Reakce T-buněk po rotavirové infekci nebo očkování u dětí: Systematický přehled, část 1

Abstraktní:

Buněčná imunita proti rotavirům u dětí není zcela pochopena. Tento přehled popisuje současné chápání imunity T-buněk vůči rotavirům u dětí. Systematické vyhledávání literatury bylo provedeno v databázích Embase, MEDLINE, Web of Science a Global Health pomocí kombinace klíčových slov „t-cell“, „rotavirus“ a „child“ k extrakci dat z relevantních článků publikovaných od ledna 1973 do března 2020. .

Identifikováno bylo pouze sedmnáct článků. Rotavirová specifická T-buněčná imunita u dětí se vyvíjí a rozšiřuje reaktivitu s rostoucím věkem. I když se vyskytují v těsné souvislosti s protilátkovými reakcemi, reakce T-buněk jsou přechodnější, ale mohou nastat v nepřítomnosti detekovatelných protilátkových reakcí. Imunita T-buněk indukovaná rotaviry je velká z fenotypu gut-homing a převážně zahrnuje Th1 a cytotoxické podskupiny, které mohou být ovlivněny IL-10 Tregs.

Odpovědi T-buněk specifické pro rotaviry u dětí jsou však obecně nízké v periferní krvi a jsou omezené ve srovnání s jinými infekčními patogeny a u dospělých. Zde uvedený dostupný výzkum charakterizuje imunitní odpověď T-buněk u dětí. Existuje potřeba dalšího výzkumu zkoumajícího ochranné asociace odpovědí T lymfocytů specifických pro rotavirus proti infekci nebo vakcinaci a standardizaci testů T lymfocytů specifických pro rotavirus u dětí.

Rotavirus je běžný virus, zejména v místech, jako jsou školky, jesle a školy. Virus může u dětí způsobit příznaky, jako je průjem a zvracení, což dítěti způsobuje velké nepříjemnosti a bolesti.

Přestože je rotavirus běžný virus, nepoškozuje imunitu vašeho dítěte. Ve skutečnosti po rotavirové infekci dojde k postupnému posílení imunity dítěte. Je to proto, že virová infekce spouští imunitní systém vašeho dítěte k produkci protilátek, které jsou účinné proti rotavirům. Při setkání s podobným virem v budoucnu bude imunitní systém dítěte silnější a tím i odolnější vůči tomuto viru.

Jak tedy udržet imunitu svého dítěte? Za prvé, strava vašeho dítěte by měla být vyvážená a přiměřená, včetně správného množství bílkovin, vitamínů a minerálů. Kromě toho by děti měly také udržovat dostatečný spánek a vyhýbat se nadměrné únavě. V každodenním životě můžeme děti také povzbuzovat k některým pohybovým aktivitám, jako jsou venkovní sporty, plavání, tanec atd. Tyto sporty mohou posílit imunitu dětí a učinit je zdravějšími.

Rotavirus zkrátka neničí dětskou imunitu. Rotavirům bychom měli aktivně čelit a hledat způsoby, jak tomuto onemocnění předcházet a léčit, aby děti mohly zdravě vyrůstat. Zároveň dbát na posilování tělesného pohybu dětí pro podporu zdravého vývoje jejich imunitního systému a pro zlepšení fyzické kondice. Lze usuzovat, že musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože masový popel obsahuje celou řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huang Li atd. Tyto složky mohou stimulovat imunitní systém různých typů buněk a zvýšit jejich imunitní aktivitu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

klíčová slova:

T-buňka; rotavirus; dítě; infekce; očkování.

1. Úvod

Rotavirus je hlavní příčinou život ohrožujícího průjmu u malých dětí, zejména u dětí mladších pěti let [1,2]. Celosvětově je rotavirus zodpovědný za přibližně 258 milionů průjmových epizod a odhadem 128 515 úmrtí na průjmy v této populaci s největší zátěží v subsaharské Africe [3]. Naštěstí jsou rotavirové vakcíny široce dostupné a významně přispěly ke snížení morbidity a mortality na průjmy související s rotaviry na celém světě [4–6]. Navzdory tomu, že byly objeveny téměř před půl stoletím v roce 1973 a více než deset let od zavedení vakcíny, zůstávají imunitní mechanismy a koreláty ochrany proti rotavirům špatně pochopeny [7].

U lidí se rotavirus přenáší fekálně-orální cestou a je známo, že převážně infikuje a replikuje se ve zralých enterocytech střevního epitelu, což vyvolává vrozené a adaptivní humorální a buněčné imunitní reakce [8]. U dětí vede opakovaná rotavirová infekce k nižší pravděpodobnosti následných rotavirových infekcí a snížení výskytu středně těžkého až těžkého průjmového onemocnění svědčícího o rozvoji imunitní paměti [9].

Tato získaná, nesterilizující imunita je odvozena z kombinace střevních sekrečních a humorálních protilátek a buňkami zprostředkovaných imunitních efektorů s neutralizačními protilátkami namířenými proti virovým kapsidovým proteinům a rozpoznávání virových epitopů T-buňkami, o nichž se předpokládá, že hrají důležitou roli v ochraně [ 8]. Imunitní parametry korelující s ochranou proti rotavirům u lidí však ještě nebyly prokázány [10].

Protilátky specifické proti rotavirům jsou dobře zdokumentovány a často studovány u dětí jako imunitní markery předchozí infekce nebo očkování [11]. Nicméně i když jsou uznávány jako důležité pro ochranu, obecně se uznává, že tyto protilátkové markery nejsou optimálními koreláty ochrany [12,13].

Naproti tomu existuje řídké údaje o základních imunitních odpovědích T-buněk na rotavirovou infekci nebo očkování, zejména u dětí, a ještě méně z nich dosud studovalo roli této T-buněčné imunity v ochraně proti rotavirům. Současné chápání rotavirové T-buňky zprostředkované imunity bylo z větší části dosaženo studiem na zvířecích modelech, které ukázaly, že T-buňky mají zásadní roli při potlačování replikace rotavirů, odstraňování infekce a vytváření protilátkových odpovědí spojených s ochrana [10,14–16].

