Převaha cystatinu C nad kreatininem pro včasnou diagnostiku akutního poškození ledvin u dětské akutní lymfoblastické leukémie/lymfoblastického lymfomu Ⅱ

Výsledek

Incidence a závažnost AKI

Vyšetřili jsme 16 jedinců podstupujících celkem of 75 cyklů chemoterapie. Z nich bylo 12 mužů a střední věk byl 9,4 let s interkvartilním rozmezím (IQR) 7,2 až 13,1 let. Střední výška byla 132,5 cm (IQR, 117,8 až 153,4 cm) a střední tělesná hmotnost byla 28,7 kg (IQR, 19,1 až 42,4 kg). Index tělesné hmotnosti byl 16,3 (IQR, 15,7 až 18,4) kg/m2. Medián Z-skóre pro výšku a hmotnost na základě japonských růstových standardů (Isojima et al. 2016) byl −0,3 (IQR, −1.0 až {{{101} 34}}.5) a −0.6 (IQR, −1.1 až 0.3), v tomto pořadí (tabulka 1).

Jak je uvedeno v tabulce 3, u všech 16 pacientů se vyvinula AKI během chemoterapie (100% incidence) a nakonec se uzdravili. Během 75 kurzů byla AKI diagnostikována v 58 kurzech pomocí eGFR na bázi CysC (77 %: „Riziko“ 72 %, „Zranění“ 4.0 %, „Selhání“ 1,3 %, „Ztráta“ 0 %) a ve 49 kurzech eGFR na bázi Cr (65 %: „Riziko“ 61 %, „Zranění“ 2,7 %, „Selhání“ 1,3 %, „Ztráta“ 0 %). AKI byla diagnostikována ve 42 cyklech jak eGFR na bázi CysC, tak eGFR na bázi Cr (56 %), ačkoli žádnýrozvinutá nádorová lýza syndromběhem chemoterapie.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Vzhledem k tomu, že glukokortikoidy mohou ovlivnit sérové ​​hladiny CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), byla incidence AKI na základě eGFR na bázi CysC srovnávána podle stavu terapie glukokortikoidy. Ve výskytu AKI nebyly zjištěny signifikantní rozdíly: 77,4 % při chemoterapii glukokortikoidy a 77,3 % při chemoterapii bez glukokortikoidů. Incidence AKI podle typu chemoterapie je uvedena v tabulce 4. AKI se často vyskytovala v konsolidačních kúrách, které zahrnovaly methotrexát. AKI byla detekována ve 24 z 25 konsolidačních cyklů (96 %) na základě eGFR na bázi CysC a ve 22 z 25 konsolidačních cyklů (88 %) na základě eGFR na bázi Cr (tabulka 4).

U 23 kurzů byla zjištěna nesrovnalost, pokud jde o výskyt AKI diagnostikovaného pomocí eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr: 7 kurzů bylo diagnostikováno jako AKI pouze pomocí eGFR na bázi Cr, zatímco u 16 kurzů bylo diagnostikováno AKI pouze pomocí CysC- založené na eGFR (tabulka 3). Nebyl však pozorován žádný významný rozdíl v incidenci AKI bez ohledu na to, zda byl pro diagnostiku použit eGFR na bázi CysC nebo eGFR na bázi Cr (p=0.104).

Dny do nástupu AKI

Navíc u 42 cyklů, ve kterých byla AKI diagnostikována eGFR na bázi CysC i Cr, jsme porovnali počet dní od začátku každého léčebného cyklu doDiagnostika AKI. Medián doby do diagnózy AKI byl významně kratší pro eGFR na bázi CysC (8 dní [IQR, 4 až 21 dní]) než pro eGFR na bázi Cr (17 dní [IQR, 10 až 31 dní], p < 0,001) (obr. 1). Mezi 42 cykly, ve kterých se vyvinula AKI, došlo v průběhu 2 týdnů od zahájení chemoterapie k sériovým změnám v rychlosti snížení eGFR na bázi CysC a Cr (obr. 2). eGFR na bázi CysC prokázal dřívější pokles než eGFR na bázi Cr.

Dlouhodobé sledování Ze 16 pacientů bylo 13 sledováno v březnu 2021.

Tři pacienti byli ztraceni ve sledování poté, co se přestěhovali do a

Tabulka 3. Výskyt akutního poškození ledvin (AKI) během chemoterapie u pediatrické akutní lymfoblastické leukémie/lymfoblastického lymfomu (ALL/LBL) vzdáleného místa. Délka sledování po reindukční terapii se pohybovala od 18 do 57 měsíců (medián, 29 měsíců; IQR, 18-45 měsíců). Žádný pacient neměl významnou proteinurii nebo neměl eGFR na základě CysC < 90 ml/min/1,73 m2.

