Vznikající scénář osy střevo-mozek: Terapeutické působení nového herce Kefíru proti neurodegenerativním onemocněním 1. část

Abstraktní:

Skutečnost, že miliony lidí na celém světě trpí Alzheimerovou chorobou (AD) nebo Parkinsonovou chorobou (PD), dvěma nejrozšířenějšími neurodegenerativními chorobami (ND), je trvalou výzvou pro vědu.

Parkinsonova nemoc je časté neurodegenerativní onemocnění, charakterizované motorickou neuropatií jako hlavním projevem a z hlediska paměti se projevuje poruchou exekutivních funkcí a kognitivní poruchou. Přesto je pro pacienty s Parkinsonovou nemocí udržování a zlepšování paměti stále nesmírně důležitou součástí, protože souvisí s udržením života a sociálních schopností.

Existuje mnoho způsobů, jak pomoci lidem s Parkinsonovou chorobou udržet a zlepšit paměť. V první řadě je velmi potřebný efektivní trénink. Profesionální kognitivní rehabilitační terapeuti mohou vyvinout tréninkové programy pro pacienty zaměřené na různé typy paměti, jako je prostorová paměť, jazyková paměť, vizuální paměť atd. Tato cvičení mohou pomoci pacientům s Parkinsonovou chorobou posílit jejich myšlení a pozornost a zlepšit stabilitu jejich paměti.

Za druhé, mírné cvičení je také účinný způsob, jak zlepšit paměť. Pacienti s Parkinsonovou chorobou mohou pomoci zlepšit spojení mezi mozkovými neurony a podpořit přenos a ukládání informací prováděním vhodných cvičení, jako je neustálé procházky a cvičení. Kromě toho je důležitý také dobrý spánek a stravovací návyky, protože mohou pacientovu mozku pomoci získat dostatek odpočinku a energie, aby mohla být plně zachována paměť.

A konečně, optimistický přístup také hraje důležitou roli při zlepšování paměti. Když čelíme překážkám a potížím způsobeným Parkinsonovou chorobou, udržení pozitivního přístupu může pacientům pomoci překonat nízké sebevědomí a depresi, zlepšit sebevědomí a zlepšit paměť.

Souhrnně lze říci, že ačkoli pacienti s Parkinsonovou nemocí čelí mnoha problémům s pamětí, stále si mohou udržet dobrou paměť přijetím vhodných metod, efektivním tréninkem a udržováním zdravého životního stylu. Důležité je, abyste všichni, prosím, zachovali pozitivní přístup a věřili, že dokážete překonat vše, co Parkinsonova nemoc způsobuje a váš život bude lepší! Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Během posledních dvou desetiletí byly vyvinuty nové nástroje. Okamžitě byly začleněny do rutiny v mnoha laboratořích, ale nejcennějším vědeckým přínosem bylo „probuzení“ střevní mikroflóry.

Poruchy střevní mikroflóry, jako je nerovnováha prospěšných/patogenních účinků a snížení diverzity, mohou vést k průchodu nežádoucích chemikálií a buněk do systémové cirkulace. Nedávno byl také hodnocen potenciální účinek probiotik na obnovu/zachování mikrobioty s ohledem na produkci důležitých metabolitů a vitamínů, vyloučení patogenů, dozrávání imunitního systému a integritu střevní slizniční bariéry.

Proto je cílem tohoto přehledu diskutovat o dostupných datech a dospět k závěru, čeho bylo dosaženo za poslední dvě desetiletí. Tato perspektiva podporuje programový vývoj dalších kroků, které jsou nezbytné k získání potvrzení prostřednictvím klinických studií o velikosti účinků kefíru ve velkých vzorcích.

Klíčová slova: oxidační stres; zánět; neurodegenerativní onemocnění; kefír; chronická fokální encefalitida;angiotensin II; autonomní nervový systém; střevní mikroflóra.

1. Úvod

Neurodegenerativní onemocnění (ND) se vyznačují pomalou a postupnou degenerací axonů a neuronů různých oblastí centrálního nervového systému (CNS), což má za následek pohybové a/nebo kognitivní poruchy.

Tyto komplexní poruchy jsou úzce spojeny s oxidačním stresem a zánětem, což jsou dva hlavní systémové stavy, které zhoršují neurodegeneraci [1,2].

