Embrace Hydrogel Embolic System: Hodnocení jeho bezpečnosti a účinnosti v modelu králičích ledvin

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA a Michael C. Soulen, MD, FSIR

ABSTRAKTNÍ

Účel: Vyhodnotit nový kapalný embolický prostředek na vodné bázi (Embrace Hydrogel Embolic System, [HES]), který byl vyvinut k embolizaci hypervaskulárních nádorů vyplněním vaskulárního řečiště nádoru a jeho zpevněním do hydrogelu. ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System) byla hodnocena z hlediska bezpečnosti a účinnosti embolizace ve vztahu k mikrokuličkám u preklinického králíkaledvinaModelka.

Materiály a metody: Byl použit model renální embolizace u novozélandských bílých králíků. U 24 králíků byla provedena jednostranná embolizace ledviny přes hlavní renální arterii buď HES(Embrace Hydrogel Embolic System)nebo 40-μm mikrokuličky. Dvacet dva králíků postup přežilo a byli sledováni 2, 12, 17,5 nebo 26 týdnů před usmrcením. Všichni králíci podstoupili opakovaný renální angiogram před pitvou. ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)byla hodnocena z hlediska necílové embolizace, bezpečnosti a účinnosti embolizace měřené rekanalizací a životaschopností embolizované tkáně.

Výsledky: Oba embolizační materiály byly shledány jako bezpečné, s cílenou nekrózou tkáně a bez necílové embolizace. Prenekroptické angiogramy nalezly vaskulární rekanalizaci u {{0}}/14 (0 procent) HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-embolizovanéledvinya ve 3/8 (38 procent) embolizovaných mikrokuličkamiledviny(P¼ 0,036). Životaschopnýledvinatkáň byla pozorována ve 2/14 (14 procent)ledvinyembolizován HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a 5/8 (63 procent)ledvinyembolizovány mikrokuličkami (P ¼ 0,052). Všechny ledviny embolizované mikrokuličkami, které vykazovaly vaskulární rekanalizaci, měly na histologických řezech životaschopnou tkáň. ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)byla při histologické analýze pozorována v cévách o průměru pouhých 10 μm.

Závěry: HES(Embrace Hydrogel Embolic System)poskytla hlubokou, trvanlivou embolizaci cévního řečiště, která měla za následek menší rekanalizaci a v průměru méně životaschopnou cílovou tkáň ve srovnání s 40-μm mikrokuličkami. Nebyly identifikovány žádné systémové účinky nebo necílová tkáňová embolizace.

Kliknutím zobrazíte zdravotní přínosy cistanche prášku při onemocnění ledvin

ÚVOD

Současné komerčně dostupné embolické látky na kapalné bázi jsou omezeny jejich neschopností zajistit konzistentní a kontrolovanou embolizaci kvůli problémům v technice podávání. Optimální kapalný embolický produkt by měl být snadno použitelný, měl by mít reprodukovatelnou a kontrolovatelnou hlubokou penetraci pro nádorové a orgánové aplikace, měl by být bezpečný před necílovou embolizací a měl by být kompatibilní s komerčně dostupnými vodnými kontrasty, léky a mikrokatétry.

ObjetíHydrogelový embolický systém(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts), komerčně nedostupný v době vydání této publikace, je biokompatibilní, hydrofilní hydrogel navržený tak, aby nabízel kontrolovanou, bezpečnou a cílenou embolizaci(1). Zatímco HES(Embrace Hydrogel Embolic System)je vyvíjen pro difuzní embolizaci hypervaskulárních nádorů, modulace rychlosti porodu umožňuje cílenou proximální embolizaci v podmínkách kontroly krvácení. ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)se tvoří z prekurzorů funkcionalizovaného polyethylenglykolu a iniciátoru, který rychle samovolně reaguje za vzniku hydrogelu in situ. Injektovaný HES(Embrace Hydrogel Embolic System)prekurzory jsou navrženy tak, aby byly citlivé na ředění, což snižuje tvorbu hydrogelové embolie, když jsou odkloněny do vysokoprůtokových zkratů nebo s refluxem, čímž se omezuje necílová embolizace. Tato zpráva popisuje preklinickou aplikaci HES a následné hodnocení necílové embolizace, účinnosti embolizace a trvanlivosti embolizace ve srovnání s komerčně dostupnými mikrokuličkami u králíkaledvinaModelka. Jako kontrolní činidlo byly vybrány mikrokuličky, protože tato studie se zaměřila na mírnou onkologickou embolizaci a nekrvácející kontrolu.

