Účinnost a mechanismus tonizace ledvin a sleziny Metoda prevence a léčby myelosuprese vyvolané adjuvantní chemoterapií kolorektálního karcinomu

Myelosupresenavozený chemoterapií je problém, který nelze ignorovatterapie rakoviny. Čínská medicína (CM) se používá k prevenci a léčbě myelosuprese způsobenéadjuvantní chemoterapieu pacientů skolorektální rakovina(CRC) roky. Klinické studie byly navrženy tak, aby vyhodnotily účinnost CM na myelosupresi vyvolanou chemoterapií (CIM) u pacientů s CRC. Však,vysoce kvalitní důkazyje nezbytný pro rozhodování v klinické praxi a základní mechanismus CM zůstává nejasný. Byl tedy proveden systematický přehled a metaanalýza s cílem poskytnout vysoce kvalitní důkazy o účinnosti CM na supresi kostní dřeně způsobenouadjuvantní chemoterapieu pacientů s CRC. Za druhé, střevní mikroflóra pacientů s CRC s diagnózou stádia II (vysoké riziko)/III, kteří podstupují adjuvantní chemoterapii a kvalifikovaní jako slezina anedostatek ledvinbyl vyšetřován. Nakonec jsme se pokusili prozkoumat mechanismus Qitu Erzhi Decoction (QED), který byl použit pro prevenci CIM u pacientů s CRC profesorem Yufei Yangem na základě síťové farmakologie a experimentu.

NOVÁ BYLINA NA LÉČENÍNEDOSTATEK LEDVIN

Část 1 Účinnost orální čínské medicíny na myelosupresi indukovanou adjuvantní chemoterapií u pacientů s CRC: Systematický přehled a metaanalýza

Cíl: Zhodnotit účinnost perorální CM na prevenci a léčbu myelosuprese indukované adjuvantní chemoterapií u pacientů s CRC.

Metody: Bylo prohledáno 8 elektronických databází od jejich vzniku do 20. ledna 2021. Screening a extrakci dat nezávisle na sobě provedli dva recenzenti. Dva výzkumníci hodnotili metodologickou kvalitu kvalifikovaných výzkumníků pomocí nástroje Risk of Bias (ROB). Pro metaanalýzu byl použit RevMan 5.3.

Výsledky: Do studie bylo zahrnuto celkem 37 dokumentů, z nichž všechny byly randomizované kontrolované studie (RCT), které zahrnovaly celkem 2705 subjektů. Výsledky metaanalýzy ukazují, že perorální CM významně snížila výskyt leukopenie (RR=0.67, 95%CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04), stupeň 3 /4 snížení hemoglobinu (RR=0,36,95% CI[0,13,0,95],P=0,04) a stupeň 3/4 neutropenie (RR=0.38,95%CI[0.16,0.89], P=0.03) indukovaná adjuvantní chemoterapií u pacientů s CRC. Orální CM však nemůže snížit výskyt erytropenie trombocytopenie stupně 3/4 nebo erytropenie stupně 3/4. Kromě toho se zdá, že perorální CM nepomáhá při zvyšování počtu bílých krvinek (WBC), počtu červených krvinek (RBC), krevních destiček (PLT) nebo hemoglobinu (HGB).

Závěry: Perorální CM může být účinná ve snížení výskytu leukopenie, anémie, trombocytopenie, neutropenie, leukopenie 3/4 stupně, snížení hemoglobinu 3/4 stupně a neutropenie 3/4 stupně navozené adjuvantní chemoterapií u pacientů s CRC. Lze zvážit doporučení perorální CM pro prevenci a léčbu myelosuprese způsobené adjuvantní chemoterapií u pacientů s kolorektálním karcinomem.

Část 2 Studie o charakteristikách střevní mikroflóry u pacientů s rakovinou tlustého střeva stadia II (vysoké riziko)/II, kteří se chystají podstoupit adjuvantní chemoterapii a na základě čínské medicíny diagnostikován nedostatek jangu sleziny a ledvin

Cíl: Zkoumat charakteristiky střevní mikroflóry u pacientů s rakovinou tlustého střeva, kteří budou dostávat adjuvantní chemoterapii a byl u nich diagnostikován syndrom Yangové nedostatečnosti sleziny a ledvin (skupina D) či nikoli (skupina N).

