Neurogliální senescence, synukleinopatie a terapeutický potenciál senolytik u Parkinsonovy choroby, část 1

ZAVEDENÍ

Parkinsonova nemoc (PD) je nejčastější neurodegenerativní onemocnění, které je primárně spojeno se ztrátou motorických funkcí. Je to také druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění vedle Alzheimerovy choroby.

V posledních letech výzkumy prokázaly neoddělitelný vztah mezi cvičením a pamětí. Jak se tempo každodenního života lidí zrychluje a lidé jsou ve vysoce intenzivním pracovním a studijním prostředí, mnoho lidí postupně ignoruje význam sportu. Nedostatek sportu navíc ovlivňuje nejen fyzické zdraví, ale také poškozuje paměť.

Nejprve se podívejme na vztah mezi cvičením a zdravím mozku a paměti. Normálně lidský mozek produkuje neurony, což jsou buňky, které přenášejí signály po celém těle. Spojení mezi neurony tvoří náš paměťový systém. Vzhledem k tomu, že vzpomínky jsou uloženy ve spojeních a komunikacích mezi mnoha neurony, mozek je komplexní a jakýkoli faktor, který ovlivňuje neurony, včetně životního stylu, stravy, spánku a cvičení, má potenciál ovlivnit naše mozkové funkce.

Za druhé, z fyziologického hlediska cvičení pomáhá udržovat zdraví lidského těla a podporuje krevní oběh. Během cvičení se do mozku krví transportuje velké množství kyslíku a živin, což je velmi prospěšné pro zdraví mozku. Cvičení zároveň může v těle uvolňovat endorfiny, což je neurotransmiter, který může zlepšit náladu a snížit úzkost, což je velmi prospěšné pro zlepšení paměti, koncentrace a kreativity lidí.

A konečně, rozsáhlá studie zjistila, že pokud budete cvičit alespoň 150 minut týdně, můžete efektivně zlepšit paměť a efektivitu učení. Kromě toho různé sporty jako plavání, běh, horolezectví, cyklistika, tanec atd. mohou stimulovat lidský mozek a jsou velmi prospěšné pro zlepšení paměti.

Proto musíme pevně věřit v úžasný vztah mezi cvičením a pamětí, věnovat pozornost pozitivnímu vlivu cvičení na mozek a aktivně obhajovat a praktikovat zdravý životní styl, abychom dosáhli dvojího zdraví těla i mozku. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Ačkoli je PD považována především za poruchu hybnosti, může se vyskytovat závažnými nemotorickými příznaky, jako je zhoršená kontrola močového měchýře, poruchy spánku, emoční poruchy a zácpa.

Riziko PD se zvyšuje s věkem, mužským pohlavím, expozicí pesticidům a melanomem (Chen et al., 2017; Delamarre a Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Naopak riziko PD má inverzní vztah k užívání nikotinu, kofeinu. příjem a hladiny urátů (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre a Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Několikagenové mutace byly spojeny se zvýšeným rizikem. Familiární PD je spojena s takovými geny, jako jsou SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 a další (Blauwendraat et al., 2020). Sporadické případy PD byly spojeny s genetickými mutacemi v genech jako GBA, ACMSD, STK39,NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 a dalších (Chai a Lim, 2013).

Základní patofyziologie PD je spojena s oxidačním stresem a zánětem (Hald a Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Nedávné a přesvědčivé diskuse také zdůraznily roli lipidopatie v patologii PD (Fanning et al., 2020). Nicméně proteinopatie je patologickým znakem onemocnění, stejně jako u mnoha neurodegenerativních onemocnění.

