Symetrické a asymetrické synapse způsobující neurodegenerativní poruchy, část 3

4.1. Symetrické synapse

Většina jader je inhibiční, takže GABAergní inervace představují hlavní systém pro regulaci rychlosti spouštění a vzoru neuronových odpovědí v BG, jako je hyperpolarizace membránového potenciálu, který resetuje kardiostimulační aktivitu neuronů [145–147].

Vztah mezi neurální kontrolou a pamětí je velmi úzký. Nervový systém koordinuje a ovládá různé části těla prostřednictvím mozku a míchy. Paměť je jedním ze základů lidské moudrosti. Jeho síla přímo ovlivňuje schopnost jedince přemýšlet, úsudek, schopnost učení a kvalitu života. Zdravý nervový řídicí systém tedy může účinně zlepšit paměť.

Lidský mozek a nervový systém jsou velmi citlivé a složité biologické orgány. Spojení a komunikace mezi neurony jsou velmi složité a zdraví nervového systému má velký vliv na lidské zdraví. Například u pacientů s neurologickými onemocněními utrpěly velké ztráty jejich kognitivní schopnosti, paměť a schopnost myšlení.

Jak tedy udržet nervovou kontrolu zdravou? V první řadě je velmi důležité správně cvičit. Cvičení může zvýšit zásobování kyslíkem, podpořit krevní oběh, zlepšit funkci nervového systému a pomoci udržet zdraví těla a mozku. Kromě toho je velmi důležitá strava. Některé potraviny bohaté na antioxidanty, jako jsou mořské plody, zelenina a ovoce, dokážou účinně chránit nervové buňky před oxidanty a tím chránit funkci nervového systému.

Stručně řečeno, musíme rozpoznat úzký vztah mezi nervovou kontrolou a pamětí a přijmout aktivní opatření k ochraně zdraví nervového systému. Pouze udržováním zdravého těla a mozku si lépe osvojíme znalosti a dovednosti potřebné v životě a práci a staneme se schopnějším a úspěšnějším člověkem. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

4.1.1. Striatum-STR

STR obsahuje největší integrační jádro pro kortikální a thalamické vstupy (další informace viz další podsekce „asymetrické synapse“). Hlavní buněčnou populací v STR jsou GABAergické trnové projekční neurony (SPN) s několika třídami dalších GABAergních a cholinergních interneuronů [148,149].

SPN zpracovávají aferentní informace k BG přímými (d) nebo nepřímými (i) cestami, které jsou definovány dvěma různými typy SPN: dSPN a iSPN (obrázek 4) [150,151]. dSPN exprimují receptory D1 a promítají se přímo do SNr/GPi, zatímco GPe a STN přenášejí informace z iSPN exprimujících receptory D2 do SNr/GPi (obrázek 4) [150,151].

V souladu s tím tyto různé dráhy vedou k opačným motorickým výstupům, uvolňování GABA a následnému poklesu aktivity SNr/GPi neuronů prostřednictvím aktivace dSPN, která snižuje tonické inhibiční výstupy do downstream motorických oblastí a podporuje pohyb; a aktivace iSPN, která vyvolává excitační účinek na neurony SNr/GPi dezinhibičními mechanismy a vede k inhibici pohybu [152].

4.1.2. Externí segment Globus Pallidus-GPe

GPU se skládá ze dvou hlavních podtypů neuronů, prototypických a arkypallidalneuronů [153]. První projekty po proudu k jádrům STN a SNr a proti proudu k STR; zatímco posledně jmenované projekty výhradně promítají do STR, které jsou nejdůležitějším zdrojem GABA (obr. 4) [154].

Byly také hlášeny projekce z GPe neuronů do kůry a thalamu [155]. Inhibice poskytovaná prototypovými neurony je klíčem k resetování autonomní aktivity neuronů STN [156].

Podobně neurony GPe jsou přijímači GABAergních vnějších inervací z iSPN (většina z nich) a dSPN, vnitřních inervací z kolaterál prototypických neuronů k jiným neuronům GPe a propojení mezi prototypovými neurony (obrázek 4) [157,158].