Metody: Byli přijati jedinci z nemocnice Xiyuan of China Academy of Chinese Medical Sciences, nemocnice provincie Jiangsu of Chinese Medicine a tak dále a byli rozděleni do dvou skupin podle diferenciace syndromu CM. Vzorky výkalů kvalifikovaných pacientů byly odebrány a analyzovány pomocí 16s rDNA vysoce výkonné sekvenační technologie.

Výsledky: Kvalifikováno bylo 32 pacientů, z toho 11 ve skupině D a 21 ve skupině N. Mezi oběma skupinami nebyl statistický rozdíl, pokud jde o pohlaví, věk nebo primární lokalizaci rakoviny. Mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný statistický rozdíl, pokud jde o bohatství komunity, rozmanitost nebo rovnoměrnost. Poměr Firmicutes k Bacteroidetes (FBR) ve skupině D byl nižší než ve skupině N, ačkoli Firmicutes i Bacteroidetes jsou převládající populace těchto dvou skupin. Enterobacteriaceae vzrostly ve skupině D, zatímco sutterellaceae vzrostly ve skupině N. Kromě toho se Clostridia i Flavobacteriales zvýšily ve skupině D s

Statistický rozdíl

Závěry: Mezi Yangovým deficitem sleziny a ledvinovým syndromem a jiným syndromem TCM u pacientů s karcinomem tlustého střeva absolvujících adjuvantní chemoterapii nebyl žádný rozdíl, pokud jde o bohatost, rozmanitost nebo vyrovnanost komunity. FBR se může mezi těmito dvěma syndromy TCM lišit. Sutterellaceae se zvýšily ve skupině N, zatímco Enterobacteriaceae, klostridie a Flavobacteriales se zvýšily ve skupině D.

Část 3 Studie o molekulárním mechanismu QED v léčbě myelosuprese vyvolané chemoterapií na základě síťové farmakologie

Cíl: Prozkoumat molekulární mechanismus QED v léčbě CIM.

Metody: (1)Hlavní složky QED byly vyhledávány v databázi a analytické platformě systémů tradiční čínské medicíny (TCMSP) a The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine (ETCM). (2) Nahrajte potenciální účinné složky do Swiss Target Prediction, abyste získali cíle. (3) Cíle související s nemocí byly získány dotazováním v databázi TTD, databázi Gene Card, Drugbank Online a databázi OMIM. (4) K získání průsečíku cílů souvisejících s onemocněním CIM a potenciálních cílů QED byla použita Waynova analýza. V databázi řetězců byla provedena síť interakce protein-protein (PPI). (5) Analýza genové ontologie (GO) a analýza dráhy obohacení kjótského genu a encyklopedie genomu (KEGG) klíčových cílových proteinů byly provedeny prostřednictvím datové platformy Metascape. Prezentovány byly jak výsledky GO, tak KEGG analýzy.

Výsledky: 15,6,10,10,11 a 49 složek bylo identifikováno jako potenciální aktivní složky Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) a Fructus Psoraleae (Bu gu zhi).

Jako hlavní cíle QED bylo definováno 575 cílů. Pomocí 4 databází bylo získáno 3205 cílů souvisejících s onemocněním CIM. 347 cílů QED by mohlo mít terapeutické účinky na CIM. Analýza mapy sítě PPI zjistila, že do tohoto procesu může být zapojeno mnoho cílů, jako je PIK3CA, PIK3R1, MAPK1, SRC, MAPK3, AKT1, STAT3.GO analýza a analýza dráhy obohacení KEGG ukázaly, že QED může předcházet a/nebo léčit CIM prostřednictvím buněčné stárnutí, signální dráha PI3K-Akt a signalizace NF-kB

cesta.

Závěry: QED může ovlivnit signální dráhu PI3K-Akt, buněčnou senescenci a/nebo signální dráhu NF-kB k prevenci a/nebo léčbě CIM.