Protože rotavirus zůstává příčinou vysoké morbidity a mortality u dětí, zejména v rozvojovém světě [3], je nutné plně porozumět imunitním mechanismům, které jsou základem ochrany. Lepší znalost T-buňkami zprostředkované rotavirové imunity může být zdrojem informací pro vývoj vakcíny a je zvláště důležitá s ohledem na suboptimální imunitní korelát protilátek a důsledné pozorování výrazně nižší imunogenicity a účinnosti vakcíny u dětí v oblastech s vysokou rotavirovou zátěží [17]. Provedli jsme proto systematický přehled literatury o odpovědích T-buněk na rotavirus u dětí, abychom sjednotili v současnosti dostupné znalosti o charakteristikách imunity T-buněk vůči rotavirům v této populaci, včetně její souvislosti s protilátkovými odpověďmi.

2. Materiály a metody

2.1. Strategie vyhledávání literatury

Při přípravě rukopisu systematického přehledu jsme postupovali podle kontrolního seznamu Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (tabulka S1) [18]. Vyhledávání literatury bylo provedeno v elektronických databázích Embase (1947 až březen 2020), MEDLINE (1946 až březen 2020), Web of Science (1970 až 2020) a Global Health (1910 až týden 9 2020) pomocí kombinace Klíčová slova „T-buňka“, „rotavirus“ a „dítě“ k identifikaci relevantních článků (soubor S1).

2.2. Kritéria pro zařazení

Studie zahrnuté v tomto přehledu byly ty, které byly primárním výzkumem, byly provedeny mezi dětmi nebo byly použity vzorky pocházející z dětí v jakékoli oblasti světa, byly hlášeny imunitní reakce T-buněk na rotavirus, měly k dispozici úplný anglický text a rotavirus byl hlavním zaměření studia. Neexistovalo žádné omezení na design studie, ale výběr jsme omezili na články publikované po roce 1973, tedy v roce, kdy byl objeven rotavirus.

2.3. Kritéria vyloučení

Vyloučili jsme studie, které nezahrnovaly děti nebo vzorky pocházející z dětí, neuváděly odpovědi T-buněk proti rotavirům nebo neměly k dispozici úplný anglický text. Neprimární výzkum včetně přehledových článků a abstraktů z konferencí byl rovněž vyloučen.

2.4. Odezvy T-buněk

Reakce T-buněk uvažované v systematickém přehledu byly množství T-buněk (počty, poměry, frekvence), fenotyp (aktivace, markery buněčného povrchu, epitopy), funkce (sekrece cytokinů), aktivita (proliferace) a kinetika (před a po -infekce nebo očkování, trvanlivost) pro všechny podskupiny CD4 a CD8 T-buněk.

2.5. Výběr studie a extrakce dat

Software EndNote reference manager byl použit k odstranění duplicitních článků identifikovaných ze strategie vyhledávání. Výsledné jedinečné články byly importovány do softwaru Rayyan webtool pro další duplicitní identifikaci a výběr článků. Tři recenzenti (NML, CC, MS) nezávisle vybrali potenciálně způsobilé články prověřováním názvu a abstraktu všech unikátních článků na klíčová slova pomocí softwaru Rayyan webového nástroje. Úplné texty článků vybraných všemi třemi recenzenty dohromady byly získány a posouzeny z hlediska způsobilosti pomocí kritérií pro zařazení a vyloučení.

Články, které tři recenzenti shodně vybrali jako způsobilé, byly zahrnuty do recenze a ty, které byly shodně zamítnuty, byly z recenze vyloučeny. Nesoulad ve výběru byl diskutován a znovu posuzován společně všemi třemi recenzenty, dokud nebylo dosaženo konsenzu o zařazení nebo vyloučení. Data byla extrahována do listu Excel, aby byly zachyceny informace o autorovi, roce publikace, místě studie, designu studie, charakteristikách dětské populace, velikosti vzorku, kontextu rotaviru (rotavirová infekce nebo očkování), reakcích T-buněk a laboratorních metodách. používá se pro měření imunity T-buněk.

2.6. Hodnocení kvality a syntéza dat

Zkontrolovali jsme publikované články podobné povahy jako náš systematický přehled, abychom identifikovali potenciální nástroje hodnocení a upravili jsme nedávno publikovaný nástroj pro hodnocení kvality [19] a prahové hodnoty úrovně kvality (0 procent až 39 procent=nízké, 40 procento až 69 procent=střední a 70 procent až 100 procent=vysoké) [20] pro naše kritické hodnocení (tabulka S2). Jeden autor (NML) provedl hodnocení kvality, které bylo přezkoumáno dvěma dalšími autory (SB a ONC). Vzhledem k široké heterogenitě laboratorní metodologie a hlášené odpovědi T-buněk napříč studiemi zahrnutými do systematického přehledu nebyla provedena formální kvantitativní metaanalýza a výsledky byly prezentovány v tematickém narativním formátu.

3. Výsledky

3.1. Výsledky vyhledávání literatury

Články získané z vyhledávání literatury zahrnovaly 937 z Embase, 465 z MEDLINE, 574 z Web of Science a 125 z elektronických databází Global Health, což znamenalo celkem 2101 identifikovaných článků. Po odstranění 906 duplicitních článků bylo výsledné celkem 1 195 článků prověřeno z hlediska způsobilosti na základě názvu a abstraktu a dalších 1 162 článků bylo vyloučeno, protože se nejednalo o primární výzkum (n=710), nebyly o rotavirus u lidí (n=288,) nezahrnoval děti (n=96), neuvedl odpovědi T-buněk (n=72).

Zbývajících 33 článků prošlo dalším screeningem způsobilosti plným textem na základě stanovených kritérií pro zařazení. Po fulltextovém screeningu bylo vyloučeno dalších 16 článků, protože neměly plné znění k dispozici recenzentům (n=2), neuváděly odpovědi T-buněk pro děti (n=10) a rotavirus nebyl hlavním cílem (n=4). Výsledkem bylo 17 článků, které splnily kritéria pro zařazení a byly zahrnuty do systematického přehledu, jak je shrnuto na obrázku 1.

3.2. Charakteristika článků zahrnutých do systematického přehledu

Ze sedmnácti studií zahrnutých do systematického přehledu byla první zjištěná studie zveřejněna v roce 1988 a poslední v roce 2018. Většina studií byla provedena u dětí v Americe (9/17) následované rovnoměrně Evropou (3/17). a Asii (3/17), zatímco nejméně studií (2/17) bylo provedeno mezi africkými dětmi. Deset studií uvádělo imunitu T-buněk v souvislosti s rotavirovou infekcí, dvě studie uváděly odpovědi T-buněk na očkování proti rotavirům a pět studií udávalo odpověď T-buněk specifickou pro rotavirus u zdravých dětí.