Post hoc analýza výkonu Byla provedena post hoc analýza výkonu pomocí G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Německo) k vyhodnocení primárního výsledku času doDiagnostika AKI(Faul a kol. 2007). Velikost efektu našich dat byla 0.609. Když byla hladina významnosti nastavena na 0,05, síla byla 0,855, což bylo větší než 0,80. Proto analýza potvrdila, že velikost vzorku byla dostatečně velká pro statistickou analýzu (Cohen 1992).

Obr. 1. Porovnání dnů od zahájení chemoterapie do diagnózy akutního poškození ledvin (AKI). Medián počtu dní do AKI (méně než nebo rovný 25 % snížení eGFR na bázi CysC) byl 8 dní (interkvartilní rozmezí, 4 až 21 dní) ve srovnání se 17 dny (interkvartilní rozmezí, 10 do 31 dnů) v eGFR na bázi Cr (p < 0,001). Vodorovné čáry v rámečcích představují střední hodnoty a spodní a horní oblasti rámečků představují 25. a 75. percentil. Svislé čáry sahají od rámečku k 5. a 95. percentilu. AKI, akutní poškození ledvin; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Diskuse

Naše studie odhalila, že každý pacient zažil AKI alespoň jednou během léčby ALL/LBL a AKI byla diagnostikována u 77 % z celkového počtukurzy chemoterapiepomocí eGFR na bázi CysC. Studie uvádí 16,2% incidenci v kohortě 831 pacientů, kteří dostávali chemoterapii pro nově vzniklou dětskou akutní myeloidní leukémii (Fisher et al. 2010). Další zpráva prokázala 39% výskyt AKI ve studii 23 dětí se solidními nádory (McMahon et al. 2018). Pokud je nám známo, žádná studie nehodnotila výskyt AKI u pediatrických pacientů s ALL/LBL. V této studii může být výskyt AKI během chemoterapie vyšší než očekávání dětských onkologů nebo jiné dříve hlášené míry výskytu u dětských pacientů s rakovinou. Tento nesoulad ve výskytu AKI lze vysvětlit několika důvody. Za prvé, časté hodnocení funkce ledvin podrady dětských nefrologů, provádění krevních testů alespoň 3krát týdně, vedlo k pozornějšímu pozorování a byli jsme schopni diagnostikovat i velmi mírné AKI. Za druhé, v předchozích studiích byla použita různá kritéria. Pro diagnostiku AKI některé studie používaly směrnice Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) nebo kritéria pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), zatímco jiní použili kódy Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a souvisejících zdravotních problémů (Ko et al. 2018). Za třetí, léky používané v různých protokolech mohly ovlivnit výsledky. Za čtvrté, eGFR na bázi Cr byl aplikován k hodnocení renální funkce ve většině studií (McMahon et al. 2018) a eGFR na bázi CysC byl aplikován jen zřídka (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Zlepšení diagnostiky a léčby dětských onkologických pacientů vedlo ke zvýšení počtu pacientů, kteří rakovinu přežili. U mnoha dětí, které přežily rakovinu, se však po letech v důsledku jejich léčby rakoviny rozvinou zdravotní problémy. Kooijmans a kol. (2019) zhodnotili předchozí studie o renální dysfunkci u dětí, které přežily rakovinu. Uvedli, že prevalence CKD se pohybuje od 2,4 % do 32 %. Jiná studie uvádí, že u 0,5 % z více než 10000 dětských pacientů, kteří přežili rakovinu, kteří byli léčeni v 70. a 80. letech 20. století, se rozvinulo selhání ledvin nebo vyžadovali dialýzu do 18 let po počáteční diagnóze rakoviny. Měli devětkrát vyšší riziko než jejich sourozenci bez rakoviny (Oeffinger et al. 2006). Chemoterapií indukovaná AKI je charakterizována několika patologickými stavy, jako je podocytopatie, akutní tubulární poranění a krystalová nefropatie (Perazella 2012). Ačkoli zotavení AKI, maladaptivní oprava a opakované poškození by ve většině případů mohlo vést k tubulointersticiální fibróze a glomeruloskleróze vedoucí k CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naše zjištění naznačují, že onkologové mohli přehlédnout mírné AKI. Pacienti s rakovinou obvykle podstupují několik cyklů chemoterapie, která může vést k opakovanému poškození ledvin a anzvýšené riziko CKD. Proto musí onkologové spolu s nefrology při chemoterapii pečlivě odhalit i mírné AKI.

