Subkutánní methylnaltrexon pro léčbu zácpy vyvolané opioidy u pacientů s rakovinou versus pacienti bez rakoviny: Analýza proměnných účinnosti a bezpečnosti ze dvou studiíⅢ
Sep 12, 2023
Výsledek
Pacienti
V souhrnné populaci dostávalo metylnaltrexon celkem 178 pacientů a 185 pacientů placebo; 65,2 % (n{4}}) pacientů ve skupině s metylnaltrexonem a 61,6 % (n{7}}) pacientů ve skupině s placebem mělo rakovinu. Demografické a základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1.
Pacienti s rakovinou užívali vyšší střední denní dávky ekvivalentů opioidního morfinu (metylnaltrexon: 180 mg/den; placebo: 188 mg/den) ve srovnání s pacienty bez rakoviny (metylnaltrexon: 120 mg/den; placebo: 80 mg/den) . Téměř všichni (98,6 %) pacienti užívali laxativa na začátku studie, přičemž mezi skupinami bylo užívání laxativ podobné. Mezi populacemi studie na začátku studie nebyly žádné významné rozdíly v aktuálním a nejhorším skóre bolesti.
Účinek na laxaci U pacientů s rakovinou a bez ní vyvolal metylnaltrexon významně větší odpověď RFL během 4 hodin po první dávce léčby ve srovnání s placebem (P < 0,0001; obrázek 1). Byly také pozorovány významné rozdíly v RFL po větších nebo rovných 2 z prvních 4 dávek studovaného léku (obrázek 1B). Pravděpodobnost vzniku RFL během 4 a 24 hodin po první dávce studovaného léku byla významně vyšší po léčbě metylnaltrexonem u pacientů s rakovinou i u pacientů bez rakoviny ve srovnání s placebem (obrázek 2).
The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 hodin u pacientů bez rakoviny, kteří dostávali metylnaltrexon a placebo (P=0.0002).
Tato data naznačují, že většina pacientů s rakovinou a bez rakoviny, kteří dostávali metylnaltrexon a reagovali na léčbu, tak učinila během první hodiny po první dávce studovaného léku. Průměrný týdenní počet laxací během 24 hodin po podání byl podobný u pacientů léčených metylnaltrexonem s rakovinou a bez ní ve 2. týdnu studie a byl vyšší u pacientů s rakovinou i bez rakoviny, kteří dostávali metylnaltrexon oproti placebu (obrázek 3). Mezi skupinami s rakovinou a bez rakoviny dosáhly významně vyšší podíly pacientů užívajících metylnaltrexon oproti placebu větší nebo rovné 3 RFL za týden v 1. i 2. týdnu studie (obrázek 4).
Použití záchranné medikace a skóre bolesti
Menší podíl pacientů léčených metylnaltrexonem ve skupinách s rakovinou i bez rakoviny vyžadoval použití záchranných laxativ ve srovnání s pacienty s rakovinou a bez rakoviny, kteří dostávali placebo. Tyto rozdíly však nedosáhly významnosti (obrázek 5). Mezi pacienty léčenými metylnaltrexonem nebo placebem ve skupinách s rakovinou (P=0.7043) i bez rakoviny (P=0.6075) nebyly zaznamenány žádné významné změny v aktuálním skóre bolesti od výchozí hodnoty do 7. dne po dávce. . Mezi pacienty s rakovinou bylo aktuální skóre bolesti 3,6 na začátku a 2,9 v den 7 po dávce u pacientů užívajících metylnaltrexon a 3,5 na začátku a 3,2 v den 7 po dávce u těch, kteří dostávali placebo.
Výchozí a 7. den po podání dávky bylo skóre aktuální bolesti u pacientů bez rakoviny 4,4 a 3,6 u pacientů užívajících metylnaltrexon a 4.0 a 3,5 u pacientů užívajících placebo. Podobně nejhorší skóre bolesti se významně nelišilo od výchozí hodnoty do 7. dne po dávce u pacientů s rakovinou (P=0,9200) a bez rakoviny (P=0,7800) pacientů léčených metylnaltrexon nebo placebo. Mezi pacienty s rakovinou bylo nejhorší skóre bolesti 5,1 na začátku a 4,0 v den 7 po dávce u pacientů užívajících metylnaltrexon a 5,2 na začátku a 4,3 v den 7 po dávce u těch, kteří dostávali placebo. U pacientů bez rakoviny bylo nejhorší skóre bolesti na začátku a 7. den po dávce 5,6 a 4,7 v tomto pořadí pro metylnaltrexon a 5,4 a 4,4 pro placebo.