Laboratorní metody používané k měření odpovědí T-buněk se v různých studiích lišily a zahrnovaly průtokovou cytometrii, lymfoproliferaci, mikroskopii, nepřímou fluorescenční mikroskopii, genové mikročipy a testy ELISpot (enzyme-linked immunospot). Ve studiích byly hlášeny různé typy výsledků T-buněk v reakci na mitogen, lidský rotavirus a antigeny rotaviru jiného než lidského původu. Podrobnější charakteristiky studií zahrnutých do systematického přehledu jsou uvedeny v tabulce 1.

3.3. Hodnocení kvality individuálních studií

Ze zahrnutých studií bylo 15/17 (88,2 procenta) observačních studií, zatímco pouze 2/17 (11,8 procenta) využily experimentální uspořádání ve formě randomizovaných kontrolovaných studií (tabulka 1). Při použití našeho upraveného nástroje hodnocení a definic prahových hodnot kvality studie byla většina článků střední kvality 11/17 (65 procent). Zbývajících 6/17 (35 procent ) článků bylo hodnoceno jako články vysoké kvality, z nichž většina 5/6 (83 procent ) byla publikována v novějších letech (tabulka 1). Většina studií zahrnutých do přehledu poskytla dostatečné informace o nedostatcích ve výzkumu kolem imunity vůči rotavirům, včetně výzkumných otázek a zdůvodnění pro studium odpovědí specifických pro T-buňky na rotaviry.

U většiny studií však byly obecně nedostatečné metodické zprávy s minimálními nebo žádnými podrobnými informacemi o přesném použitém designu studie, výpočtech a předpokladech pro uvedené velikosti vzorků nebo specifikaci kritérií pro zařazení a vyloučení dětí nebo vzorků pocházejících z dětí zahrnutých do studie. studie. Ve většině studií byla špatná prezentace toku účastníků nebo vzorků od náboru po výsledky laboratorních testů a málo nebo žádné informace o základních charakteristikách dětí (tabulka S2).

3.4. Proliferace T-buněk proti rotavirům se vyvíjí a rozšiřuje reaktivitu s rostoucím věkem

Děti mohou po stimulaci in vitro, která je spojena s věkem, připojit detekovatelnou proliferaci T-buněk k různým kmenům rotavirů. Jak je uvedeno v tabulce 2, šest studií uvádělo indukci proliferace T-buněk proti lidským a nehumánním rotavirovým kmenům a její vztah k věku dítěte. Děti s akutním rotavirovým průjmem měly pozitivnější a významně vyšší proliferaci T-buněk na rotavirový antigen ve srovnání se zdravými dětmi.

Mezi zdravými dětmi proliferace T-buněk u novorozenců chyběla, u dětí ve věku byla přítomna minimálně<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Ve věku 2 let a později se u většiny dětí vyvinula reaktivita T-buněk proti dvěma kmenům lidského rotaviru a kmenům rotaviru rhesus [28]. U dětí ve věku však byla také pozorována proliferace T-buněk proti dvěma různým kmenům lidských rotavirů<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Proliferace a frekvence rotavirových T-buněk se shoduje s protilátkovou odpovědí, ale je přechodnější

Šest studií uvádělo imunitu T-buněk ve spojení s odpověďmi protilátek proti rotaviru, jak ukazuje tabulka 3. Odpovědi T-buněk byly pozorovány častěji u séropozitivních protilátek proti rotavirům než u séronegativních dětí au sekundárních než primárních infekcí, což ukazuje, že jak paměťové T-buňky, tak protilátkové odpovědi jsou indukovány expozicí rotavirům a jsou vytvořeny z opakované expozice [25,26,31]. Síla a velikost odpovědí T-buněk se vyskytly ve velmi těsné souvislosti s protilátkovou odpovědí. Makela a kol. ukázaly, že obecně nižší titry protilátek proti rotaviru byly doprovázeny minimálními nebo chybějícími T-buněčnými odpověďmi, zatímco zvýšené protilátkové odpovědi byly spojeny se silnějšími T-buněčnými odpověďmi.

Silná imunita T-buněk však byla také pozorována v nepřítomnosti zvyšujících se protilátkových odpovědí u jednoho dítěte v této studii, a ačkoli nelze na základě tohoto osamělého pozorování učinit jednoznačné závěry, zdůrazňuje to potřebu detekovat protilátkové i buněčné odpovědi při hodnocení rotavirová imunita [26]. Ve srovnání s protilátkami, které přetrvávaly dlouho po infekci, byly odpovědi T-buněk přechodnější, detekovatelné dva až osm týdnů a tři až pět měsíců po infekci, ale klesaly již za 5 měsíců na téměř nedetekovatelné úrovně během 12 měsíců po expozici rotaviru [26, 29].

T-buněčné i protilátkové odpovědi však byly minimální během akutní rotavirové infekce, ale častější během rekonvalescence [29]. Na rozdíl od protilátek přítomných při narození, imunita T-buněk obecně chyběla v raném dětství (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Proti různým infikujícím rotavirovým kmenům lze nasadit odpověď T-buněk i protilátek, což ukazuje na neschopnost jasně rozlišit sérotypy rotavirů P a G [29]. CD4 T-buňky specifické pro rotavirus jsou pozitivně asociovány s protilátkovou odpovědí, zatímco regulační T-buňky mohou mít buď pozitivní nebo negativní asociaci s protilátkovou odpovědí na rotavirus [35]. Jedna studie mezi dětmi s deficitem T-buněk dále zdůrazňovala těsné souvislosti mezi imunitou T-buněk a protilátkovou odpovědí v souvislosti s vymizením rotavirové infekce. Wood a kol. popsali chronickou rotavirovou infekci u dvou dětí s vrozeným deficitem T-buněk [36].

U dítěte s hypoplazií chrupavkového chlupu spojenou s deficitem T-buněk a akutním rotavirovým průjmem nebyla detekována žádná sérová protilátková imunitní odpověď na rotavirus. Podobně nebyla pozorována žádná významná proliferativní odpověď na rotavirus ~ 1 rok po nástupu průjmu a průjem přetrvával po dobu 18 měsíců charakterizovaný slabým přírůstkem hmotnosti a neprospíváním dítěte navzdory léčbě. Ve stejné studii bylo druhé dítě s vrozenými abnormalitami CHARGE a deficitem T-buněk spojeným s DiGeorge syndromem, které bylo infikováno rotavirem, odpověď IgG protilátek proti rotaviru byla dva měsíce po infekci rotavirem nedetekovatelná a navzdory léčbě toto dítě neprospívalo a zemřelo v 5 měsíců starý.