Navíc arkypallidalneurony integrují signály z dSPN, iSPN a STN [158]. Na vnějších synapsích lze nalézt jak krátkodobou facilitaci (STF), tak krátkodobou depresi (STD), zatímco intrinsické synapse představují STD [159,160].

4.1.3. Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr funguje jako integrující jádro, protože každý neuron SNr přijímá aferenty z různých zdrojů, jako jsou dSPN, GP a STN (obrázek 4). Symetrické synapse z STR a GPe vykazují opačné mechanismy jako STR–SNr inhibiční postsynaptické proudy (IPSC) vykazují STF, zatímco GP–SNr IPSC jsou ovlivněny STD [161].

SNrneurony vykazují významnou úroveň spontánní rychlosti střelby, která umožňuje tonickou inhibici downstream motorických oblastí (obrázek 4) [162,163]. Vykazují vysokou kolaterizaci a přijímají pevné inhibiční vstupy, působící prostřednictvím ionotropních (GABAA) i metabotropních (GABAB) receptorů, a to i během silné aktivace [164–166].

V SNr lze nalézt čtyři typy GABAergicneuronů promítajících se do různých cílů, přičemž thalamus je tím, který přijímá většinu inervací SNr [167,168].

4.1.4. Zdravá a patologická modulace DA v symetrických synapsích

STR je hlavním cílem nigrální DAergické inervace [144]. Jak již bylo zmíněno, dSPN a iSPN exprimují D1 a D2 receptory, v daném pořadí, což vede k opačným motorickým výstupům po uvolnění DA.

Po uvolnění DA dSPN zvyšují svou aktivitu prostřednictvím aktivace receptoru D1, zatímco receptory D2 zprostředkovávají sníženou aktivitu iSPN (obrázek 4) [169,170]. Výsledkem je nadměrná aktivace přímé dráhy ve srovnání s nepřímou, dezinhibice thalamu a zahájení pohybu. Proto DA moduluje synaptické a vnitřní vlastnosti neuronů STR aktivací odlišných receptorů DA (obrázek 4).

Nedávno zajímavá studie odhalila, že astrocytární GAT hrají kritickou roli v regulaci uvolňování DA striata odstraněním extrasynaptického přelévání GABA, snížením tonické inhibice, a tedy podporou uvolňování DA [171].

Ve skutečnosti nedochází k adekvátnímu snížení GAT, což dále zhoršuje výstup DA v časných stadiích onemocnění [171]. Po úplné depleci DA se celková aktivita dSPN snižuje a dochází ke ztrátě hustoty páteře [152].

V důsledku toho to deinhibuje GABAergické projekce z neuronů SNr/GPi [172]. Naproti tomu nedostatek DA zvyšuje excitabilitu iSPNs tím, že eliminuje inhibici prostřednictvím D2 receptorů, i když dochází také ke snížení hustoty páteře (obrázek 4) [152,170]. Kromě toho nedostatek DA také souvisí s vyšší produkcí GABA, jak ukázala studie nukleární magnetické rezonance ve striatu u potkaního modelu [173].

Celkově to deinhibuje aktivitu STN vedoucí k vyšší excitaci SNr/GPi [170,174]. Výsledným výsledkem je nerovnováha mezi přímými a nepřímými cestami, která se projevuje snížením motorických výkonů (nedostatek a pomalost pohybů), což odhaluje kapitálovou potřebu mít koordinovanou striatální aktivitu [175,176].

DA moduluje excitabilitu GPe neuronů, přičemž D2 receptor je ten, který je přítomen ve všech GPe neuronech, ačkoli prototypické neurony vykazují vyšší hladiny D2 receptorů než arkypallidální neurony [177].

Aktivace presynaptických D2receptorů tedy snižuje GABAergní pallidosubtalamické inervace, čímž se snižuje síla tohoto spojení [178]. Za parkinsonského stavu je aktivita prototypových buněk pravděpodobně narušena hyperaktivitou iSPN, jak již bylo zmíněno (obrázek 4) [179,180]. To však není překážkou pro pozorování zvýšeného GPe–STN GABAergického přenosu způsobem zprostředkovaným NMDA [181,182].