Tento přehled je zaměřen na diskusi o terapeutických přínosech probiotického kefíru na oxidační stres a záněty, které významně přispívají k chronickým nervovým poruchám, včetně Parkinsonovy choroby (PD), Alzheimerovy choroby (AD), demence a epilepsie. pro efektivní multidisciplinární přístupy a neuroprotektivní terapie [3,4] je ND zatím nevyléčitelná a pacienti trpící těmito nemocemi podléhají vysokým lékařským nákladům.

Na základě současných údajů se odhaduje, že na celém světě je těmito poruchami postiženo 50 milionů lidí, zejména v zemích s nízkými a středními příjmy [5]. Odhaduje se, že každé 4 sekundy se objeví nový případ a prognózy poukazují na to, že v roce 2050 dosáhne počet lidí trpících těmito nemocemi 115,4 milionu v důsledku stárnutí populace [6].

2. Střevní mikrobiota: Mimořádná armáda bojovníků na obranu hostitele

Za posledních 10 let byl pozorován mimořádný nárůst počtu experimentálních a klinických studií zaměřených na pochopení interakcí mezi mikroby obývajícími střeva hostitele [6–8].

Jak je uvedeno v čárových grafech na obrázku 1, které byly vytvořeny na základě počtu publikovaných prací, jsou indexovány na platformě PubMed. Spodní graf na obrázku 1 ukazuje, že střevní mikroflóra je stará 20 let, tj. jak ukazuje několik prací publikovaných v roce 2000 a počet prací, které byly publikovány v roce 2020.

Čára, která naznačuje vývoj prací souvisejících s probiotiky, má podobný sklon a velikost. Důvodem tohoto rostoucího počtu prací v této oblasti by mohlo být to, že mnoho výzkumníků pracujících s přístupy „založenými na omice“ se připojilo nebo vytvořilo nové příležitosti v oblasti mikrobioty [6–9]. Biomedicínské vědy proto čelí novým příležitostem a perspektivám pro nové atraktivní scénáře.

Na základě analýzy genetické sekvence vzorků mekonia a stolice [10] panuje obecný názor, že střevní mikroflóra začíná u novorozence pod vlivem zdravotního stavu prenatálního zdraví matky, gestačního věku, způsobu porodu, typu výživy. , kvalita životního prostředí a expozice toxinům (viz obrázek 2, schematický časový průběh evoluce střevní mikroflóry od kojenců ke starším lidem) [10–14].

Proto, jakmile bylo stanoveno vhodné složení, symbiotická komunita mohla být považována za neuvěřitelnou legii 109 až 1012 válečníků složenou z pěti hlavních kmenů.

První úlohou střevní mikroflóry je chránit hostitele před patogenními mikroorganismy a neutralizovat účinky toxinů a/nebo léků [12–14]. Druhou úlohou je poskytovat esenciální metabolity/vitamíny, což usnadňuje absorpci iontů a molekul a tím vytváří další zdroj energie pro kolonocyty [15].

Například složky stravy absorbované různými segmenty tenkého střeva poskytují mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) a přispívají ke snížení příjmu potravy, zvýšení energetického výdeje a zlepšení citlivosti na inzulín (podrobnosti viz jinde [16,17]).

Třetí fáze souvisí s trofickým procesem (růstem a diferenciací) linií epiteliálních buněk, které jsou důležité pro vývoj a zrání imunologického systému zahájeného v životě plodu [18]. Vzhledem k tomu, že onemocnění související se stárnutím mohou být důsledkem změn v raném letech života (obrázek 2) se analýza mikrobioty u kojenců stala zajímavým problémem [14,19].

Je důležité zdůraznit, že nedostatečná mikrobiální kolonizace v tomto období může vést k dysbióze, která má dopad na zdraví v dospělosti.

Jak je znázorněno na obrázku 2, poruchy u matky, jako je hypertenze, preeklampsie, obezita a předčasný porod, ovlivní výsev střevní mikroflóry novorozence. Zdravé těhotenství podporuje vývoj imunitního systému plodu v prvních letech života [13,20], což je důležité, protože vývoj imunitního systému je klíčovou podmínkou pro dlouhodobé přežití.

V tomto ohledu panuje shoda, že proces stárnutí, spojený s poškozením DNA, významně ovlivňuje vývoj a závažnost NCH. Přestože mekonium novorozenců již vykazuje hojnost kmenů a velkou rozmanitost druhů, je nutné vytvořit referenční příručky normálních hodnot pro generování lékařských zpráv [19].