3.6. CD4 a CD8 T-buňky mají nízkou cirkulační frekvenci u akutního rotaviru

Pět studií uvádělo nižší frekvenci cirkulace CD4 plus a CD8 plus T-buněk v reakci na akutní rotavirovou infekci. V jedné studii, zatímco zdravé děti měly normální podíl podskupin T-buněk CD3 plus, CD4 plus a CD8 plus, děti s akutním rotavirovým průjmem měly selektivně snížený podíl CD4 plus T lymfocytů a nízký podíl CD4 plus : CD8 plus T lymfocyty poměr [22]. Případová studie jednoho dítěte s rotavirovým průjmem ukázala sníženou frekvenci CD4 plus T-buněk a poměr CD4 plus : CD8 plus v akutní fázi, která přetrvávala až jeden měsíc po infekci, ale normalizovala se v období rekonvalescence [23].

V dalších dvou studiích měla téměř polovina dětí s rotavirovým průjmem absolutní lymfopenii ve srovnání s dětmi s nebo bez předchozí expozice rotaviru, ale s nerotavirovým průjmem a většina dětí s akutním (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Navíc mezi dětmi s předchozí expozicí rotavirům a dětmi s rotavirovým průjmem mělo jen několik detekovatelných cytokinů produkujících rotaviry specifické CD4 nebo CD8 T-buňky [27]. Podobně průtoková cytometrie a analýza genové exprese T-buněk u dětí s rotavirovým průjmem odhalila významně nižší průměrné frekvence CD4 plus a plus CD4 plus T-buněk, CD8 plus a plus CD8 plus T-buněk a genové exprese spojené s T-buňkami u dětí s rotavirovým průjmem v akutní fázi než u zdravých kontrol. V rekonvalescentní fázi se však frekvence těchto populací T-buněk významně zvýšily na podobné úrovně pozorované u zdravých dětí. Výjimečně bylo u jednoho dítěte s rotavirovým průjmem pozorováno minimální snížení frekvence CD4 plus a CD8 plus T-buněk v akutním stadiu, ale v rekonvalescenci došlo k výraznému snížení podskupin T-buněk CD4 a CD8 [34]. Mezi očkovanými dětmi byly dva týdny po vakcinaci v nízké frekvenci detekovány CD4 T-buňky se zkušeností s rotavirovým antigenem [31]. Souhrnná zjištění těchto studií jsou uvedena v tabulce 4.

3.7. Profily proliferativních, pomocných a cytotoxických T-buněk vůči rotavirům se u dětí liší ve srovnání s dospělými a jinými stimulanty

Snížené odpovědi a různé profily proliferativních, pomocných a cytotoxických odpovědí T-buněk jsou vyvolány proti rotavirům u dětí ve srovnání s dospělými nebo jinými stimulancii, jak je uvedeno v tabulce 4. plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 a CD8 plus IFN-plus cytotoxické T-buňky byly zkoumány u dětí s rotavirovým průjmem ve srovnání s nedávno infikovanými, exponovanými a neexponovanými zdravými dospělými. Při srovnání dospělí exponovaní rotaviru měli významně vyšší průměrné podíly Th1 a cytotoxických odpovědí specifických pro rotavirus než děti, jejichž odpovědi byly podobné těm, které byly pozorovány u zdravých dospělých.

Zatímco Th1 a cytotoxické T-lymfocytární reakce byly indukovány rotavirem u dospělých i dětí, Th2 reakce byla navíc pozorována u dětí s rotavirovým průjmem s podobnou frekvencí jako Th1 reakce, ale ne u dospělých [24]. Naproti tomu studie Parry et al. prokázali převahu monofunkční odpovědi CD4 plus IFN- plus a CD4 plus TNF- plus Th1 u dospělých i dětí [30]. Jiná studie zjistila, že proliferační odpovědi T-buněk na rotaviry byly obecně slabší u prospektivně studovaných dětí ve srovnání s dospělými, přičemž dospělí měli významně silnější proliferaci T-buněk u bovinních i lidských rotavirových kmenů než u kterékoli věkové skupiny dětí [26].

Studie sledující frekvence CD4 plus IFN-plus nebo IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 a CD8 plus IFN- plus cytotoxický T -buňky u dětí s rotavirovým a nerotavirovým průjmem ve srovnání se zdravými a akutně nebo rekonvalescentně infikovanými rotaviry dospělými nalezly podobná pozorování. U dětí s průjmem byly pozorovány malé až žádné Th1, Th2 nebo Th17 specifické T-buněčné reakce T-buněk a několik pozorovaných reakcí zahrnovalo Th1 a cytotoxické reakce a byly pozorovány pouze u dětí s předchozí expozicí nebo existujícím akutním rotavirovým průjmem.

Na rozdíl od dětí měla mnohem větší část dospělých, zdravých i akutně infikovaných, detekovatelnou odpověď Th1 a cytotoxických T-buněk [27]. Tyto výsledky jsou podobné jiné studii, která prokázala sekreci IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 a IL-10 z buněk stimulovaných rotaviry u dospělých, ale ne u dětí [30 ].

Ve srovnání s jinými virovými a bakteriálními stimulancii jsou reakce T-buněk specifické pro cirkulující rotavirus obecně sníženy. Zatímco u dospělých byla pozorována signifikantně vyšší proliferace rotavirů než u dětí, proliferace v reakci na mycobacterium Purifikovaný proteinový derivát (PPD) u dětí byla stejně vysoká jako u dospělých [26]. U zdravých dětí bylo pozorováno, že proliferace T-buněk na rotavirus je obecně nižší ve srovnání s proliferací proti tetanovému toxoidu (TT), antigenům mykobakterií PPD a antigenu viru Coxsackie B4 (CBV) [25,30]. Proti rotavirům byly pozorovány významně nižší frekvence CD4 T-buněk produkujících IFN-, TNF- a IL-2- než v reakci na antigeny viru chřipky u dětí [30]

3.8. Rotavirus aktivuje prozánětlivé, regulační a střevní homingové fenotypy T-buněk

Imunitní odpověď T-buněk na rotavirus u dětí je charakterizována zvýšeným profilem aktivovaných a prozánětlivých T-buněk (tabulka 5). Děti s rotavirovým průjmem vykazují vyšší podíl prozánětlivých T-helper 17 buněk doplněných vyššími hladinami prozánětlivých IL-6 a IL-17 cytokinů cirkulujících v periferní krvi v době akutní infekce ve srovnání se zdravými dětmi [ 21]. Podobně kazuistika dítěte s rotavirovou gastroenteritidou uváděla zvýšený podíl IFN-produkujících pomocných a cytotoxických T-buněk v akutní fázi infekce, i když tyto hladiny byly rekonvalescencí sníženy [23]. Podobně další studie prokázala pozitivní korelaci mezi proliferativními odpověďmi T-buněk na rotavirus a expresí mediátorové ribonukleové kyseliny (mRNA) prozánětlivých IFN- a IL-4 cytokinů u zdravých dětí [25].