MATERIÁLY A METODY

Tekutý embolický přípravek na vodní bázi

Tekutý embolický HES na bázi polyethylenglykolu(Embrace Hydrogel Embolic System)sestává ze 2 nízkoviskózních kapalných prekurzorů (polymer a iniciátor), které po smíchání v krevním řečišti ztuhnou do měkké hydrogelové embolie. Před použitím jsou tyto prekurzory smíchány s komerčně dostupnými jodovanými kontrastními látkami pro radioopacity, při současné injekci. prekurzory proudí hluboko do cévního řečiště, kde se mísí, což způsobuje, že se molekuly polyethylenglykolu zesíťují a vytvářejí měkký, vstřebatelný hydrogelový odlitek distální vaskulatury na vodní bázi. Hydrogel neobsahuje žádná rozpouštědla, reakce neprodukuje žádnou měřitelnou změnu teploty a výsledná vaskulární okluze je rychlá a nezávislá na koagulaci. Po dobu přibližně 6 měsíců hydrogelový embolický roztok zkapalňuje hydrolýzou a produkty hydrolýzy jsou absorbovány a vylučovány ledvinovou filtrací.

ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)je dodáván prostřednictvím mikrokatétru koaxiálně vloženého do jiného mikrokatétru za účelem vytvoření systému s duálním lumenem. Vnějším katetrem může být jakýkoli komerčně dostupný mikrokatétr s vnitřním průměrem větším nebo rovným 0,027 palce, zatímco vnitřním katetrem je mikrokatétr 1.7-F (Instyle). Po navigaci vnějšího katétru do cílového místa pomocí komerčně dostupného vodícího drátu je vodicí drát odstraněn a nahrazen vnitřním mikrokatétrem 1.{6}F, jehož špička je umístěna těsně za špičkou vnějšího katétru. 2 prekurzorové lumeny jsou naplněny prekurzory a 2 prekurzorové stříkačky jsou umístěny v držáku dvou stříkaček, což zajišťuje současnou injekci prekurzoru (obr. 1). Tato konfigurace koaxiálního katétru zajišťuje, že se prekurzory před vstupem do krevního řečiště nemíchají, čímž se zabrání ucpání katétru.

Model embolizace králičí ledviny

Tato studie byla provedena se souhlasem Institutional Animal Care and Use Committee v nezávislé Asociace pro hodnocení a akreditaci péče o laboratorní zvířata International-akreditovaná výzkumná laboratoř v souladu se všemi předpisy upravujícími péči a použití laboratorních zvířat. Chronickou vaskulární odpověď lze hodnotit pouze v celotělovém systému a model embolizace renální artérie králíka je zavedeným modelem emulujícím hypervaskulární nádorovou embolizaci (2). Dvacet čtyři novozélandských bílých králíků podstoupilo jednostrannou embolizaci ledvin dne 0. Velikost studie byla zvolena tak, aby vyvážila zodpovědné použití zvířat s odpovídajícím hodnocením bezpečnosti a účinnosti in vivo. Během výkonu byly v pravidelných intervalech sledovány a dokumentovány vitální funkce (elektrokardiogram, srdeční frekvence, dechová frekvence, saturace kyslíkem a teplota). Cílové tepny byly zpřístupněny přes pravou společnou femorální tepnu a byl podán systémový heparin (1,000 IU, intravenózně). Pomocí skiaskopického vedení a pomocí angiografického zaváděcího pouzdra byl do hlavní renální tepny zasunut vodicí katétr (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) a následně byl zaveden mikrokatétr (Renegade HIL-FLO 2,8 F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) k použití pro embolický porod. Zvířata byla randomizována, do kterých byla embolizována jedna ledvina (levá nebo pravá) a embolizována buď HES(Embrace Hydrogel Embolic System) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 let zkušeností.