Primární zaměření neurodegenerativní patofyziologie se historicky soustředilo na roli chybně poskládaných patogenetických proteinů. Například amyloid-beta peptidy se podílejí na Alzheimerově chorobě, TAR DNA-vazebný protein 43 se podílí na amyotrofické laterální skleróze a frontotemporallobarové degeneraci, protein huntingtin se podílí na Huntingtonově chorobě a -synuklein se podílí na PD (Arrasate, 2012 Hall); a kol., 2012; Blokhuis a kol., 2013;

Kromě toho mnoho neurodegenerativních onemocnění zahrnuje agregaci proteinu thetau, včetně Alzheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy, frontotemporální lobární degenerace a PD (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Stárnutí je největším rizikovým faktorem pro rozvoj PD (Reeveet al., 2014). Mezi devět klasických znaků buněčného stárnutí patří genomická nestabilita, opotřebování telomer, epigenetické změny, ztráta proteostázy, deregulované vnímání živin, mitochondriální dysfunkce, stárnutí buněk, vyčerpání kmenových buněk a konečně změněná mezibuněčná komunikace, která je spojena s chronickým zánětem (López-Otín et al. ., 2013).

Hypotéza Geroscience identifikuje následujících sedm „pilířů stárnutí“: makromolekulární poškození, epigenetika, zánět, adaptace na stres, proteostáza, kmenové buňky a regenerace a metabolismus (Kennedy et al., 2014).

Senescentní buňky jsou vnitřně spojeny s procesem stárnutí. Senescentní sekreční fenotyp (SASP) senescentních buněk uvolňuje prozánětlivé cytokiny a chemokiny a podporuje zánět (Coppé et al., 2008). Nedávno vyvinutá jednotná teorie základních mechanismů stárnutí popisuje buněčné aspekty stárnutí jako vzájemně tak úzce propojené, že terapeutické cílení na jeden aspekt, jako je buněčná senescence, by mohlo zmírnit mnohé nebo všechny ostatní (Tchkonia et al., 2021).

Kromě toho Unitární teorie základních mechanismů stárnutí identifikuje několik dalších charakteristických znaků souvisejících se stárnutím, jako je zvýšená fibróza, zvýšený CD38, snížený NAD+ a akumulace špatně poskládaných a agregovaných proteinů (Tchkonia et al., 2021). Funguje v rámci Unitární teorie fundamentu Mechanismy stárnutí, mezi senescentními buňkami a proteinopatií by měl existovat přímý vztah.

Vzhledem k tomu, že většina výzkumů prováděných senescentními buňkami se zaměřila na periferní tkáně, je zvláště zajímavé prozkoumat vztah mezi senescentními buňkami a proteinopatií v centrálním nervovém systému (CNS) (Baker a Petersen, 2018). Zde zkoumáme vztah mezi synukleinopatií, senescentními astrocyty a senescentními mikrogliemi inPD. Dále bude diskutován potenciál analytiky pro terapii PD.

-SYNUKLEJINOPATIE U PARKINSONOVY NEMOCI

Protein -synuklein je malý (14 kDa), rozpustný, vnitřně nestrukturovaný a kódovaný genem SNCA (Uversky, 2003). Vnitřní neuspořádaná povaha monomerního synukleinu je stabilní a konzervovaná napříč typy savčích buněk (Theillet et al., 2016). -synuklein se nachází všudypřítomně v CNSpresynaptických zakončeních (Jakes et al., 1994).

Ačkoli normální funkce -synukleinu není dobře pochopena, je známo, že se účastní některých regulačních rolí, jako je uvolňování neurotransmiterů a synaptická plasticita, metabolismus dopaminu, membránová remodelace a oprava DNA (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser a kol., 2019). Nejběžnější -synukleinisoforma nalezená u lidí je dlouhá 140 aminokyselin (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

Za normálních fyziologických podmínek struktura -synukleinu odolává agregaci. N-terminální oblast je amfipatická, má zásadité pH, váže se na membrány a při vazbě na lipidy se mění z neuspořádané struktury na -helikální strukturu (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). N-terminální oblast pokrývá prvních 60 zbytků synukleinu a je místem tří familiárních PD mutací: A30P, E46K a A53T (Ono, 2017).