Jak je znázorněno na obrázku 2, složení střevní mikroflóry u novorozence může být ovlivněno sekvenčními faktory: způsobem porodu (vaginální vs. císařský řez), typem výživy (výživa vs. kojení) a environmentální expozicí kontaminantům (např. bisfenol A ) [14,20,21] a toxiny [22,23]. Kromě toho je známo, že v této fázi života dochází k dozrávání lymfoidní tkáně asociované se střevem (GALT) [24].

Během kojeneckého věku je střevní mikrobiota prostředníkem mezi vnitřními a vnějšími faktory, protože přístup genetického sekvenování ukazuje diverzifikované složení vzájemných bakterií a kvasinek [19]. Tyto mikroorganismy chrání hostitele a jsou spojeny s dosažením imunitní homeostázy ve zralosti, která je známá jako "eubióza".

Naproti tomu termín „dysbióza“ je spojen s nerovnováhou mezi ochrannými a patogenními mikroorganismy, díky čemuž je hostitel citlivý na různé vetřelce, poskytující nezdravé metabolity a různé imunitní výsledky [25]. Proto je cílem tohoto přehledu diskutovat o možných mechanismech, kterými může proces stárnutí vést k NCH a v jiných případech chránit člověka po více než jedno století.

Nedávno epidemiologické studie odhadly, že v roce 2050 se světová populace starší 60 let zvýší o 100 % [26], což znamená, že ve stejném poměru by mohl růst také vysoký počet neurodegenerativních a kardiometabolických onemocnění souvisejících se stárnutím [27]. V mnoha zemích byli lidé všech věkových kategorií ovlivněni globalizací a bohužel opustili tisíciletí „zdravou stravu“ (např. pyramidy středomořské a asijské stravy; viz Kniha Genesis 25:8 v Bibli) pro nezdravé Západní -typ stravy [28–30], což je považováno za negativní faktor.

Je dobře známo, že vyvážená mikroflóra je závislá na správném příjmu potravy (bohaté na vlákninu, zeleninu a ovoce se sekrecí žlučových kyselin doprovázenou sníženým příjmem L-karnitinu, lipopolysacharidů (LPS) a živočišných tuků). Některé důkazy ukazují, že stravovací návyky hostitele jsou determinanty oxidačního stresu a zánětu.

Přesněji řečeno, nízkoproteinová dieta byla spojena s vysokými hladinami Bifidobacterium a Lactobacillusspecies [31]. V tomto ohledu nízké hladiny Bacteroidetes a Clostridium udržují SCFA kompatibilní s dobře tvarovanou a selektivní střevní bariérou (zvyšující sekreci hlenu s integritou těsného spojení), čímž se zabrání následnému stavu nadváhy [32]. Je zajímavé, že stavy malnutrice vedou k nerovnováze Bifidobacterium a Lactobacillus [32], což usnadňuje růst fakultativních anaerobů přispívajících k dysbióze [16,33].

Kromě stravy je střevní mikroflóra také považována za vysoce zranitelnou vůči stárnutí, znečišťujícím látkám, hygieně a dalším faktorům životního prostředí, jako je kouření, vysoký příjem alkoholu a/nebo sedavý život (jak je znázorněno na obrázku 2). gastrointestinální trakt (malé a velké části) [34].

Hlavní metabolismus mikrobů však probíhá v luminální části tlustého střeva, což potvrzuje použití vzorků stolice k analýze složení/distribuce mikrobů pomocí mikrobiologických, biochemických nebo genetických přístupů.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 jako důležitých indikátorů střevní stability. Kvůli velkým rozdílům mezi subjekty různého etnika, pohlaví, věku a fyziologického stavu je proto stále potřeba stanovit přesnější index pro lepší analýzu.

Navzdory této výzvě můžeme počítat s přítomností nejméně čtyř druhů ochránců: Lactobacillus spp. (1 až 6 %) [35], Akkermansia muciniphila (1 až 5 %) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 až 12 %) [37] a Bifidobacterium spp. (1 až 6 %) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Dalším důkazem je, že většina zdravých starších jedinců vykazuje podíl Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. Na druhé straně se běžně pozoruje, že nezdravé stárnutí může vyústit v dysbiózu [40,41].