Zvířata byla zotavena a klinická pozorování byla prováděna alespoň jednou denně po dobu prvních 14 pooperačních dnů a poté alespoň jednou za kalendářní týden až do dne nekropsie. Skóre tělesné hmotnosti/tělesného stavu bylo sbíráno před operací, do 14 dnů po operaci, měsíčně poté a v den nekropsie. Chemické vzorky krve pro hematologii, koagulaci a chemické složení séra byly odebrány v 0, 14, 30, 60 a 90 dnech a před nekropsií.

Obrázek 1. Současná injekce obou Embrace HES(Embrace Hydrogel Embolic System) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-inch ID) s Instylla 1.7-Vnitřní katétr F, vnitřní průměr ID =.

Časové body přežití 2 (n =4 HES, 2 mikrokuličky), 12 (4 HES, 2 mikrokuličky), 17,5 (2 HES, 2 mikrokuličky) a 26 (4 HES, 2 mikrokuličky) týdnů byly vybrány tak, aby se zaměřily na dílčí -akutní, subchronická a chronická bezpečnost a účinnost HES(Embrace Hydrogel Embolic System) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 let zkušeností také hodnotila přítomnost nebo nepřítomnost životaschopné ledvinové tkáně u HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a histologické řezy ledvin ošetřené mikrosférami a hloubka embolické penetrace v HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a ledviny ošetřené mikrosférami. Hydrogel v histologických řezech byl vizualizován barvením sklíček hematoxylinem a eosinem, kyselinou jodistou-Schiff a Lugol jodem rychlým zeleným kontrastním barvivem.

Obrázek 2. Vývojový diagram studie.

Statistický

K porovnání doby potřebné pro embolický porod byl použit Mann-Whitney rank-sum test. Fisherův exaktní test byl použit k porovnání výskytu přednekroptické rekanalizace a nálezů životaschopných tkání na patologii mezi skupinami. Studentský t-test byl proveden pomocí Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) k porovnání HES(Embrace Hydrogel Embolic System) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 bylo považováno za statisticky nevýznamné.

VÝSLEDEK

Celkem 24 králíků podstoupilo embolizační proceduru, přičemž 22 přežilo do plánovaného časového bodu a bylo použito pro analýzu. U dvou zvířat se vyvinula paralýza zadních končetin sekundárně po vstupních komplikacích intervenčního přístupu a byla v té době utracena. Oba HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a mikrokuličky byly úspěšně dodány do všech cílených ledvin (100 procenta) se stází na angiografické hodnocení a bez angiografických důkazů necílové embolizace. Staze bylo dosaženo s 2,3 ml ± 1,7 a 1,1 ml ± 0,4 HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a suspenze mikrokuliček dodávané v procedurách, které trvaly 3,1 minuty ±2.0 a 2,9 minuty plus 1,8 (P=,826), v tomto pořadí

Mezi HES nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly v hematologických a chemických parametrech(Embrace Hydrogel Embolic System)a skupiny mikrosfér. Ošetření pomocí HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a mikrosféry měly srovnatelnou nefrotoxickou odpověď, bez rozdílů v hodnotách močovinového dusíku a kreatininu v průběhu času. Byly pozorovány pouze malé fluktuace klinických laboratorních parametrů včetně protrombinového času a aktivovaného parciálního tromboplastinového času, bez rozdílů mezi skupinami. Přírůstek hmotnosti a tělesná kondice se mezi HES nelišily(Embrace Hydrogel Embolic System)a skupiny mikrosfér.

Obrázek 3. Reprezentativní renální angiogramy ve dnech 0 a 26 týdnech ukázaly rekanalizaci, průtok renální arterií a perfuzi ledvin u králíka embolizovaného mikrosférami, bez viditelnosti nebo rekanalizace renální artérie nebo ledviny u králíka embolizovaného HES .