Část 4 Stanovení a srovnání modelu myelosuprese indukované chemoterapií u myší BALB/c pomocí 5-Fu/5-Fu plus L-OHP

Cíl: Vytvořit model CIM u BALB/myší pomocí 5-Fu plus L-OHP a porovnat nový model s již existujícím modelem, který používal pouze 5-Fu.

Metody: 100 samců myší BALB/c bylo náhodně rozděleno do 5 skupin:5-Fu (vysoká dávka)(MH)skupina (n=20),5-Fu (nízká dávka) (ML)group(n=20),5-Fu+L-OHP

(vysoká dávka)(DH)skupina (n=20),5-Fu+L-OHP (nízká dávka)(DL)skupina(n=20)a kontrolní skupina(n =20)a myelosuprese byla vyvolána pomocí {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7,2 mg/kg,5-Fu 112,5 mg/kg plus L-OHP 5,4 mg/kg a 0,9% roztok chloridu sodného intraperitoneální injekcí, v daném pořadí. Byl měřen celkový stav, hmotnost, WBC, RBC, PLT a HGB v periferní krvi. Nukleované buňky kostní dřeně (BMNC) byly testovány v d6 a d13 poté, co byly myši usmrceny.

Výsledky: (1)Úmrtnost: Ve skupině MH a DH zemřelo 4 a 6 myší od d7 do d13. (2) Hmotnost: ve srovnání s kontrolní skupinou se hmotnost myší v modelových skupinách nejprve snížila, zejména ve skupině DH a skupině DL, a poté se hmotnost zvýšila. (3)Ve srovnání s kontrolní skupinou WBC i PLT ve čtyřech modelových skupinách poklesly v d6(P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05). PLT myší ve čtyřech modelových skupinách se významně zvýšilo a bylo vyšší než u výchozích a kontrolních skupin (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Závěry: (1) Všechny ze čtyř režimů mohou u BALB/c myší vyvolat rozvoj myelosuprese. (2)Úmrtnost ve skupině MH a DH skupině byla více než 30 %, resp. 50 %, což ukazuje na nadměrné dávkování v obou skupinách. (3) Mezi skupinou ML a skupinou DL nebyly žádné rozdíly, pokud jde o myelosupresi, hmotnost a mortalitu.

Část 5 Experimentální studie účinku a mechanismu QED v léčbě myelosuprese vyvolané chemoterapií

Cíl: Vyhodnotit účinnost QED na myelosupresi vyvolanou 5-Fu a prozkoumat mechanismus.

Metody: 120 samců myší BALB/c bylo náhodně rozděleno do 6 skupin, přičemž v každé skupině byly 20 myši: kontrolní skupina (skupina C), modelová skupina (skupina M), skupina G-CSF (G skupina), vysoká dávka QED(QED-H)skupina, střední dávka QED (QED-M)skupina a nízká dávka QED (QED-M)skupina. Různé dávky QED byly podávány skupině QED-H, skupině QED-M a skupině QED-L od d-6 do d13 intragastrickým podáním. V den d0 byla myelosuprese indukována injekcí 5-Fu ve všech 6 skupinách, kromě myší ve skupině C. Myším ve skupině G byl podáván G-CSF intraperitoneální injekcí od d1 do d13. V den d-7,d0 a každý druhý den po modelování byly myši zváženy a pomocí metody manžety na ocasu byly odebrány vzorky krve pro testování WBC, RBC, HGB a PLT myší. 10 myší v každé skupině bylo usmrceno v den d6 a d13. BMNC, buněčný cyklus BMNC a TNF-a/IL-  6/ROS/ Byly testovány INF-y/SCF v plazmě. Kromě toho byly odebrány tkáně kostní dřeně 3 myší ve skupině C, skupině M a skupině QED-M pro studium exprese p38, E2F a c-myc pomocí metod Western blot a qPCR.