V této studii byla během 75 cyklů AKI diagnostikována v 58 cyklech pomocí eGFR na bázi CysC (77 %) a ve 49 cyklech eGFR na bázi Cr (65 %). Z těchto případů vykazovala diagnóza AKI dobrou shodu pomocí dvou hodnotících opatření ve 42 cyklech. Naproti tomu ve 23 cyklech byla nesrovnalost v incidenci AKI diagnostikované pomocí eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr, i když nebyl nalezen žádný významný rozdíl v incidenci AKI bez ohledu na to, zda eGFR na bázi CysC nebo eGFR na bázi Cr byla použita pro diagnostiku (p=0.104). Navrhujeme, aby k tomuto rozporu přispěly následující mechanismy: Ze sedmi cyklů diagnostikovaných s AKI pouze pomocí eGFR na bázi Cr, šest pacientů (86%) dostalo asparaginázu bezprostředně před rozvojem AKI. Vzhledem k tomu, že asparagináza může snižovat hladiny CysC v séru potlačením hladin trijodtyroninu v krvi, které podporují sekreci CysC z hladkého svalstva prostřednictvím transformačního růstového faktoru-beta 1, může být AKI hodnocená pomocí eGFR na bázi CysC přehlédnuta kvůli sníženým hladinám CysC v séru u pacientů užívajících asparaginázu ( Ferster a kol., 1992; Kotajima a kol., 2010). Mezitím mezi 16 cykly diagnostikovanými s AKI pomocí samotného eGFR na bázi CysC měla většina negativní Z-skóre pro tělesnou hmotnost, což naznačuje, že měli sníženou svalovou hmotu. Vzhledem k tomu, že hladiny Cr v séru jsou do značné míry ovlivněny svalovou hmotou, mohlo to vést k falešně negativním výsledkům v diagnóze AKI na základě eGFR na bázi Cr. V podstatě Rayar a kol. (2013) uvedli, že děti s ALL měly v době diagnózy nižší hmotnost kosterního svalstva (průměrné Z skóre −0,18) než zdravé děti.

Obr. 2. Míra snížení eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr během chemoterapeutických cyklů s akutním poškozením ledvin (AKI). Je uvedena průměrná míra snížení eGFR na bázi CysC (plná čára) a eGFR na bázi Cr (přerušovaná čára) od zahájení chemoterapie mezi 42 cykly s AKI. Vodorovné čáry v rámečcích představují střední hodnoty a spodní a horní oblasti rámečků představují 25. a 75. percentil. Svislé čáry sahají od rámečku k 5. a 95. percentilu. AKI, akutní poškození ledvin; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, odhad rychlosti glomerulární filtrace.

Sérový Cr se typicky používá při diagnostice AKI a monitorovánífunkce ledvin. Jeho hladiny se však nemusí změnit, dokud nedojde ke ztrátě přibližně 50 % funkce ledvin (Nguyen a Devarajan 2008). CysC je nízkomolekulární protein neustále produkovaný a vylučovaný jadernými buňkami v celém těle. Je volně filtrován glomerulem a je zcela reabsorbován a metabolizován proximálními tubuly ledvin; má inverzní korelaci s GFR měřenou pomocí radioizotopů (Coll et al. 2000). Vzhledem k těmto biologickým charakteristikám by mohl být CysC potenciálně vhodnější pro hodnocení renálních funkcí u dětí (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nedávná metaanalýza ukázala nadřazenost CysC nad Cr v diagnostice AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), která představuje vhodnou alternativu k tradičním diagnostickým opatřením v nefrologii. Podání glukokortikoidů dospělým pacientům s astmatem a solidními nádory by však mohlo zvýšit hladiny CysC v séru nezávisle na renální funkci, i když přesný mechanismus zůstává neznámý (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). To může vést k falešně zvýšenému výskytu AKI, pokud je hodnoceno pomocí eGFR na bázi CysC. Naproti tomu existuje spor o to, zda glukokortikoidy ovlivňují sérové ​​hladiny CysC u dětských pacientů (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Proto v této studii byla incidence AKI porovnávána samostatně podle stavu terapie glukokortiovým nachlazením. Výsledky neukázaly žádný významný rozdíl mezi těmito dvěma režimy, pokud jde o AKI: první byl 77,4 %, zatímco druhý byl 77,3 % (tabulka 3). Kromě toho sériové změny v rychlosti snížení eGFR na základě CysC během 42 cyklů AKI, které zahrnovaly 28 cyklů s glukokortikoidy, prokázaly zlepšení funkce ledvin během 12 dnů navzdory nepřetržitému podávání glukokortikoidů po dobu 2 týdnů. Celkově vzato se domníváme, že glukokortikoidy mají zanedbatelný účinek na hladiny CysC v séru a eGFR na bázi CysC a že výsledky naší studie naznačují, že eGFR na bázi CysC je citlivější než eGFR na bázi Cr pro hodnocení renálních funkcí u pacientů s ALL/ LBL. Porovnali jsme také výskyt AKI podle typu chemoterapie. AKI se často vyskytovala během konsolidačních cyklů, pravděpodobně kvůli použití vysokých dávek methotrexátu. Ačkoli to není statisticky významné, ve všech čtyřech typech cyklů byla AKI detekována častěji, když byla definována pomocí eGFR na bázi CysC oproti eGFR na bázi Cr, což dokazuje užitečnost eGFR na bázi CysC při diagnostice AKI během chemoterapie.