Podobně je GABAergní inhibice z arkypallidalneuronů na STR zvýšena při depleci DA, i když je jejich excitabilita snížena (obrázek 4) [183,184].

Jak bylo uvedeno dříve, STF i STD lze pozorovat v striato-pallida a pallido-pallidal synapse, v tomto pořadí [159,160]. Kromě svých opačných rolí mají STF a STD také rozdíl v tom, že pouze síla STF je modulována presynaptickými receptory D2, což vede ke sníženému uvolňování GABA [185]. Navíc GABAergní přenos může být regulován snížením amplitudy postsynaptických proudů zprostředkovaných GABAA prostřednictvím aktivace D4 receptorů.

Podobně mohou intrinsická spojení také snižovat rychlost postsynaptické střelby [186]. Pouze studie Stefaniho a kolektivu [187] osvětlila mechanismy působení, které jsou základem snížené excitability pozorované u neuronů GPe. Tam autoři ukázali, že aktivace receptorů D2 inhibuje excitabilitu GPe způsobem závislým na protein-kináze C.

Funkce SNr jsou také modulovány DA prostřednictvím exprese různých receptorů v neuronech SNr (obrázek 4). Ačkoli jsou více exprimovány receptory D1, byla také popsána přítomnost receptorů D4 a D5 [188–190]. Studie Zhou et al. [191] odhalili, že aktivace D1 receptorů depolarizuje neurony SNr, a proto je excituje.

Naproti tomu farmakologická blokáda D1 nebo D2 receptorů vede k hyperpolarizaci SNr neuronů, a to je podobné tomu, co bylo pozorováno u hlodavců s deplecí DA [192,193]. U synapsí STR–SNr dochází ke zvýšení amplitudy IPSC, což je pravděpodobně způsobeno jak dysfunkčními receptory GABAB, tak presynaptickým snížením uvolňování GABA [194].

Pokud jde o synaptickou regulaci, aktivace presynaptického receptoru D4 snižuje přenos ve spojeních GPe–SNr, zatímco presynaptické receptory D1 zprostředkovávají zvýšení GABAergní signalizace [195,196].

4.2. Asymetrické synapse
4.2.1. STR

STR integruje kortikální a thalamické excitační informace a vytváří kontakt s páteřními hlavicemi GABAergních SPN (obrázek 4) [149,197]. V rámci STR mohou být kortikální a thalamické terminály odlišeny odlišnou expresí vezikulárního glutamátového transportéru 1 (vGLUT1) a vezikulárního glutamátového transportéru 2 (vGLUT2), v daném pořadí [198].

Tyto excitační vstupy jsou klíčové pro hyperpolarizaci neuronů SPN, což následně umožňuje aktivaci jejich akčních potenciálů (AP) [199,200]. Jak dSPN, tak iSPN exprimují receptory AMPA a NMDA, stejně jako metabotropní glutamátové receptory (mGluR), které zprostředkovávají synaptický přenos a LTP/LTD [201].

U dSPN je za indukci LTP zodpovědná aktivace receptorů NMDA a D1, zatímco indukce LTD je zprostředkována muskarinovými acetylcholinovými M4 a mGluR5 receptory [202,203].

Na druhé straně je indukce LTP v iSPN zprostředkována aktivací NMDA a A2A receptorů, zatímco LTP je indukována postsynaptickými D2 receptory a mGluR5 receptory [202].

4.2.2. Subtalamické jádro-STN

Podobně jako u STR přijímá STN monosynaptické vstupy z mozkové kůry hyperpřímou cestou (obr. 4) [197]. Následné postsynaptické excitační proudy zprostředkované AMPAR/NMDA (EPSC) spolu s inhibicí GPe regulují schopnost neuronů STN spontánně vystřelovat AP [182].

Tyto antagonistické vstupy regulují rychlost střelby a vzor přenosu STN a změny ve vzoru střelby jsou považovány za charakteristický znak PD [204,205].