Abychom tento problém uzavřeli, je důležité uznat důležitost morfofunkční střevní integrity okraje epiteliální stěny pokryté hlenem, aby se zabránilo vstupu patogenů a nežádoucích chemikálií pocházejících ze stravy do systémové cirkulace.

Další faktory, jako je nedostatečná produkce ochranného mucinu, dysfunkce dendritických buněk, abnormální těsná spojení (kompromitující imunitní systém) a snížená produkce bioaktivních sloučenin pocházejících z potravy, které jsou fermentovány střevními mikroorganismy, jsou také typickými fenotypy dysbiózy [42].

3. Osa střevo-mozek: mimořádné pokroky a příležitosti ke zlepšení léčby dysbiózy

Reflex střevní mikroflóry a mozkového oblouku spolu komunikuje obousměrně (přímým autonomním nervovým systémem, imunologickými a neuroendokrinními cestami), což je důležitá struktura v patofyziologii neurodegenerativních poruch, jako je AD, epilepsie a PD, přičemž patofyziologie se vyskytuje hlavně při dysfunkční střevní mikrobiota [43–45].

Zdá se, že dominantní spojení je přes bloudivý nerv, který se skládá z přibližně 80 % aferentních (smyslových) a 20 % eferentních (motorických) vláken spojujících viscerální orgány s mozkem [44–47]. Navíc, známý jako „křižovatka neuroimunitních interakcí“ (viz [43]), je tento nerv důležitým senzorem změn v metabolitech mikrobioty, který přenáší informace ze střeva do centrálního nervového systému [48].

Celkově může tento systém integrovat kognitivní a motorické funkce, což umožňuje spouštění přizpůsobené nebo neadekvátní reakce. Nové důkazy naznačují, že existuje acholinergní protizánětlivá cesta přes vagová nervová vlákna (prostřednictvím vagus-vagalreflexu), která podporuje funkční integritu těsného spojení mezi enterocyty, a tím zabraňuje zranitelnosti prosakujícího střeva vyvolaného dysbiózou [43,45].

Na druhé straně vstupy z vnějších stresových situací (např. reakce „bojuj nebo uteč“) zahrnující periakveduktální šedou hmotu [49,50], amygdalu a hypotalamus mohou inhibovat nervovou aktivitu vagu. Dysfunkce těchto struktur může být způsobena dysbiózou, která ohrožuje gastrointestinální trakt, spouští gastrointestinální poruchy (např. syndrom dráždivého tračníku a zánětlivé onemocnění střev) a/nebo ND, jak je popsáno výše [45,51].

Vliv mikrobioty na střevní neurony přesahuje participaci vagových nervů. Musíme také zdůraznit důležitou roli, kterou hraje kombinace glukokortikoidů a katecholaminů ve střevní homeostáze. Pokud jde o glukokortikoidy, existují důkazy, které prokazují, že střevní mikroflóra může modulovat hormon kortikosteron související se stresem (kortizol u lidí). Například Sudo a spol. [52] prokázali, že suplementace probiotiky snížila kortikosteron u bezmikrobních myší.

Potvrzující tato data, hyperkortizolismus byl pozorován u bezmikrobních hlodavců [53]. Stále je však nutné objasnit možné cesty zahrnuté v tomto komplexním dvoucestném vztahu, který spojuje mozek, střevní mikroflóru a funkci kůry nadledvin, které spolu úzce souvisí [54,55]. Souběžně s tím několik nedávných studií prokázalo, že některé druhy bakterií mohou produkovat katecholaminy (např. norepinefrin), které rovněž přispívají k citlivosti sympatiku [56,57].

Je zajímavé, že v roce 2020 jiná skupina prokázala možný regulátor „závislý na mikrobiotě“ ve střevě, který může aktivovat sympatickou dráhu prostřednictvím okruhu střeva a mozku [58]. Působením komplementárního mechanismu je také známo, že střevní dysbióza se může podílet na overaktivaci renin-angiotenzinového systému [59–61] a potenciaci cílových buněk, které exprimují alfa/beta receptory.

Proto se zdá být rozumné, že mezi střevem a autonomním nervovým systémem existuje „začarovaný kruh“ [62]. V posledních letech jsme se zaměřili na kardiovaskulární/ledvinová onemocnění a probiotickou suplementaci pomocí kefíru.

Ačkoli více podrobností o kefíru a jeho přínosech na ND bude diskutováno v jiné části, je důležité ukázat několik přímých/nepřímých sympatolytických mechanismů pozorovaných v našich experimentálních výzkumech u myší a potkanů ​​po expozici prospěšným bakteriím (obrázek 3).