Renální angiogramy provedené těsně před pitvou prokázaly průtok krve renální tepnou u {{0}}/14(0 procent) HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-embolizované ledviny a u 3/8 (38 procent) ledvin s embolizací mikrosférami (P =,036). Rekanalizace ledviny embolizované mikrosférami byla pozorována u 1 ledviny ve 12. týdnu au 2 ledvin ve 26. týdnu (obr. 3). Makroskopická pozorování zaznamenaná při nekropsii a korelativní mikroskopická pozorování byla v souladu s očekávanou nekrózou ledvin v důsledku vaskulární obstrukce oběma HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a mikrokuličky. Všechny ostatní hodnocené tkáně byly makroskopicky normální. Necílová embolizace nebyla pozorována u žádného zvířete.

Průměrné hmotnosti ledvin embolizovaných mikrosférami byly větší než hmotnosti HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-embolizované ledviny ve 12 (4,7g±0.1 vs 3,2g±0.2, P{{10}}.{{20}} 17), 17,5 (3,2 g±0,9 vs. 2,5 g±0,9, P=,646) a 26 (4,5g±2,3 vs 2,3g±0,6, P=,261) týdnů (průměr ± SEM, jak je znázorněno na obrázku 4. Po 26 týdnech měly ledviny embolizované mikrosférami o 93 procent více hmoty ve srovnání s HES(Embrace Hydrogel Embolic System)- embolizované ledviny. Menší rozdíly v hmotnosti ostatních orgánů byly v rámci očekávaných variací zvířecího modelu a nebyly identifikovány žádné specifické trendy.

Obrázek 4. Průměrné hmotnosti mikrokuliček a ledvin embolizovaných HES po 12, 17,5 a 26 týdnech. SEM=standardní chyba průměru.

Histologické řezy z embolizovaných ledvin vykazovaly určitou úroveň životaschopné ledvinové tkáně u 5/8 (63 procent) ošetřených mikrokuličkami a 2/14 (14 procent) ošetřených HES(Embrace Hydrogel Embolic System)(P=0,052). Všechny ledviny embolizované mikrosférami s rekanalizací měly v histologických řezech životaschopnou tkáň. Další hodnocení histologických preparátů barvených hematoxylinem a eosinem v 2-týdenní skupině zjistilo HES(Embrace Hydrogel Embolic System)přítomné v cévách do 10 um (obr. 5). Naproti tomu mikrosféry nebyly nalezeny v cévách<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace Hydrogel Embolic System)Bylo zjištěno, že podléhá postupné absorpci s jemným, průsvitným až slabě bazofilním vzhledem zaznamenaným po 26. týdnu. Na HES(Embrace Hydrogel Embolic System)absorpce, cévy se nerekanalizovaly, ale zůstaly ucpané fibrózou.

Obrázek 5. Histologická sekce HES(Embrace Hydrogel Embolic System)-léčená ledvina 2 týdny po implantaci.Barvení hematoxylinem a eosinem (a), barvení kyselinou jodistou-Schiff (b) a Lugol jód s rychlým zeleným kontrastním barvivem (c). Diferenciální barvení HES(Embrace Hydrogel Embolic System)je reprezentován v kortikálních tepnách "*", aferentní glomerulární arterioly "šipkami" a glomerulární kapilární chomáče "G." ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)embolický v podstatě vyplnil renální cévní řečiště od renální arterie až po jemnou distální vaskulaturu.

DISKUSE

Omezení společné pro všechny solidní embolie je, že k vaskulární okluzi dochází proximálně k cílové vaskulatuře nádoru(3). I při úplné angiografické stázi přívodní tepny zůstávají intratumorální cévy průchodné a jsou perfundovány na mikrovaskulární úrovni(4). Terapeutické užitečné zátěže embolických látek uvolňujících léčivo jsou proto často dodávány do normální tkáně mimo cílový nádor, přičemž randomizované studie neprokázaly žádné významné zlepšení onkologických výsledků ve srovnání s mikrosférami bez léčiva(5,6) s větším hepatobiliárním poškozením(7 Kromě toho je častým jevem rekanalizace cév po transarteriální embolizaci, přičemž studie I nezjistila žádné změny v embolizovaném jaterním arteriálním stromě u 83 procent pacientů navzdory průměru 6 embolizací za 4 roky [9]. Pokračující perfuze ischemického nádoru po neúplné embolizaci může zvýšit regulaci hypoxií indukovatelného faktoru-1u a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, což umožní progresi nádoru (10.11). Proto embolie, která hluboce proniká a komplexně uzavírá cévy nádoru bez rekanalizace, by mohla snížit expresi vazogenních hormonů a potenciálně snížit rychlost progrese nádoru.