Nežádoucí příhody
Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5 % pacientů v jakékoli léčebné skupině. Nejčastěji se vyskytující TEAE u pacientů s rakovinou, kteří dostávali metylnaltrexon nebo placebo, zahrnovaly bolest břicha (24,1 % [n=28] a 9,6 % [n=11]), progresi onemocnění (8,6 % [n { {9}}] a 14.0% [n=16] a nevolnost (14,7 % [n=17] a 14.0% [n = 16]). Podobné TEAE byly hlášeny v nerakovinné kohortě.
Nejčastěji se vyskytující TEAE hlášené u pacientů bez rakoviny užívajících metylnaltrexon nebo placebo zahrnovaly bolest břicha (17,5 % [n=11] a 11,3 % [n=8]), nauzeu (4,8 % [n {{ 8}}] a 9,9 % [n=7] a průjem (4,8 % [n=3] a 8,5 % [n=6]). Závažné AE byly hlášeny častěji u pacientů s rakovinou léčených metylnaltrexonem (17,2 % [n=20]) ve srovnání s pacienty bez rakoviny (7,9 % [n=5]). závažné nežádoucí účinky progrese onemocnění (metylnaltrexon, 7,8 % [n=9]; placebo, 11,4 % [n=13]) a progrese maligního novotvaru (metylnaltrexon, 5,2 % [n=6]; placebo, 10,5 % [n=12]) bylo hlášeno u pacientů s rakovinou.
Další závažné AE vyskytující se u více než nebo rovných 2 pacientům s rakovinou byly pády (methylnaltrexon, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]), komprese míchy (metylnaltrexon, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]) a dušnost (methylnaltrexon, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]). Závažné AE vyskytující se u více než nebo rovných 2 pacientů bez rakoviny byly zhoršené městnavé srdeční selhání (metylnaltrexon, 1,6 % [n=1]; placebo, 1,4 %[n=1]) a souběžná progrese onemocnění (metylnaltrexon, 3,2 % [n=2]; placebo, 1,4 % [n=1]).
Diskuse
Téměř dvě třetiny pacientů zahrnutých do této souhrnné post hoc analýzy měly rakovinu. Základní charakteristiky byly podobné mezi pacienty s rakovinou a pacienty bez rakoviny, s výjimkou, že pacienti s rakovinou dostávali na začátku vyšší dávku ekvivalentů opioidního morfinu. Navzdory tomu, spolu s několika neopioidními faktory, které by mohly přispívat k zácpě u pacientů s rakovinou (např. fyziologická dysfunkce související s rakovinou, souběžná medikace, dehydratace, imobilita, dieta nebo metabolické příčiny),11 procento pacientů, kteří dosáhli laxační odpovědi byla podobná u pacientů s rakovinou a bez rakoviny a významně vyšší nežplacebo. Methylnaltrexon vyvolal laxaci během 4 hodin po podání první dávky u většiny pacientů s rakovinou a bez ní, oproti méně než 20 % pacientů, kteří dostávali placebo.
Podobné výsledky byly získány během 4 hodin po alespoň 2 z prvních 4 dávek metylnaltrexonu. Projímavého účinku metylnaltrexonu bylo dosaženo rychle během 1 hodiny u většiny pacientů, kteří reagovali na léčbu. Celkově byla doba do RFL významně zkrácena po léčbě metylnaltrexonem ve srovnání s placebem.
Průměrný počet týdenních laxací během 24 hodin po podání studovaného léku do týdne 2 byl významně vyšší u metylnaltrexonu oproti placebu. Mezi skupinami s rakovinou i bez rakoviny dosáhly významně vyšší podíly pacientů užívajících metylnaltrexon oproti placebu vyšší nebo rovné 3 RFL za týden v 1. i 2. týdnu.