Podobně jako u těchto zjištění, studie mikročipové analýzy genové exprese mRNA imunitních buněk od Wang et al. odhalili, že děti s rotavirovým průjmem měly upregulaci genů kódujících markery aktivace lymfocytů, prozánětlivé cytokiny, chemokiny a imunitní proteiny v akutním stadiu ve srovnání se zdravými dětmi. Je zajímavé, že i když došlo ke zvýšené genové expresi markerů aktivace lymfocytů CD69 a CD83 a také genů kódujících diferenciaci, zrání, aktivaci a přežití B lymfocytů, došlo ke snížení exprese genů zapojených do proliferace, diferenciace, aktivace. , přežití a homeostáze T lymfocytů u těchto dětí infikovaných rotaviry [34].

Prozánětlivá odpověď T-buněk na rotavirus se může objevit ve spojení buď se sníženou nebo zvýšenou odpovědí regulačních T-buněk (Tabulka 5). Dong a kol. zjistili, že děti infikované rotaviry měly výrazně nižší podíl regulačních T-buněk ve srovnání se zdravými dětmi. Nižší profil regulačních buněk odpovídal významně nižším hladinám cirkulujících imunosupresivních IL-10 a TGF- cytokinů [21]. Naproti tomu studie Mesa et al. ukázaly, že regulační mechanismus rotavirové specifické odpovědi CD4 a CD8 IFN-T-buněk na TGF u dětí s akutní rotavirovou gastroenteritidou chyběl, ale byl přítomen u dospělých, ačkoliv byli studováni pouze čtyři a tři dospělí, a ukázalo se, že snížená cirkulace frekvence rotavirových specifických T-buněk nebyla způsobena regulací TGF-plus regulačními T-buňkami, protože jak rotavirem infikované, tak zdravé děti měly podobný podíl těchto profilů Treg v oběhu [27]. Kromě toho další studie zjistila pozitivní korelaci mezi proliferativními odpověďmi T-buněk a imunosupresivním IL-10, ale podporující předchozí studie toto nebylo pozorováno u TGF- [25]. Jedna další studie také zjistila zvýšenou expresi dalších proteinů modulujících zánět IL-1R antagonistů, IFN/receptorů a proteinů stimulovaných IFN u dětí infikovaných rotaviry [34].

Dvě studie uváděly, že podstatná část T-buněk, které již zažily rotaviry, exprimuje markery gut-homing. Jak je uvedeno v tabulce 5, jedna studie od Rotta et al. u dětí v rekonvalescenci po akutní rotavirové infekci zaznamenali vyšší proliferativní odpověď T-buněk na rotavirus v populaci 4 7 hi lymfocytů než v populaci 4 7 − lymfocytů, ačkoli to bylo založeno na buněčných datech získaných od jednoho dítěte [33]. Podobně další studie mezi dětmi očkovanými proti rotavirům zjistila, že většina CD4 plus T buněk se zkušenostmi s rotavirovým antigenem exprimovala 4 7 střevní naváděcí markery, přičemž většina buněk exprimovala oba, 4 7 i CCR9, střevní naváděcí markery [31 ].

4. Diskuze

Poskytujeme přehled důkazů a charakteristik imunitních odpovědí T-buněk na rotavirus u zdravých, rotaviry infikovaných a očkovaných dětí. Ačkoli bylo provedeno mnoho výzkumných studií, jen velmi málo z nich se konkrétně zabývá imunitou zprostředkovanou T-buňkami vůči rotavirům u dětí. Našli jsme pouze sedmnáct článků, které bychom mohli zahrnout do této recenze.

4.1. Shrnutí zjištění a důsledky

Většina identifikovaných studií byla v kontextu rotavirové infekce a pouze dvě studie hodnotily reakce T-buněk na rotavirovou vakcinaci. To je zvláště překvapivé, vezmeme-li v úvahu pokračující vývoj a zavádění nových rotavirových vakcín [6,38] a skutečnost, že imunitní koreláty ochrany pro rotavirové vakcíny jsou dosud nepolapitelné [7]. Navíc bylo provedeno nejméně studií na afrických dětech, což je znepokojivé, protože tato oblast nese největší zátěž rotavirovým průjmem [3] a rotavirové vakcíny v této oblasti trvale vykazují sníženou účinnost [17]. Tato zjištění zdůrazňují mezeru ve výzkumu objasňujícím roli imunity zprostředkované T-buňkami vůči rotavirům, aby se prozkoumal jejich potenciál jako imunitních korelátů ochrany vakcínou a potřeba lepšího pochopení imunitních mechanismů rotavirů. Takový výzkum by pomohl zejména pochopit sníženou imunogenicitu vakcín u afrických dětí.

Imunita T-buněk hraje roli v imunitní odpovědi na rotavirus u dětí. Lymfoproliferativní testy poskytly důkaz o cirkulujících rotavirově specifických T-buňkách u dětí. Nedostatek proliferace pozorovaný u novorozenců, minimální proliferace u kojenců< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Je zajímavé, že důkazy o proliferaci T-buněk rotaviru jsou také pozorovány u některých novorozenců, což může být důsledkem in-utero nebo velmi časné expozice rotavirovým antigenům a má význam pro neonatální vakcinační strategie proti rotavirům. Rotavirové vakcíny podávané při narození byly vyvinuty a bylo zjištěno, že jsou bezpečné a vysoce účinné u novorozenců. Tato vakcinace při narození by mohla potenciálně poskytnout rotavirům specifické paměťové T-buňky, a tak poskytnout příležitost pro buněčně zprostředkovanou ochranu velmi brzy v životě [39]. Tato včasná ochrana by měla značný dopad na další snížení rotavirové zátěže v zemích s nízkými příjmy, kde je značná část dětí infikována rotaviry před podáním první dávky vakcíny, která byla spojena se špatnou sérokonverzí vakcíny [11,40 ].