Ačkoli jak eGFR na bázi CysC, tak eGFR na bázi Cr mají výhody a nevýhody, zjistili jsme jednoznačnou přednost eGFR na bázi CysC oproti eGFR na bázi Cr provčasná diagnózaAKI u dětských pacientů s ALL/LBL podstupujících chemoterapii. Detekce AKI v rané fázi by umožnila vhodná ochranná opatření, aby se zabránilo dalšímu poškození ledvin. K prevenci budoucího CKD mohou přispět možné preventivní terapeutické možnosti zahrnující snížení dávky léků, hydrataci, podávání diuretik (Horie et al. 2018) a dalších léků na ochranu ledvin. V této studii jsme sledovali pacienty po dobu mediánu 29 měsíců po reindukčních cyklech, abychom potvrdili rozvoj CKD; žádný pacient neměl sníženou eGFR. Vzhledem k tomu, že pacienti, kteří prodělají AKI, jsou ohroženi budoucím CKD, budeme pokračovat v dalším sledování.

Tato studie má určitá omezení, která je třeba vzít v úvahu. Za prvé, protože se všichni pacienti ve studii přirozeně zotavili, nebyla provedena žádná intervence k řešení AKI. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda lze zotavení urychlit intervencemi, jako je snížení dávky protirakovinných látek, infuze velkoobjemových tekutin nebo alkalizace. Kromě toho jsou nutné budoucí prospektivní studie, aby se zjistilo, zda včasná intervence může snížit riziko rozvoje CKD. Za druhé, léky z předchozích léčebných cyklů mohou mít reziduální účinek na následující cykly. Nicméně, protože střední hodnota eGFR založená na CysC na začátku každého léčebného cyklu byla 160 (IQR, 135 až 181), domníváme se, že tato možnost je poměrně nízká. Za třetí, velikost vzorku byla malá. Velikost vzorku však byla dostatečná pro hodnocení primárního výsledku doby do diagnózy AKI. Velikost efektu v naší studii byla 0,609, což je dostatečné pro neparametrická data. Malá velikost vzorku omezovala další podrobné zkoumání účinků jednotlivých léčebných protokolů nebo léků. Jsou nutné podrobnější studie s více pacienty

Závěrem lze říci, že výsledky naší studie zdůraznily dva důležité aspekty související s AKI u pacientů podstupujících chemoterapii pro dětskou ALL/LBL. Nejprve jsme ukázali možnost vysokého výskytu AKI mezi pacienty. Ačkoli je nefrotoxicita dobře známá u chemoterapie s použitím některých specifických léků, žádná současná zpráva nehodnotila nefrotoxicitu způsobenou léčbou ALL/LBL u dětí. Častá pozorování nám umožnila odhalit i mírné AKI. Za druhé, eGFR na bázi CysC umožnil dřívější diagnostiku AKI než eGFR na bázi Cr. Proto s ohledem na přednosti a nedostatky eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr v diagnostice dětského AKI během chemoterapie navrhujeme časté hodnocení renálních funkcí oběma způsoby.

Poděkování Rádi bychom poděkovali Editage (https://www.editage.com) za anglické jazykové úpravy.

Autorské příspěvky SA, ST a KK navrhly studii; TY, SA a YA shromážděné údaje; TY, SA, YA a SY analyzovaná data; TY, SA, MR a YA napsali rukopis; a SY, TO, TK a ST poskytly technickou podporu a kriticky zkontrolovaly rukopis. KK dohlížela na celý průběh studia. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Upravená kritéria RIFLE u kriticky nemocných dětí s akutním poškozením ledvin. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferenciální účinek kortikosteroidů na sérový cystatin C u trombocytetopické purpury a leukémie. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Pracovní skupina ADQI XIII (2016) Progrese po AKI: pochopení maladaptivních opravných procesů k predikci a identifikaci terapeutických postupů. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorem zprostředkované, dexametazonem indukované zvýšení produkce cystatinu C buňkami HeLa. Scand. J. Clin. Laboratoř. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Vliv terapie kortikosteroidy na nízkomolekulární hmotnostní proteinové markery funkce ledvin. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Vliv terapie kortikosteroidy na koncentrace cystatinu C a beta2-mikroglobulinu v séru. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Nové klíče pro nefrotoxicitu indukovanou ifosfamidem: preferenční renální vychytávání prostřednictvím lidský přenašeč organických kationtů 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Sérový cystatin C, silný inhibitor cysteinových proteináz, je zvýšen u astmatických pacientů. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.