N-terminální regionalso zahrnuje začátek úseku sedmi nedokonalých opakování „KTEKEGV“ (Dettmer et al., 2015). N-terminální acetylace destabilizuje -synuklein, zvyšuje hladiny -synukleinu a zvyšuje toxicitu -synukleinu (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Centrální jádro zahrnuje zbytky 61 až 95 a sestává z hydrofobních aminokyselin.

Centrální oblast je také označována jako neamyloidní složka (NAC) a je to místo nezbytné pro chybné skládání a agregaci (Ono, 2017). U synukleinu divokého typu je NAC chráněn před cytoplazmatickou expozicí v důsledku dlouhodosahových interakcí mezi N-koncem a C-koncem, což působí tak, že brání agregaci (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Kromě toho je známo, že chaperony se vážou na N-konec kolem tyr39, což dále pomáhá předcházet agregaci (Burmannet al., 2020). Ukázalo se, že mutace na N-konci narušují interakci mezi N-koncem a C-koncem a podporují patologickou agregaci synukleinu se ziskem funkce (Bertoncini et al., 2005).

Zbytek nedokonalých opakovaných motivů „KTEKEGV“ se nachází v oblasti NAD. C-konec je vnitřně neuspořádaný a vysoce kyselý (Suzuki et al., 2018). Struktura -synukleinis znázorněná na obrázku 1.

Gen SNCA u lidí má chromozomální umístění 4q22.1, délku 114 226 párů bází a obsahuje šest exonů (Touchman et al., 2001). Transkripce SNCA je regulována beta-2-adrenoreceptorem (B2AR), který lze antagonizovat, aby se zvýšilo riziko PD, nebo aktivovat, aby se riziko PD snížilo (Mittal et al., 2017).

Vzorce buněčné distribuce různých množství transkriptů SNCA mezi lidmi a myšmi jsou znázorněny na obrázku 2. První genetická mutace identifikovaná jako asociovaná s PD je přechod G-na-A na 209. nukleotidu, který má za následek mutaci A53T genu SNCA umístěného mezi 4. a 5. opakování KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

Familiární a vysoce penetrantní mutace A53T se dědí anautozomálně dominantním způsobem a je spojena s PD s nástupem opotřebení (Puschmann et al., 2009).

V potkaních dopaminergních buňkách PC12 bylo prokázáno, že mutace A53T indukuje buněčnou smrt související se synukleinem v důsledku snížené aktivity proteazomu, zvýšených druhů reaktivního kyslíku (ROS), zvýšené mitochondriální permeability a dysfunkce, uvolňování cytochromu C, zvýšené aktivity kaspázy3, kaspázy{{4 }} a kaspáza-12 a nakonec stres endoplazmatického retikula (ER) v důsledku akumulace -synukleinu v ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Sekvenční mutace v o genu SNCA, jako je A53T, je známo, že zvyšuje rychlost a velikost agregace -synuklein Po intracelulární agregaci -synukleinu se dopamin hromadí v cytoplazmě, sm a dopaminergní toxicita se zvyšuje v závažnosti (Tabrizi et al., 2000).

Duplikace nebo triplikace SNCAares divokého typu se také podílejí na patologii PD, PD s demencí, demenci s Lewyho tělísky a mnohočetné systémové atrofii (Book et al., 2018).

Triplikace SNCA je spojena s časným nástupem autozomálně dominantní familiární PD a demence související s PD, jak bylo prokázáno u Spellman-Muenterkindred, švédsko-americké rodiny, rodiny z Itálie a několika dalších (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004 Olgiatiet al., 2015; Lidští nosiči triplikované mutace SNCA měli dvojnásobné kontrolní hladiny -synukleinmRNA v krvi a mozkové tkáni (Miller et al., 2004).

Hladiny rozpustného -synukleinového proteinu byly také zdvojnásobeny v krvi trojitých nosičů SNCA, zatímco genomická triplikace SNCA vedla k vyšším hladinám nerozpustných -synukleinových agregátů v mozku (Miller et al., 2004).