Rozšiřování zkříženě reaktivních T-buněk s rostoucím věkem je v souladu s expozicí různým kmenům rotavirů, jak děti stárnou. Tyto výsledky dále naznačují, že T-buňky specifické pro rotavirus rozpoznávají epitopy sdílené různými infekčními sérotypy rotaviru, což ukazuje, že imunita T-buněk může poskytovat zkříženě reaktivní ochranu. Rotavirus má velkou diverzitu kmenů založenou na různých kombinacích G- a P-sérotypů a genotypů klasifikovaných podle reaktivity protilátek na virové proteiny VP7 a VP4 [8]. Kmeny rotavirů, které způsobují infekce u lidí a běžně infikují děti ve věku<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Tato pozorovaná proliferace T-buněk bez ohledu na infikování G-sérotypu naznačuje, že rotaviry indukovaná T-buněčná imunita u dětí není specifická pro G-serotyp, což je důležité pro účinné vakcinační strategie. Například Rotarix, monovalentní G1P [8] rotavirová vakcína, prokázala ochranu proti nevakcinačním sérotypovým rotavirovým kmenům, nicméně stále dochází k průlomu vakcinačního kmene a do jaké míry je tato zkříženě reaktivní imunita zprostředkována T-buňkami nebo protilátkovými reakcemi je nejasný a vyžaduje další zkoumání [42]. Celkové cirkulující protilátky a homotypické a heterotypické neutralizační protilátky jsou spojeny, ale ne zcela korelují s ochranou, což naznačuje, že ve hře jsou pravděpodobně další imunitní mechanismy, jako jsou tyto zkříženě reaktivní T-buňky [7].

Dostupná literatura ukazuje, že jak paměťová B, tak T-buněčná imunita se vyvinou po expozici rotaviru, přičemž T-buněčné odpovědi se vyskytují v těsné souvislosti s protilátkovou odpovědí. Tento přehled odhalil častěji detekované odpovědi T-buněk u dětí, které byly séropozitivní než séronegativní na protilátky specifické proti rotavirům, a také u sekundárních oproti primárním infekcím. Protilátková odpověď je však trvalejší a vzhledem k přechodnější povaze T-buněčné odpovědi, T-buněčná imunita zjištěná u dětí s největší pravděpodobností odráží předchozí spíše než aktivní expozici.

Proto u kojenců může být T-buněčná imunita užitečnější jako měřítko dětské specifické imunitní paměti a v raném dětství k odlišení od pasivně získané mateřské imunitní paměti v reakci na infekci. Navíc v souvislosti s vakcinací by při hodnocení těchto odpovědí efektorových T-buněk byla vyžadována detekce v kratších obdobích po vakcinaci. Nicméně detekce T-buněk i protilátkových odpovědí je nezbytná pro adekvátní popis imunitní odpovědi na rotavirus u dětské infekce.

Důkazy proliferace T-buněk v nepřítomnosti zvyšujících se titrů protilátek u některých dětí hovoří o existenci antirotavirové ochrany zprostředkované přímým imunitním efektorem T-buněk u dětí. Přímý efektorový příspěvek T-buněk byl prokázán v depleci myšího modelu a adoptivních studiích, kde deplece CD8 T-buněk měla za následek zpožděnou rychlost vyléčení rotavirové infekce, deplece CD4 T-buněk byla spojena s chronickým vylučováním virů a úplnou ztrátou ochrany [14] a adoptivní přenos CD4 a CD8 T-buněk aktivovaných rotaviry vedl ke kratšímu vylučování rotavirů [43]. V takových studiích na myších byla také pozorována významná ztráta ochrany proti rotavirům u myší s deficiencí T-buněk a knockoutovaných myší s receptorem T-buněk (TCR) s opožděným vymizením rotavirové infekce přisuzovaným depleci podskupiny CD4 plus T-buněk. , zatímco myši s deficitem B-buněk a TCR zůstaly chráněny [15]. V tomto přehledu byly přímé účinky imunity T-buněk doloženy zhoršenou protilátkovou odpovědí proti rotaviru, chronickým vylučováním viru a neschopností odstranit infekci pozorovanou u dětí s imunodeficiencí T-buněk. V souvislosti s vakcinací je pravděpodobné, že snížené protilátkové odpovědi zjištěné u nesérokonvertujících dětí na základě násobné změny protilátkové odpovědi nemusí zcela znamenat sníženou ochranu, protože T-buněčná imunita může poskytovat přímé ochranné a imunitní paměťové funkce. Příspěvek imunitní paměti T-buněk při měření imunogenicity vakcíny může mít důsledky pro měření účinnosti vakcíny.

Pozitivní spojení mezi vyšší odpovědí rotavirových CD4 T-buněk T-helper a rotavirovou séropozitivitou nebo vyšším neutralizujícím IgG u dětí zdůrazňuje zvláštní důležitost nepřímé ochrany nabízené prostřednictvím funkce CD4 T-helper buněk při produkci protilátkové odpovědi. V adoptivních přenosových myších modelech jsou rotavirem aktivované CD4 T-buňky a nikoli CD8 T-buňky spojeny se zvýšenou produkcí a udržováním sekrečního IgA, který je důležitý pro slizniční imunitu, a jak sérové ​​IgA, tak IgG jsou v současnosti uznávány jako cenné náhradní koncové body pro ochrana [12]. Proto, vezmeme-li toto v úvahu, v oblastech se slabým výkonem rotavirové vakcíny je potřeba objasnit podrobné profily těchto CD4 T-buněk ohledně velikosti a neutralizační schopnosti protilátkových odpovědí mezi očkovanými dětmi. Velikost a udržování protilátkové odpovědi může záviset na charakteristikách vyvolané odpovědi CD4 T-buněk. Takové studie T-buněk mohou poskytnout užitečné poznatky o pozorované nižší imunogenicitě vakcíny a trendech účinnosti v těchto oblastech.