Výsledky: (1):①V d6 ve srovnání se skupinou C byly WBC skupiny M sníženy (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

zatímco se zvýšila ond13 ve srovnání se skupinou C. Nebylo zjištěno žádné statisticky významné 11

Předmluva

Nejnovější statistiky rakoviny od Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) ukazují, že v roce 2020 bylo celosvětově 1,9 milionu nových případů kolorektálního karcinomu a 930000 úmrtí na kolorektální karcinom; v Číně bylo 560000 nových případů kolorektálního karcinomu a asi 290000 úmrtí na kolorektální karcinom. Incidence a mortalita kolorektálního karcinomu celosvětově i v mé zemi stále roste.

40 %-50 % pacientů s kolorektálním karcinomem je diagnostikováno v časných a středních stádiích, kdy je klíčem k léčbě radikální operace. U pacientů s pooperačním patologickým stadiem II (vysoké riziko)/stadiu III nebo pacientů po radikální operaci pro stadium IV může adjuvantní chemoterapie dále zlepšit pacientovo přežití bez onemocnění (DFS) a/nebo celkové přežití (OS). Útlum kostní dřeně způsobený adjuvantní chemoterapií však často vede ke snížení chemoterapeutických léků, zpoždění chemoterapie nebo dokonce ukončení. Hematopoetické růstové faktory (HGF), které jsou široce používány v klinické praxi, mohou být použity k prevenci a léčbě útlumu kostní dřeně způsobeného chemoterapií, ale někteří pacienti mají na HGF slabé odpovědi. Zároveň může použití HGF přinést nové klinické problémy.

V mé zemi je prevence a léčba útlumu kostní dřeně způsobeného chemoterapií tradiční čínskou medicínou akceptována mnoha klinickými lékaři a pacienty.

Většina existujících souvisejících klinických studií jsou však studie na malém vzorku. Je třeba objektivně zhodnotit účinnost tradiční čínské medicíny v prevenci a léčbě útlumu kostní dřeně způsobeného chemoterapií a dále zkoumat mechanismus jejího účinku.

Profesor Yang Yufei, lektor, shrnul své mnohaleté klinické zkušenosti a na základě hlavního principu „prospívat poškozeným“ v klasickém interním lékařství žlutého císaře formuloval Qitu Erzhi Recipe k prevenci a léčbě útlumu kostní dřeně. způsobené adjuvantní chemoterapií u kolorektálního karcinomu posílením sleziny a ledvin. Klinická aplikace má významnou účinnost. Mechanismus účinku Qitu Erzhi Recipe je však stále nejasný.

Tato studie (1) použila systematický přehled a metaanalýzu k vyhodnocení účinnosti tradiční čínské medicíny při prevenci a léčbě útlumu kostní dřeně způsobeného adjuvantní chemoterapií u kolorektálního karcinomu s cílem poskytnout medicínu založenou na důkazech pro klinickou praxi; (2) předběžně prozkoumali distribuční charakteristiky střevní flóry u pacientů s nedostatkem jangu sleziny a ledvin po radikální operaci rakoviny tlustého střeva stadia II (vysoké riziko)/III; (3) zkoumali mechanismus účinnosti předepisování Qitu Erzhi při prevenci a léčbě suprese kostní dřeně způsobené chemoterapií na základě síťové farmakologie; (4) zkoumali způsob podávání a optimální dávku 5-Fu v kombinaci se zvířecím modelem suprese kostní dřeně indukované oxaliplatinou; (5) prozkoumali a ověřili mechanismus účinnosti předpisu Qitu Erzhi při prevenci a léčbě 5-suprese kostní dřeně vyvolané Fu pomocí pokusů na zvířatech.

Tato studie byla provedena na základě klíčového projektu Národního klíčového programu výzkumu a vývoje Ministerstva vědy a techniky Čínské lidové republiky „Výzkum modernizace tradiční čínské medicíny“ „Studie o synergickém efektu a mechanismu sekvenční preskripce povzbuzující sleziny a tonizující ledviny na adjuvantní chemoterapii rakoviny tlustého střeva (2017YFC1700604)“ a National Natural Science Foundation of China „Studie mechanismu sekvenční terapie povzbuzující sleziny a tonizující ledviny při zlepšování toxicity trávicího traktu a kostní dřeně vyvolané chemoterapií na základě kmenových buněk regenerace regulovaná Wnt/-cateninem (8197142427)“.