IMUNITY