Tyto výsledky ukazují, že metylnaltrexon účinně snižuje OIC u pacientů s rakovinou, navzdory pravděpodobnosti, že faktory nesouvisející s opioidy přispěly k zácpě u této populace a podporují použití SC metylnaltrexonu u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, kteří užívají opioidy pro bolest související s rakovinou.
Laxační odpověď spojená s metylnaltrexonem snížila potřebu záchranných laxativ u pacientů s rakovinou i bez ní. Důležité je, že nedošlo k žádným významným změnám od výchozí hodnoty do 7. dne po dávce v aktuálním nebo nejhorším skóre bolesti u pacientů s rakovinou a bez rakoviny, kteří dostávali metylnaltrexon nebo placebo. Tyto výsledky ukazujíže léčba metylnaltrexonem umožnila pacientům pokračovat v léčbě opioidy, aniž by došlo ke zvýšení bolesti, a zároveň snížila jejich zácpu.
V souladu s předchozími studiemi u pacientů s pokročilým onemocněním tato studie prokázala, že metylnaltrexon byl dobře tolerován u pacientů s rakovinou a bez rakoviny.13,29–31 Nežádoucí příhody a závažné AE se vyskytovaly častěji u pacientů s rakovinou, pravděpodobně v důsledku jejich základního onemocnění a léčba. Ačkoli se nežádoucí účinky, jako je bolest břicha a nevolnost, vyskytovaly častěji u metylnaltrexonu, mohlo to být způsobeno zvýšenou laxační odpovědí pozorovanou při léčbě.33 AE profil metylnaltrexonu nenaznačuje příznaky spojené s vysazením opioidů, což potvrzuje selektivní účinek léku na periferní μopioidní receptory.30,31,33
Během těchto studií byly u pacientů s rakovinou hlášeny závažné AE progrese onemocnění a progrese maligního novotvaru. Je důležité poznamenat, že tito pacienti na začátku užívali vyšší dávky opioidů než pacienti bez rakoviny a že u pacientů s pokročilou rakovinou mohou periferní μopioidní receptory hrát roli v progresi onemocnění.24,25,34 Opravdu, buněčné, zvířecí, a lidské údaje naznačují, že cílení na tyto receptory může mít potenciál jako protirakovinná terapie.17,24,25,35
Na základě těchto důkazů Janku et al zkoumali potenciální účinky metylnaltrexonu na přežití.24 Zjištění odhalila významně delší celkovou dobu přežití u pacientů s rakovinou léčených metylnaltrexonem oproti placebu a ještě větší přínosy byly pozorovány u těch pacientů, kteří měli laxační odpověď na metylnaltrexon . U pacientů bez rakoviny nebyly pozorovány žádné rozdíly v celkovém přežití související s léčbou.
Souhrnně mohou tato zjištění naznačovat přímý účinek metylnaltrexonu na cíle buněčného nádoru související s periferními μ-opioidními receptory24, který by mohl vést ke zpomalení progrese onemocnění. Není jasné, zda se na zmírnění progrese rakoviny mohou podílet i další faktory související s úlevou OIC, jako jsou nepřímé účinky na funkci střev a imunosuprese.21,22,24,36,37 Zácpa může být navíc rizikovým faktorem pro snížení přežití. na celkovou kvalitu života pacientů,21 výkonnostního stavu, včetně snížené chuti k jídlu a syndromu anorexie-kachexie,21,22 a také zvýšené střevní propustnosti.38
Údaje ze současné post hoc analýzy nemohou poskytnout závěry týkající se účinku opioidů na rakovinu a přežití, ale naznačují, že metylnaltrexon byl bezpečnýa že jsou účinné u pokročilé populace s rakovinou a že nebyly pozorovány žádné rozdíly v projímací odpovědi na metylnaltrexon mezi pacienty s rakovinou a pacienty bez rakoviny. Tyto předběžné výsledky poskytují základ pro lepší pochopení klinických účinků metylnaltrexonu u pacientů s rakovinou, kteří dostávají opioidy, a pomáhají podpořit budoucí studie metylnaltrexonu jako potenciální léčby rakoviny.
