Původ kmenových/progenitorových buněk v dospělé ledvině
Mar 21, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ČÁST Ⅱ: Kmenová/progenitorová buňka v ledvině: vlastnosti, navádění, koordinace a údržba
Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie a Lili Zhou
PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ
Kmenové/progenitorové buňky derivované z ledvin
Mnoho studií prokázaloledvina-odvozenýkmenové/progenitorové buňkyu dospěléholedvinaz nichž většina exprimuje MSC markery, jako je CD44, aledvinamarkery embryonálních kmenových buněk (ESC), jako jsou CD24 a Pax-2, ale nikoli markery specifické pro linii [5,9,22,24,57, 58], se mohly samoobnovit a diferencovat na mezodermální linie, včetně adipogenních osteogenních a chondrogenních linií. Existují rozdíly vkmenové/progenitorové buňkyv různých oblastechledvina(Obr. 1).
Renální kmenové/progenitorové buňky v glomerulech
Rezidentkmen/progenitorbuňky s mezenchymálními fenotypy byly nalezeny v myších a lidských glomerulech dospělých [59, 60]. Tyto buňky se mohou za určitých kulturních podmínek diferencovat na mezodermální linie, endoteliální buňky, podocyty a mezangiální buňky. Odlišný od ostatníchledvina-odvozené kmenové/progenitorové buňky, neexprimují CD133. Tyto buňky nejen vykazují MSC fenotyp, ale také exprimují ESC markery CD24 a Pax-2 [5, 9,57], které jsou negativní v BMSC. Bylo zjištěno, že buňky podobné CD24tCD133 plus -MSC v Bowmanově pouzdru patří do ledvinkmenové/progenitorové buňky[21, 22], ale CD133 plus buňky v glomerulech neexprimují CD24 a MSC markery a nemohou podléhat samoobnovení [59]. K identifikaci původu těchto buněk podobných CD24tCD133-MSC je Bruno et al izolovali v glomerulech explantované ledviny od mužského dárce transplantovaného příjemkyni a zjistili, že v chromozomu není žádný dvojitý chromozom X 48-vybrané buňky podobné MSC. Proto věřili, že tyto buňky bylyledvina-rezidentní MSC spíše než BMSC směřující doledvina. Jiný článek ukazuje, že ačkoliv rezidentledvinaMSC z glomerulů se mohou diferencovat na mezodermální linie, jsou odlišné od BMSC. Ve srovnání s BMSC, rezidentledvinaMSC vykazují mineralizované noduly spíše než mineralizaci celé monovrstvy po diferenciaci na osteogenní linie. Kromě toho adipogenní diferenciace vledvina-rezidentní MSC se zdají být méně účinné [60] a také nepřímo zjistily, že tyto kmenové buňky nepocházejí z kostní dřeně.
Renální kmenové/progenitorové buňky v Bowmanově pouzdru
Mnoho studií potvrdilo existenci CD24tCD133t buněk v Bowmanově pouzdru, zejména v močovém pólu Bowmanova pouzdra. Ve srovnání se všemi ostatními parenchymatickými buňkamiledvinavykazují vyšší odolnost vůči škodlivým činitelům [20, 21, 61-63]. Jejich zdroj můžeme rozlišit podle ledvinovýchkmenové/progenitorové buňkyv Bowmanově kapsli expres CD106, alekmenové/progenitorové buňkyv tubulech ne. Kromě toho buňky CD133tCD24tCD106t vykazují vyšší rychlost proliferace než buňky s negativní expresí CD106. Tyto buňky s expresí CD133*CD24tCD106t preferují diferenciaci směrem k fenotypům podocytární linie. tubulární li a ten kontrast, By .] CD133*CD24tCD106-buňky preferují hlavně diferenciaci tubulárních linií [21]. Buňky CD133*CD24'CD106* se primárně nacházejí v močovém pólu Bowmanova pouzdra, zatímco buňky CD133*CD24'CD106- jsou většinou exprimovány v proximálních tubulech, takže jsou blízko sebe. Schopnosti sebeobnovy a diferenciace CD133tCD24tCD106-buněk jsou menší než CD106* buněk. Oba však exprimují vimentin, cytokeratin 7 a cytokeratin 19, což zdůrazňuje podobnost mezi těmito dvěma buňkami [64]. Buňky CD133'CD24 plus CD106- mohou pocházet z buněk CD133tCD24'CD106*, což představuje více angažovaný krok směrem k úplné diferenciaci do tubulární linie [21].