4. Propojení mozku, srdce a ledvin: Role kefíru

Vztah mezi mozkem a kardiovaskulárním systémem je neustálým zaměřením základního a klinického výzkumu. Na konci tohoto století objev reninotevřených nových cest pro integrační vztah mezi mozkem a oběhovým systémem.

Zde jsme se vrátili k předchozím studiím prokazujícím integrativní body spojující nervový systém s ledvinami, srdcem a krevními cévami [47,64,66] a diskutovali jsme o jejich obousměrných systémových interakcích (viz obrázek 3).

Předpokládáme, že prevalence současné autonomní nervové dysautonomie, vaskulární dysfunkce a vysokého krevního tlaku je patofyziologickým stavem, který v kombinaci s cerebrovaskulárními poruchami může přispívat nebo zhoršovat probíhající AD a další chronické nebo akutní související NND.

Tento přehled zdůrazňuje terapeutické účinky kefíru na nadměrnou aktivitu systému therenin-angiotenzin (RAS), nerovnováhu autonomního nervového systému a útlum endoteliální dysfunkce pozorovaný v různých experimentálních modelech hypertenze [9,63,64].

Po přibližně 200 letech experimentálního a klinického výzkumu, který vedl k objevu RAS, je angiotensin II považován za jednu z nejvíce integrujících endogenních látek v lidském těle [67–72]. Homeostatické účinky RAS zajišťují ledvinové senzory pro snížení sodíku a objemu, což vede k produkci reninu do žilní krve a následně k syntéze angiotenzinu I [69–72].

Tento peptid je přeměněn na bioaktivní oktapeptid angiotenzin II enzymem konvertujícím angiotenzin (ACE), který podporuje hypertenzní účinky [73–76]. V současné době stále více důkazů prokazuje integrovanou souvislost mezi RAS a autonomním nervovým systémem, které jsou důležitými přispěvateli k etiologii hypertenze (viz obrázky 1 a 3) [50,77].

Přibližně před 30 lety naše laboratoř prokázala na angiotensin-dependentním modelu hypertenze (2K1C), že převaha vagového systému řídícího srdeční tep byla překonána aktivitou sympatiku, která zahrnuje také zvýšení srdečního rytmu a síly [78]. jiné výzkumné skupiny jsme byli vyzváni, abychom do našeho hlavního pole výzkumu zahrnuli integrační působení mezi mozkem, ledvinami a kardiovaskulárním systémem s cílem porozumět etiologii primární a sekundární hypertenze [68,69,73,74].

Nedávno byl zaznamenán vztah mezi nervovou kontrolou krevního tlaku a střevní mikrobiotou. Naše skupina a další se v posledních letech věnovali zkoumání vztahu mezi střevní dysbiózou a hypertenzí [14,41,63,64,79,80].

Ke zkoumání účinnosti probiotického kefíru byly použity zvířecí modely (myši a krysy) esenciální a renovaskulární hypertenze. Na modelu spontánně hypertenzního potkana (SHR) se ukázalo, že chronické podávání kefíru (po dobu osmi týdnů) způsobilo významné snížení hypertenze a zlepšilo endoteliální dysfunkci obnovením nerovnováhy ROS/NO [7].

Později stejná skupina na stejném experimentálním modelu prokázala, že toto probiotikum také chrání před účinky kontaminantu životního prostředí [14]. Kefír navíc vykazoval podobné účinky jako farmakologické ACE inhibitory [7,14]. Je zajímavé, že této anti-ACE aktivity [65] a antiaterogenního účinku (obrázek 4) [80] lze dosáhnout i použitím rozpustné nemikrobiální frakce kefíru. Monteiro a spolupracovníci nedávno publikovali práci, která demonstruje antihypertenzní účinky probiotického kefíru [63]. .

Autoři jasně prokázali, že kefír zabraňuje vysokému krevnímu tlaku prostřednictvím renální a systémové inhibice RAS u hypertenzních potkanů ​​2K1C (viz obrázek 3). Mezi další pozoruhodné účinky kefíru v tomto experimentálním modelu patří zlepšení struktury nefronu a endoteliální dysfunkce, útlum vysokých hladin ROS (plazmatické a ledvinové tkáně) a poškozená architektura povrchu aorticendotelu [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com