DA neurony diferencované z lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk (hiPSC) od pacienta s aPARK4, který měl také triplikaci SNCA, vykazovaly zvýšené hladiny -synukleinu ve srovnání s kontrolními DAneurony odvozenými od hiPSC (Fukusumi et al., 2021).

Genomická duplikace SNCA také zvyšuje hladiny -synukleinu a je kauzální pro familiární PD (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Existuje dobře zavedený přímý vztah mezi počtem kopií SNCA, množstvím -synukleinu a závažností fenotypu PD (Singleton a Gwinn-Hardy, 2004). Na rozdíl od triplikace se případy duplikace SNCA podobají idiopatické PD s pozdním nástupem a pomalou progresí a jsou ušetřeny demence (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Nedávno však byl popsán jediný případ muže s duplikací SNCA, u kterého se vyvinula PD s časným nástupem s agresivní progresí a rychlým kognitivním poklesem (Kielb et al., 2021). Abnormální akumulace fosforylovaného -synukleinu v nerozpustný agregát je charakteristická pro Lewyho tělíska a Lewyho neurity. a je určujícím histopatologickým znakem -synukleinopatií.

Mezi tři hlavní -synukleinopatie patří PD, demence s Lewyho tělísky (LBD) a mnohočetná systematrofie (MSA) (McCann et al., 2014). Nejčastější synukleinopatií je PD (Grazia a Goedert, 2000).

Lewyneurité mají většinou průběh, tenký a protáhlý vzhled (Braak et al., 1999). Jsou umístěny v cytoplazmě a jsou větší než Lewyho tělíska, zejména ve striatum a amygdale (Volpicelli-Daley et al., 2014). Jsou také silně distribuovány v dorzálním vagovém jádru, v oblasti hippocampu CA2/3 a v nucleus basalis Meynert (Kon et al., 2020).

Bylo prokázáno, že Lewyho neurity narušují axonální transport autofagozomů a endozomů, které obsahují Rab7 a TrkBreceptory (Volpicelli-Daley et al., 2014). Jsou přítomny u pacientů s PD s výjimkou několika jedinečných rodinných případů (Johansen et al., 2018).

Lewyho tělíska se nacházejí v neuronální cytoplazmě a nacházejí se distribuovaná v mozkovém kmeni, limbických oblastech a neokortikálních oblastech mozku (Rezaie et al., 1996; Spillantini a Goedert, 2000). Akumulace Lewyho tělíska koreluje se stárnutím a závažností demence (Saito et al., 2004). Podobně je -synuklein v Lewybodies fosforylován a nitrován, což ukazuje, že oxidační stres je vlastní jejich tvorbě (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellie; 2014).

Ačkoli je všeobecně uznáváno, že přispívá k neurodegeneraci, existuje určitá debata o tom, zda Lewyho tělíska plní ochrannou roli v buňce, jestli proces formování Lewyho tělíska podporuje neurodegeneraci, nebo jestli Lewyho tělísko samo podporuje neurodegeneraci (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020 Mahul-Mellier a kol., 2020). Všechny tři tyto hypotézy jsou pravděpodobně částečně pravdivé.

Kromě toho se v poslední době znovu věnuje pozornost složení Lewyho tělísek, kde se znovu posuzuje úloha složek -synukleinu a -synukleinu. Některé zajímavé složky synuklein zahrnují ubiquitin, poškozené organely, jako jsou fragmentované mitochondrie a lipidy (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Je důležité poznamenat, že existují důkazy, které naznačují, že -synuklein není nejhojnější složkou Lewyho tělísek, na rozdíl od dogmatu centrického vlákna (Lashuel, 2020). Bylo prokázáno, že chybně složené proteiny u neurodegenerativních onemocnění existují jak intracelulárně, tak extracelulárně (Peng et kol., 2020). U PD jsou agregace -synukleinu pozorovány nejdříve v progresi onemocnění a nacházejí se v čichovém bulbu a dorzálním motorickém jádru desátého hlavového nervu (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Patologický synuklein se pak rostrálně šíří mozkovým kmenem, středním mozkem, předním mozkem a nakonec do kůry (Braak a Del Tredici, 2017). Bylo prokázáno, že synuklein prochází mezi neurony, z neuronů mikroglií, z neuronů do astrocytů, mezi astrocyty a přes hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 Bogale a kol., 2021).