cistanche herbaumí léčitledvinachorobazlepšitfunkce ledvin
Renálníkmen/progenitor buňkyv Bowmanově pouzdru jsou speciálním typem parietálních epiteliálních buněk, které vykazují vysoký potenciál sebeobnovy a multilineární diferenciace a exprimujíledvinaESC stejně jako MSC marker CD44, ale ne liniově specifické markery [20, 22, 65]. Tyto buňky také exprimují transkripční faktory specifické pro kmenové buňky Oct-4 a Bmi-1[22]. Oct-4 se normálně exprimuje v ESC, aby se zachoval jejich nezralý stav, a je vyžadován pro pluripotence zárodečných buněk [66]. Bmi{11}} je kritickým faktorem při zachování schopnosti sebeobnovy dospělýchkmenové/progenitorové buňky. Knockout Bmi-1 v ledvináchkmenové/progenitorové buňkyby mělo za následek jejich apoptózu a snížení jejich schopnosti sebeobnovy [67]. Zejména schopnosti sebeobnovy a diferenciace se liší vzhledem k umístění. Buňky blíže k močovému pólu Bowmanova pouzdra mají větší schopnost diferenciace a proliferace než buňky blíže k vaskulárnímu pólu [20]. Protože ledvinovékmenové/progenitorové buňkyv Bowmanově expresu kapslíledvinaESC markery, proto jsou také považovány za reziduálníledvinakmenové/progenitorové buňkyspíše než BMSC.
Obr.1 Mnohočetné kmenové/progenitorové buňky v ledvině, které se nacházejí v ledvině in situ nebo pocházejí z oběhu, zejména kostní dřeně.Navíc v nich existují rozdílyledvina-odvozenýkmenové/progenitorové buňkys ohledem na jejich umístění.Kmenové/progenitorové buňkyv glomerulech jsou CD24 plus buňky podobné CD133-MSC. CD133 plus CD24*CD106 plus -kmenové/progenitorové buňkyjsou primárně umístěny v močovém pólu v Bowmanově pouzdru. Ty buňky blíže k močovému pólu mají více aktivit než ty blíže k vaskulárnímu pólu. Buňky CD133CD24 plus CD1067 jsou v tubulech, zejména proximálních tubulech, s menším počtem mitochondrií a menším množstvím cytoplazmy a bez kartáčového lemu než jiné tubulární epiteliální buňky. Kromě toho se v tubulech nacházejí také buňky CD90 plus Pax-2tCD133--MSC-like, Pax-2 plus buňky podobné tubulům a buňky Pax-8 plus. Je pozoruhodné, že buňky Sox9Lgr4CD133 plus Pax{13}}, primárně umístěné v proximálních tubulech s epiteliální polaritou a kartáčkovým lemem, se mohly diferencovat na proximální tubul, Henleovu smyčku a segmenty distálního tubulu, ale ne na sběrný kanál. V segmentu S3 nefronu je skupina Pax-2*kmenové/progenitorové buňky, které mají dokonalé opravné schopnosti, i když mají nezralý fenotyp podobný tubulárnímu epitelu. Renální papila je také výklenek pro navádění renálních kmenových/progenitorových buněk. Tyto buňky CD24CD133 plus vřetenovitého tvaru se primárně nacházejí v samotné vnější části papily, která je v těsné blízkosti tubulů. Kromě toho existují také pericyty a CD133 plus -ledvina-rezidentní MSC blízko cévy v intersticiu
Renální kmenové/progenitorové buňky v tubulech a intersticiu v kortexu
Existujíkmenové/progenitorové buňkyv tubulech, zejména proximálních tubulech [5, 11, 21, 24,64,68]. Většina z nich je schopna se diferencovat na tubulární epiteliální buňky a dokonce by se mohla diferencovat na mezodermální linie, jako jsou adipogenní, osteogenní a chondrogenní linie. Ale stále má rozdíly. Studie ukazuje, že tyto buňky exprimují renální ESC markery, jako je Pax-2, a mají vřetenovitou morfologii. Tyto buňky mají pozitivní expresi CD90 a CD44, ale jsou CD133-negativní [5]. Jiné studie to ukazujíkmenové/progenitorové buňkyv tubulech jsou Pax-2 a také některé markery MSC pozitivní, ačkoli mezi nimi a jinými tubulárními buňkami není žádný morfologický rozdíl [11]. Studie také ukazuje, že exprimují MSC markery CD44 a ledvinkmenová/progenitorová buňkaznačka Pax-8. Mají silnou schopnost sebeobnovy a diferenciace na tubulové epiteliální buňky. Je zajímavé, že mohou být také indukovány k diferenciaci na mezodermální linie in vitro [24].