Na rozdíl od inhibičního STR jsou neurony STN glutamátergické a probíhají současně do GPe a SNr/GPi (obrázek 4). Konkrétně aktivace STN poskytuje dva různé výsledky: silnou a trvalou excitaci prototypových buněk vedoucí k disinhibici SPN a krátkou excitaci arkypallidal, která implikuje krátkodobou inhibici na SPN (obrázek 4) [158,206].

Pokud jde o SNr, inervace STN představují hlavní excitační vstupy, spouštějící monosynaptické EPSC a zvyšující GABAergickou signalizaci v dolních motorických oblastech [162,207].

4.2.3. Zdravá a patologická modulace DA v asymetrických synapsích

DAergická inervace v STR je zapojena do dvou hlavních aspektů: regulace LTP kortiostriatálních synapsí a také regulace funkční specificity neuronsinové odpovědi STR na kortikální a thalamické aferenty [208].

V souladu s tím DAergická denervace podporuje ztrátu kortiko- a thalamo-striatálních zakončení, což vede k dysregulaci aktivity mezi přímými a nepřímými cestami, stejně jako k důležitým změnám v LTP a LTD (obrázek 4) [151,208,209].

Smrt nigrálních DAergických neuronů skutečně obrací sílu thalamických vstupů do dSPN a iSPN posílením thalamostriatálních vstupů pouze do iSPN, čímž řídí asymetrickou aktivaci bazálních ganglií (obrázek 4) [210].

Jak již bylo zmíněno, LTP a LTD jsou přítomny u striatálních SPN a tato obousměrná synaptická plasticita je u parkinsonského stavu změněna [209,211]. Bez DA ztrácejí dSPN LTP kvůli absenci aktivace receptoru D1, podobně jako chybí LTD u iSPN, protože chybí aktivace receptoru D2 [202].

Tyto změny spojené s PD vedou ke scénáři, kdy dSPN vykazují pouze LTD a iSPN pouze LTP, což vede k narušení mezi aktivitou dSPN a iSPN [211]. Uvolňování DA má hlavní roli ve funkci neuronů STN regulací synaptického přenosu a také síla kortiko-subtalamických vstupů má proto chybějící DAmodulace dramatické důsledky v lokomoci [204,212].

Receptory D2 a D5 jsou ty s vysokou úrovní exprese na membráně neuronu STN a aktivace každého z nich má různé výsledky pro jejich rychlost spouštění (obrázek 4) [15,213]. Předchozí výsledky ukázaly, že aktivace D2 zvyšuje výboj STN neuronů depolarizací membránového potenciálu [214].

Aktivace receptorů D5 však spouští různou vodivost v závislosti na způsobu vybíjení neuronů STN [215]. Hyperpolarizované neurony STN vystřelují vzplanutí AP a aktivace D5 prodlužuje trvání vzplanutí [216]. U depolarizovaných neuronů STN zvyšuje aktivace D5 rychlost spouštění jednotlivých a tonických AP [217].

Nedávno se ukázalo, že aktivace receptorů D5 v neuronech STN může modulovat kortikální vstupy potlačením EPSC zprostředkované AMPAR [214]. Po DAergické denervaci ztrácejí neurony STN svůj autonomní kardiostimulátor v důsledku jak zvýšených vstupů z iSPN do neuronů GPe, které deinhibuje STN neurony a nadměrná aktivace NMDAR [218], i když jsou kortikální glutamátergní inervace významně sníženy (obrázek 4) [219–221].

Tato skutečnost a pravděpodobně i změny v jiných kanálech, jako je cyklický nukleotidový hradlovaný iontový kanál 2 (HCN2) aktivovaný hyperpolarizací draslíkem/sodíkem [222], umožňuje patologický hyperaktivní stav neuronů STN s rytmickými a synchronními výbuchy AP [223]. Za tohoto stavu také dochází k zesílenému spojení mezi GPe a STN, které je zprostředkováno nadměrnou aktivací NMDAR v STN [176,181].