U dětí tyto charakteristiky odpovědí CD4 a CD8 T-buněk na rotavirus zahrnují převážně odpovědi Th1, ale také Th17. Aktivované CD4 a CD8 T-buňky vylučující prozánětlivé cytokiny, zejména IFN- a IL-17, se zdají být důležité v této imunitní odpovědi. Cytokin IFN- má přímé antivirové účinky a IL-17 je spojen s poskytováním ochrany prostřednictvím náboru dalších imunitních buněk, přičemž oba cytokiny se ukázaly jako důležité při odstraňování rotavirové infekce [44]. Na druhé straně regulační T-buňky, které mohou potlačit prozánětlivou imunitní odpověď ve snaze udržet homeostázu, se také vyskytují v reakci na rotavirus. Regulační T-buňky mohou mít negativní nebo pozitivní vliv na imunitní odpověď na rotavirovou infekci nebo vakcinaci. Tento přehled odhalil IL10 plus a FOXP3 plus regulační T-buňky jako odlišné subpopulace s opačnými účinky na imunitu protilátek proti rotavirům. V této souvislosti byla v lidském tlustém střevě identifikována odlišná populace buněk CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg, která reaguje na fekální bakteriální druhy a produkuje IL-10 [45]. Tyto buňky by skutečně mohly řídit odlišné výsledky během rotavirové infekce ve srovnání s jejich protějšky FOXP3 plus Treg. U živých atenuovaných rotavirových vakcín může posouzení těchto Th1 a Th17 zánětlivých a FOXP3 plus a IL-10 plus regulačních T-buněčných profilů u dětí poskytnout pohled na pozorovanou imunogenicitu vakcíny.

Kromě těchto konvenčně studovaných podskupin T-buněk CD4 a CD8 byly nedávno identifikované vrozené T-buňky, jako jsou gama delta T-buňky (δT), mukosální invariantní T-buňky (MAIT) a přirozené zabíječské T-buňky. buňky (NKT) jsou obohaceny ve slizničních tkáních a bylo popsáno, že poskytují ochranné efektorové aktivity proti lidským střevním infekcím. Prostřednictvím přímého působení cytokinů nebo nepřímo prostřednictvím náboru cytokinových odpovědí jiných imunitních efektorových buněk se předpokládá, že tyto vrozené T-buňky poskytují časnou antivirovou imunitní ochranu na rozhraní mezi vrozenou imunitou a indukcí adaptivní imunity a jsou spojovány s inhibovanou virovou imunitou. replikace důležitých lidských virových patogenů [46,47]. Existuje naléhavá potřeba zvážit také charakterizaci těchto atypických profilů T-buněk a jejich vztah ke konvenčním podskupinám CD4 a CD8 T-buněk ohledně pozorované rotavirové infekce nebo imunogenicity vakcíny.

Cirkulující rotavirus-specifické T-buňky u dětí mají obecně nízkou frekvenci během akutní než rekonvalescentní fáze a mnohem slabší než ty generované u dospělých a proti jiným patogenům. Snížená frekvence rotavirově specifických T-buněk v počáteční odpovědi může být přímým důsledkem jejich migrace z oběhu do míst primární aktivace střevní sliznice za účelem provedení efektorové funkce. To je podpořeno literaturou dokumentující vyšší proliferaci T-buněk v 4 7 hi podskupině a vyšší podíl CD4 T-buněk reagujících na rotavirus exprimující 4 7 nebo CCR9 střevní homing markery. Současné živé atenuované orální rotavirové vakcíny mají za cíl napodobit přirozenou infekční imunitu ve střevě. Rozsah, ve kterém takové vakcíny vyvolávají tyto fenotypy efektorových T-buněk s naváděním do střeva, může souviset s ochranným účinkem očkování. S novými parenterálně podávanými rotavirovými vakcínami, které jsou zaváděny, musí být také studována jejich schopnost vyvolat tyto fenotypy gut-homing. Zatímco myší modely dokumentovaly vývoj slizniční imunity po parenterální vakcinaci [48], vytvoření gut-homing specifických T-buněk pro rotavirus u dětí očkovaných parenterální rotavirovou vakcínou je třeba ještě určit, i když v klinických studiích bylo pozorováno snížení vylučování viru. dosud provedené implikovalo generování lokálních slizničních efektorů [49]. Bude proto důležité provést studie hodnotící naváděcí fenotypy vyvolané rotavirovou vakcinací, které mohou ovlivnit efektorové schopnosti v ochraně proti rotavirům ve střevě.

Ve srovnání s tuberkulinem, tetanovým toxoidem a antigeny odvozenými od chřipky, proti kterým se také podávají dětské vakcíny, bylo pozorováno, že reakce T-buněk indukované rotavirovým antigenem byly sníženy. Důvody pro takové variace v antigen-specifických reakcích v časném životě mohou zahrnovat imunitní dysfunkci v antigen-specifické prezentaci a rozdíly v antigen-specifické aktivaci T-buněk, proliferaci a efektorových versus paměťových funkcích. Lepší pochopení těchto fenotypů T-buněk reagujících na rotavirus v tomto kontextu má potenciál být využito pro zlepšení imunity [50]. Vzhledem k roli fenotypů T-buněk v imunitní odpovědi dítěte na infekci nebo očkování by mělo být důležité při hodnocení imunitních odpovědí u dětí zohlednit patogeny, které mají silný modulační účinek na tyto populace T-buněk. Bylo například prokázáno, že cytomegalovirus, všudypřítomný patogen a silný modulátor T-buněk ovlivňují imunitní a vakcínou indukované profily T-buněk u dětí [51,52], ale nejsou k dispozici údaje o jeho modulačním účinku na anti-rotavirové T-lymfocyty. buněčná imunita u dětí.

4.2. Silné stránky a omezení

Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první systematický přehled reakce T-buněk na rotavirus u dětí pomocí jasně definované strategie vyhledávání a screeningu k získání existující literatury. Naše studie poskytuje přehled výzkumu provedeného před a po zavedení rotavirových vakcín a poskytuje důkazy podporující potřebu dalšího výzkumu imunity zprostředkované T-buňkami u dětí nejen ve vztahu k infekci, ale také očkování. Tento přehled poskytuje současné poznatky v literatuře o různých podskupinách a charakteristikách reakce T-buněk na rotavirus zahrnující obecnou proliferaci, specifické fenotypy, funkční sekreci cytokinů a migrační profily. Přehled také pokryl vztah T-buněčných odpovědí k široce studovaným protilátkovým odpovědím.