Tato post hoc analýza má určitá omezení. Dvě studie shromážděné v této analýze nebyly původně navrženy tak, aby porovnávaly výsledky u pacientů s rakovinou oproti pacientům bez rakoviny. Kromě toho byly studie krátké vzhledem k pokročilému onemocnění pacientů. Bylo zjištěno, že účinek metylnaltrexonu během 10-týdenního otevřeného prodloužení byl obecně konzistentní s účinkem 2-týdenní randomizované kontrolované studie, i když opět pacienti nebyli stratifikováni podle rakoviny/nenádorového onemocnění.29 Vzhledem k tomu, pokročilých diagnóz v této populaci byli tito pacienti ze své podstaty velmi nemocní; AE pozorované během studie lze připsat základnímu onemocnění.
Závěry
Léčba metylnaltrexonem vedla k významně vyššímu podílu pacientů s rakovinou i bez rakoviny s OIC, kteří dosáhli laxačních odpovědí do 4 hodin po podání ve srovnání s placebem. Navíc mezi těmi, kteří dosáhli laxační odpovědi, k laxaci došlo významně rychleji u metylnaltrexonu než u placeba a byla spojena se sníženou potřebou záchranných laxativ a bez významných změn bolesti.
Methylnaltrexon byl také obecně dobře snášen ve všech skupinách pacientů. Tyto výsledky ukazují, že metylnaltrexon účinně snižuje OIC u pacientů s rakovinou i u pacientů bez rakoviny, navzdory několika faktorům souvisejícím s neopioidy, které mohou přispívat k zácpě u předchozí populace, a podporují schválení a použití SC metylnaltrexonu pro OIC u pacientů s aktivní rakovinou užívání opioidů na bolest související s rakovinou.
Přírodní bylinná medicína pro zmírnění zácpy-Cistanche
Cistanche je rod parazitických rostlin, který patří do čeledi Orobanchaceae. Tyto rostliny jsou známé pro své léčivé vlastnosti a po staletí se používají v tradiční čínské medicíně (TCM). Druhy Cistanche se vyskytují převážně v suchých a pouštních oblastech Číny, Mongolska a dalších částí Střední Asie. Rostliny cistanche jsou charakteristické svými masitými, nažloutlými stonky a jsou vysoce ceněny pro své potenciální zdravotní přínosy. V TCM se věří, že Cistanche má tonizující vlastnosti a běžně se používá k výživě ledvin, zvýšení vitality a podpoře sexuálních funkcí. Používá se také k řešení problémů souvisejících se stárnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatímco Cistanche má dlouhou historii používání v tradiční medicíně, vědecký výzkum jeho účinnosti a bezpečnosti stále probíhá a je omezený. Je však známo, že obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako jsou fenylethanoidní glykosidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, které mohou přispívat k jeho léčivým účinkům.
Wecistanche'scistanche prášek, cistanche tablety, cistanche kapslea další produkty jsou vyvíjeny pomocípoušťcistanchejako suroviny, z nichž všechny mají dobrý vliv na zmírnění zácpy. Specifický mechanismus je následující: Předpokládá se, že Cistanche má potenciální přínos pro zmírnění zácpy na základě jeho tradičního použití a určitých sloučenin, které obsahuje. Zatímco vědecký výzkum konkrétně o účinku Cistanche na zácpu je omezený, předpokládá se, že má více mechanismů, které mohou přispět k jeho potenciálu zmírnit zácpu. Laxativní účinek:Cistanchese již dlouho používá v tradiční čínské medicíně jako lék na zácpu. Předpokládá se, že má mírný projímavý účinek, který může pomoci podpořit pohyby střev a vyvolat zácpu. Tento účinek lze přičíst různým sloučeninám nacházejícím se v Cistanche, jako jsou fenylethanoidové glykosidy a polysacharidy. Zvlhčení střev: Na základě tradičního použití se má za to, že Cistanche má zvlhčující vlastnosti, konkrétně zaměřené na střeva. Podpora hydratace a lubrikace střev může pomoci změkčit nástroje a usnadnit průchod, a tím zmírnit zácpu. Protizánětlivý účinek: Zácpa může být někdy spojena se zánětem v trávicím traktu. Cistanche obsahuje určité sloučeniny, včetně fenylethanoidních glykosidů a lignanů, o kterých se předpokládá, že mají protizánětlivé vlastnosti. Snížením zánětu ve střevech může pomoci zlepšit pravidelnost stolice a zmírnit zácpu.