V současnosti dostupné tekuté embolické látky nejsou hluboce penetrující, na vodní bázi, vstřebatelné nebo schválené pro trvalou implantaci nebo periferní použití ve Spojených státech. N-butylkyanoakrylát (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) je volně tekoucí kapalina, která při kontaktu s tělními tekutinami exotermicky polymeruje. Vzhledem k rychlé polymeraci je hloubka penetrace omezená a vyžaduje před použitím vlastní smíchání s Lipiodolem (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey), kontrastním kontrastním zářením na bázi oleje. Kontrola podávání je rovněž obtížná a zachycení katetru je skutečným problémem(12). Další komerčně dostupná kapalná embolika sestává z kopolymeru ethylenu a vinylalkoholu a tantalového prášku v rozpouštědle dimethylsulfoxid (DMSO) (Onyx; Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Difúze DMSO injektovaná jako viskózní polymerní suspenze ztuhne vstříknutou embolii v nádobě. Katétry kompatibilní s DMSO jsou vyžadovány kvůli nekompatibilitě rozpouštědel s některými komerčně dostupnými mikrokatétry. Pomalá injekce nutná k zabránění vazospasmu a vaskulární toxicitě proplachu DMSO spolu s viskozitou materiálu omezuje hloubku pronikání embolie (12).

Zatímco kapalná embolika v současnosti používaná v periferních aplikacích je omezená, existuje potenciál pro to, aby byla kapalná embolie účinná při aplikacích hypervaskulárních nádorů. V této studii HES(Embrace Hydrogel Embolic System)byla bezpečnostně srovnatelná s mikrokuličkami, se srovnatelnými dobami aplikace a zlepšenou trvanlivostí embolizace. Lumen koaxiálního katétru zabránil okluzi katétru a neadhezivní povaha hydrogelové embolie zabránila ucpání katétru embolickým nebo katétrovým zachycením. Oba HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a mikrokuličky vykazovaly v tomto modelu podobnou bezpečnost, přičemž zvířata z obou skupin měla normální tělesný stav a podobný přírůstek hmotnosti v průběhu studie, podobné hematologické a chemické parametry a hmotnosti orgánů (kromě léčených ledvin).

Zatímco bezpečnost mezi skupinami byla ekvivalentní, byly mezi 2 hodnocenými emboliemi výrazné rozdíly v odpovědi léčených kůzlat. Ledviny embolizované HES(Embrace Hydrogel Embolic System)nevykazovaly žádnou rekanalizaci, větší smršťování orgánů a méně životaschopnou tkáň než ledviny embolizované mikrosférami. Tyto údaje naznačují, že režim HES(Embrace Hydrogel Embolic System)embolizace (úplné naplnění cévy s penetrací kapilární hladiny) se zásadně liší od embolizace mikrosférami (neúplné naplnění cévy a omezená hloubka penetrace) (obr. 6). To vede k úplnější a trvalejší stagnaci průtoku s HES(Embrace Hydrogel Embolic System). Navíc absence rekanalizace cévy po dobu 6 měsíců naznačuje trvalou okluzi navzdory případné absorpci HES.