Omezení v tomto přehledu vyplynula především z povahy identifikovaných studií. Podstatná část studií, zejména ty provedené dříve, uváděla lymfoproliferativní aktivitu jako indikaci imunity T-buněk. Při jejich interpretaci je však třeba postupovat opatrně, protože detekovaná proliferace potenciálně zahrnuje proliferaci vrozených a B-buněk. Měření založená na lymfoproliferaci sice poskytují náhled na imunitu T-buněk, ale neposkytují specifická data o imunitě T-buněk ve srovnání se současnými pokročilejšími technikami, jako je vícebarevná průtoková cytometrie. Navíc, kromě čtyř studií, většina byla provedena v posledním desetiletí a jako taková nevyužívala novější imunologické metody, jako je průtoková cytometrie s vyšším parametrem buněčného markeru, aby poskytla komplexnější znalosti T-buněk.

Dalším omezením je, že identifikované studie používaly k hodnocení odpovědí T-buněk rotavirů různé druhy imunitních stimulantů, které zahrnovaly různé kmeny rotavirů nebo mitogeny a měly rozdíly ve formátu zpráv pro výstupy T-buněk. To zavedlo velkou metodologickou heterogenitu, která představovala hlavní problém při kvantitativní syntéze poskytnutých důkazů. Kromě toho v několika studiích a zejména ve studiích provedených mnohem dříve chybělo dostatečné vykazování statistických údajů a u některých studií byly velikosti vzorků velmi malé, což ztěžovalo zobecnění zjištění.

5. Závěry

T-buňky hrají roli v imunitní odpovědi na rotavirus u dětí. Tento přehled ukazuje, že tyto reakce jsou heterotypické a ačkoli jsou přítomny v nízkých cirkulujících hladinách a méně perzistentní než protilátky, mohou být detekovány u dětí a mohou se vyvinout opakovanou expozicí. Obě podskupiny T-buněk CD8 a CD4 se účastní této odpovědi a jsou primárně fenotypu Th1 a gut-homing. Existuje však nedostatek studií T-buněk, velké metodologické rozdíly a nedostatek dostatečných souborů kvantitativních dat přímo spojujících imunitu T-buněk s ochranou před rotavirovou infekcí nebo imunogenicitou rotavirových vakcín. Je tedy nezbytně nutné, aby byl proveden další výzkum zkoumající reakce T-buněk proti rotavirům a v této populaci je zapotřebí standardizace testů T-buněk specifických pro rotavirus.

Afrika nese neúměrnou zátěž rotavirovým průjmovým onemocněním a naléhavě potřebuje výzkum v této oblasti. Takové studie mohou také stanovit, zda pozorované nižší vakcínou indukované anti-rotavirové protilátky u afrických dětí lze připsat omezeným nebo narušeným odpovědím T-buněk. Existuje také potřeba zabývat se vrozenými podskupinami T-buněk a zahrnutím více fenotypových markerů pomocí vyvinutějších imunologických testů, aby byla poskytnuta komplexní imunologická data T-buněk. V rotavirové vakcinologii bude důležité posoudit vztah T-buněčné imunity k míře sérokonverze a klinické ochraně proti rotavirové infekci. Takový výzkum by mohl vytvořit dobrý základ pro další zkoumání T-buněk jako potenciálního imunitního korelátu ochrany a poskytnout informace pro vývoj vakcín nové generace.

Příspěvky autora:

Konceptualizace, NML a RC; metodologie, NML, SB, CC, MS a ONC; psaní – příprava původního návrhu, NML; psaní – recenze a úpravy, MRG, SB, CC, MS, ONC a RC; supervize, MRG a RC; získávání finančních prostředků, NML a RC Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasili s ní.

Financování:

Tato práce byla podpořena grantem Wellcome Trust [211356/Z/18/Z] uděleným NML a programem EDCTP2 podpořeným grantem European Union Senior Fellowship uděleným RC (číslo grantu TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Prohlášení institucionální revizní komise:

Nelze použít.

Prohlášení o informovaném souhlasu:

Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:

Údaje jsou součástí článku.

Poděkování:

NML oceňuje Centrum pro výzkum infekčních nemocí v Zambii (CIDRZ) a CIDRZ Oddělení pro výzkum střevních onemocnění a vakcín za zdroje a podporu poskytnutou při provádění systematického přezkumu.

Střet zájmů:

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů. Investoři nehráli při návrhu studie žádnou roli; při shromažďování, analýzách nebo interpretaci dat; v psaní rukopisu, nebo v rozhodnutí o zveřejnění výsledků.

Reference

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Sow, SO; Sur, D.; Breiman, RF; a kol. Zátěž a etiologie průjmových onemocnění u kojenců a malých dětí v rozvojových zemích (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): Prospektivní studie případové kontroly. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Sow, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; a kol. Výskyt, etiologie a nepříznivé klinické důsledky méně závažných průjmových epizod u kojenců a dětí pobývajících v zemích s nízkými a středními příjmy: 12-měsíční případová kontrolní studie jako navazující na Global Enteric Multicenter Studium (GEMS). Lancet Glob. Zdraví 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; a kol. Odhady globální, regionální a národní nemocnosti, úmrtnosti a etiologie průjmu ve 195 zemích: Systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Globální dopad očkování proti rotavirům na dětské hospitalizace a úmrtnost na průjmy. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Zdravotní dopad očkování proti rotavirům v rozvojových zemích: Pokrok a cesta vpřed. Clin. Infikovat. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Aktuální a nové rotavirové vakcíny. Curr. Opin. Infikovat. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA Koreláty ochrany pro vakcíny proti rotavirům: Možné alternativní koncové body, příležitosti a výzvy. Hučení. Vakcína. Imunother. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotaviry. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Glass, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavirová infekce u kojenců jako ochrana proti následným infekcím. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Imunitní reakce na rotavirovou infekci a očkování a související koreláty ochrany. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Pláž, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Asociace mateřské imunity s imunogenicitou vakcíny proti rotavirům u zambijských kojenců. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvakcinační sérum antirotavirového imunoglobulinu A jako korelát ochrany proti rotavirové gastroenteritidě napříč nastaveními. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; a kol. Reakce imunoglobulinu A specifického pro rotavirus jsou narušeny a slouží jako suboptimální korelát ochrany mezi kojenci v Bangladéši. Clin. Infikovat. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Důkaz, že vyřešení rotavirové infekce u myší je způsobeno aktivitami závislými na buňkách CD4 i CD8. J. Virol. 1997, 71, 8735-8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Kámen, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T buňky jsou jediné lymfocyty potřebné k ochraně myší proti vylučování rotaviru po intranazální imunizaci chimérickým proteinem VP6 a adjuvans LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com