Mikrogliální -synukleinopatie u Parkinsonovy choroby

Mikroglie jsou rezidentní imunitní makrofágy CNS, které monitorují homeostatické hrozby a v případě potřeby zasahují. Spolu s ostatními gliovými populacemi jsou mikroglie vysoce rozmanité na základě jejich neuroanatomického umístění a funkční plasticity, což naznačuje, že jsou ovlivněny podněty místního prostředí (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Například oblasti bazálních ganglií zdravých myší mikroglií měly oblastně specifickou morfologii, buněčnou hustotu a počet, obsah a distribuci lysozomů, membránové klidové potenciály a transkriptomy (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Kromě toho zkušenost s mikroglií změnila hladiny intracelulárního synukleinu na základě jejich prostředí, jako například v reakci na cytokiny nebo cerebrospinální mok (CSF) od pacientů s PD (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Mikroglie Substantia nigra pars compacta (SNpc) se liší od mikroglií ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Možná by regionální mikrogliální rozdíly mohly částečně vysvětlit ztrátu dopaminergních neuronů související s PD v SNpc, spíše než ve VTA. Důvody pro tuto regionální selektivitu ztráty dopaminergních neuronů nejsou dosud plně pochopeny (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Zdá se však, že je to rozumná hypotéza, že mikrogliální aktivace hraje roli. Například myši nadměrně exprimující lidský synuklein divokého typu v celém CNS měly zvýšené hladiny aktivovaných mikroglií a TNF-alfa ve striatumách již ve věku 1 měsíce a poté v substantia nigra již ve věku 5 měsíců, ale ne v jiných oblastech mozku (Watsonet al. , 2012).

Regionálně specifická aktivovaná mikrogliální odpověď na zvýšené hladiny -synukleinu přetrvávala, dokud probíhalo monitorování, po dobu 14 měsíců (Watson et al., 2012). U pacientů s lidskou PD zobrazovací PET a postmortální analýzy mozku ukázaly regionálně aktivované mikrogliální buňky ve středním mozku, frontálním kortexu a temporálních kortexech (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Oba modely nadměrné exprese 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,{5}}tetrahydropyridinu (MPTP) a -synukleinu u PD u opic také ukázaly regionálně specifické a dlouhodobé mikrogliální aktivace v SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Proto zvýšené hladiny -synukleinu způsobují, že se mikroglie rychle a trvale aktivují, což vede ke zvýšené neurozánětlivé sekreci z mikroglie.

Mezi modely PD in vitro a in vivo -synukle způsobuje rychlou aktivaci mikroglií, migraci do zdroje -synukleinu a poté zvyšuje fagocytární a prozánětlivou aktivitu (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi a Xilouri, 2021).

Extracelulární synuklein je vyčištěn aktivovaným mikrogliálním pohlcováním a autofagií, zprostředkovanou TLR4-NF-kB signalizací v procesu nedávno objeveném a vytvořeném jako „synukleinfagie“ (Choi et al., 2020).

Mikrogliální fagocytární aktivita se však s věkem snižuje (Bliederhaeuser et al., 2016). Úroveň mikrogliální aktivace je vyšší v přítomnosti mutantů -synukleinu ve srovnání s proteinem synukleinu divokého typu, což možná odráží závažnost jejich příslušných asociovaných patologií (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

Ukázalo se, že mutace synukleinu A53T související s PD zvyšuje produkci mikrogliálního CXCL12 v buněčné kultuře a myším SNpc (Li et al., 2019). Posmrtná mozková tkáň pacientů s PD také ukázala přímou korelaci mezi hladinami -synukleinu a CXCL12 (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com