Mezi omezení této studie patří omezená velikost vzorku, hodnocení bezpečnosti u zvířat spíše než u lidí a anatomické rozdíly mezi králičími ledvinami a hypervaskulárními nádory. Zatímco hodnocení bezpečnosti u zvířat má svá omezení, umožňuje přehnané dávky. ON JE(Embrace Hydrogel Embolic System)randomizovaná zvířata v této studii obdržela více než 13násobek očekávaného lidského HES(Embrace Hydrogel Embolic System)Kromě toho, i když jsou králičí ledviny nedokonalým modelem pro hypervaskulární nádory, jako je hepatocelulární karcinom, poskytují vysoce rozvětvenou a vaskularizovanou parenchymální tkáň. Tento model lze studovat zblízka a kontrolovaným způsobem pro srovnání zkoumaného zařízení se zavedenou léčbou. Dalším omezením bylo použití pouze I kontrolního materiálu （40-μm mikrokuliček）. Jiné tekuté embolické produkty nebyly zahrnuty, protože se u hypervaskulárních nádorů běžně nepoužívají. HES v této studii vykazoval účinné a trvalé zastavení průtoku krve, což naznačuje potenciální účinnost pro použití u hypervaskulárních nádorů, jako je hepatocelulární karcinom. Efektivní, hluboká, úplná a trvalá vaskulární stáza po embolizaci může vést k účinnější odpovědi nádoru a potenciálně ke zlepšení výsledků lokální progrese nádoru. Protože HES je na vodní bázi. existuje značný zájem o potenciál pro dodávání léků. Práce v této oblasti probíhají a budou předmětem budoucích publikací.

Závěrem oba HES(Embrace Hydrogel Embolic System)a mikrokuličky bezpečně embolizovaly cílené struktury v této studii. Nicméně hluboký, distální HES(Embrace Hydrogel Embolic System)vaskulární penetrace naznačuje odlišný mechanismus embolizace než mikrosféry, což vede k lepším výsledkům s menší rekanalizací, větším smrštěním cílové tkáně a sníženým množstvím životaschopné tkáně. Klinické studie jsou nutné k určení, zda HES(Embrace Hydrogel Embolic System)mechanismus embolizace vede ke zlepšení výsledků u pacientů s hepatocelulárním karcinomem.

REFERENCE

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. Nový vodný kapalný hydrogel embolický pro periferní vaskulární aplikace. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2.Kwak BK Shim HJ, Han SM Park ES. Embolické materiály na bázi chitinu v renální tepně králíka; patologické hodnocení absorbovatelného částicového činidla.Radiologie 2005; 236; 151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Embolická lokoregionální terapie pro léčbu hepatocelulárního karcinomu: Obecný přehled embolizačních činidel, charakteristik, dat a aplikací. Endovascular Today 2020;19:54-59.

4. Johnson CG.Shamu VK, Lew EB, et al. Změny mikrovaskulární perfuze po transarteriální embolizaci jaterního tumoru. J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M. Kelekis Aet al. Prospektivní randomizované srovnání chemoembolizace s kuličkami uvolňujícími doxorubicin a nevýrazné embolizace pomocí BeadBlock pro hepatocelulární karcinom. Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, et al. Randomizované tri embolizace jaterní tepny pro hepatocelulární karcinom s použitím mikrokuliček eluujících doxorubicin ve srovnání s embolizací samotnými mikrokuličkami. J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A et al. Predispoziční faktory n-krózy horečky po transkatétrové arteriální chemoembolizaci u jaterních metastáz z neuroendokrinních nádorů. Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R. et al. Poškození jater a bi Eary po transarteriální chemp embonaci hepatocelulárního karcinomu; srovnání mezi hlavami s hlubokým povrchem Altina a emulzí Fniornl Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9.Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM,Getrajdman Gl, Brown KT.Průchodnost tepen po opakované embolizaci hepatických tepen jemnými částicemi. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Yana W Liz. Cin R. a spol. WYIpromoes endo lalcek závisí na nádorové angiogenezi u hepatocelulárního karcinomu prostřednictvím transkripční aktivace VEGFA. Přední Oncol 2019; 9:1187.

11. Nahm JH, Rhee H, Kim H a kol. zvýšená exprese kmenových markerů a změněné stroma tumoru u hepatocelulárního karcinomu při hypoxii indukované TACE: studie odpovídající biopsii a resekci. Ono0-cíl 2017; 8:{5}}e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al. Pokroky v biomateriálech a technologiích pro vaskulární embolizaci. Adv Mater 2019; 31:e1901071.