Ačkoli to může být protichůdné, lze to vysvětlit tím, že aktivita neuronů STN je mimo fázi s aktivitou GPe a ve fázi s aktivitou kortikální [224], takže se očekává, že inhibiční vstupy GPe–STN jsou méně účinné při potlačování kortikální excitace [225].

Pokud jde o SNr, dopaminové receptory D1 a D2 mají opačné role při modulaci EPSCamplitudy: receptor D1 působí jako zesilovač, zatímco receptor D2 ji snižuje [226].

Byla také hlášena přítomnost LTD na synapsích STN–SNr, indukovaná aktivací postsynaptických D1 receptorů. Během této LTD endocytóza AMPAR zprostředkovaná NMDAR snižuje amplitudu EPSC [214]. V nepřítomnosti dopaminu je STN–SNrLTD zcela vyčerpán, což vede ke zvýšenému synaptickému přenosu v obvodu STN–SNr [227,228].

5. Závěry

Asymetrické i symetrické synapse hrají důležitou roli při utváření strukturálních a funkčních výsledků mozku. Rovnováha mezi excitací a inhibicí je proto kapitálem pro správnou mozkovou funkci.

Kromě toho, i po konkrétním poškození, progrese onemocnění definuje odezvu obvodů; něco užitečného na začátku se později stane negativním.

V tomto ohledu bylo popsáno, že podpora symetrické signalizace po cerebrální ischemii je prospěšná pouze během akutní fáze, poté dále zvyšuje počáteční poškození. Synapse mohou také měnit hráči, kteří s nimi přímo nesouvisí; u Alzheimerovy choroby se chronická a dlouhodobá neurodegenerace zprostředkovaná tau zaměřuje na primární asymetrické synapse, čímž se snižuje neuronální plasticita a funkčnost.

Smrt dopaminergních neuronů středního mozku skutečně narušuje hybnost, která je základem Parkinsonovy choroby. Vzhledem k tomu, že symetrické a asymetrické synapse hrají důležitou roli v patofyziologii několika neurologických poruch, jako je mrtvice, Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba, jsou zapotřebí další studie k objasnění základních molekulárních mechanismů, které by mohly vést k vývoji nových terapeutických cílů pro tato devastující onemocnění.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, DR-S., JMA, AO a TS; zdroje, TS; psaní-originální příprava návrhu, DR-S., AO a TS; psaní-recenze a editace, DR-S., AC, MA-N., AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO a TS; dozor, TS; získávání finančních prostředků, DR-S., AC a TS Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tato studie byla částečně podpořena granty z Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3,TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) a Ministerstvo vědy Španělska (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Kromě toho byla tato studie také podpořena granty z oblasti INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ projekt EURO ATLANTIC), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) a Evropský fond pro regionální rozvoj (ERDF).

Kromě toho je MAN (IFI18/00008) příjemcem smlouvy iPFIS a TS (CPII17/00027) je příjemcem výzkumné smlouvy z programu Miguel Servet od Instituto de Salud Carlos III. Financovatelé neměli žádnou roli v návrhu studie, sběru a analýze dat, rozhodnutí o publikaci nebo přípravě rukopisu.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Gray, EG Axo-somatické a axodendritické synapse mozkové kůry: Studie elektronového mikroskopu. J. Anat. 1959, 93, 420–433.[PubMed]

2. Colonnier, M. Synaptické vzory na různých typech buněk v různých laminách zrakové kůry koček. Studie elektronového mikroskopu. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Šedá oblast mezi synapsí strukturou a funkčními synapsemi typu I a II znovu. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Postsynaptická hustota: Možná role v dlouhodobých účincích na centrální nervový systém. Proč. Natl. Akad. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Cytoskelet mikrotubulů na synapsi. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC Modified Glutamatergic Postsynapse in Neurodegenerative Disorders. Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Smart, TG; Paoletti, P. Synaptické receptory řízené neurotransmitery. Studený jarní Harb. Perspektiva. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, M.; Kim, E. Postsynaptická organizace synapsí. Studený jarní Harb. Perspektiva. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Duální doména PDZ z proteinu postsynaptické hustoty 95 tvoří lešení s peptidovým ligandem. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ doménové proteiny synapsí. Nat. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com