Většina studií ukázala, že existují CD24'CD133*-kmenové/progenitorové buňkyv tubulech, které mohou regenerovat tubulární buňky a zlepšit funkci ledvin poledvinazranění [21,63,64,69]. Vlastní schopnosti sebeobnovy a diferenciace do tubulárních buněk [21]. Přestože jsou Pax-2 a CD44 negativní, mohou exprimovat vimentin, cytokeratin 7 a cytokeratin 19, z nichž žádný není exprimován v diferencovaných proximálních epiteliálních buňkách [63, 64]. Navíc ve srovnání s tubulárními epiteliálními buňkami mají méně mitochondrií a méně cytoplazmy a nemají kartáčový lem. Někteří vědci se domnívají, že existuje také možnost, že tento fenotyp je výsledkem ztráty kartáčového lemu kvůli dediferenciaci těchto buněk směrem k více mezenchymálnímu fenotypu. V důsledku toho mohou být tyto buňky běžně mylně považovány za ledvinovékmenové/progenitorové buňkyv tubulech [63,69].
Bylo zjištěno, že buňky Sox9* jsou u dospělýchledviny, které vlastní vysokou kapacitu proliferace a diferenciace mezodermálních linií [70]. Tytokmenové/progenitorové buňkyjsou primárně lokalizovány v proximálních tubulech a mají epiteliální polaritu a kartáčkový okraj [68]. Tyto buňky exprimují CD133 a Lgr4, markery progenitorových buněk, ale mají negativní expresi Pax-2 nebo běžné MSC markery. Mohly by se diferencovat na proximální tubuly, Henleovu smyčku a segmenty distálních tubulů, ale ne na sběrné kanálky. Sox9t buňky se nacházejí v raném stádiuledvinavývoj a po narození rychle mizí. Mají vysokou schopnost proliferace a jsou hlavním přispěvatelem k opravě v tubulech poledvinazranění. Protože většina epiteliálních buněk kromě buněk ve sběrných kanálcích a glomerulech jsou potomky buněk Sox9t vledvinaStudie mají různé argumenty o zvýšení Sox9 plus buněk poledvinazranění. Myslí si, že ačkoli většina potomků buněk Sox9t již normálně neexprimuje gen Sox9ledviny, aktivuje se poledvinazranění. Vědci se domnívají, že de novo aktivace Sox9 spíše než expanze rezidentní populace Sox9t přispívá více k obnověledviny[68, 70, 71].
Buňky Pax{0}}t byly nalezeny v segmentu S3 nefronu, který se vyznačuje nezralým fenotypem tubulárních epiteliálních buněk a expresí markerů progenitorových a mezenchymálních buněk. Tyto buňky mají schopnost sebeobnovy, diferenciace a opravy tkání. Mohou rekonstituovat trojrozměrné struktury podobné nefronům, včetně glomerulů, proximálních tubulů, Henleovy kličky, distálních tubulů a sběrných kanálků, ale nikoli vaskulatury. Mohly by také migrovat do poraněných oblastí a diferencovat se na zralé tubulární epiteliální buňky in vivo [3, 72, 73].
CD133* buňky s MSC aledvinaESC markery se u dospělých nacházejí v intersticiuledvinakůra. Tyto buňky se mohou diferencovat na epiteliální nebo endoteliální buňky a růst do tubulárních struktur nebo funkčních cév, ale mají omezenou schopnost sebeobnovy [10]. Protože neexprimují hematopoetické markery CD34 a CD45, mohou býtledvinapůvod. Bylo však také navrženo, že tyto buňky mohou pocházet z populace odvozené z kostní dřeně, která je domovemledvinapřed dávnými časy. Proto ztratili své markery hematopoetické linie.
cistanche tubulosaproledvina
Renální kmenové/progenitorové buňky v papile a intersticiu dřeně
Ledvinová papila je výklenek pro dospělé ledvinykmenové/progenitorové buňky[15,18, 74-76]. Tyto CD24*CD133* vřetenovité buňky koexprimují MSC markery, jako je antigen kmenových buněk-1 (Sca{8}}) a epiteliální proteiny, mají vysokou aktivitu telomerázy a mohou se diferencovat na mezodermální linie a endoteliální buňky [15,18]. Tyto buňky se nacházejí hlavně v samotné vnější části papily, v těsné blízkosti tubulů, a některé přiléhají k tubulární bazální ploše. Tyto buňky lze v menší míře nalézt také v kůře a dřeni [15]. Po poranění ledvin se množí a migrují do poraněných oblastí, aby opravili tubuly, ačkoli jejich generativní kapacita je omezená.
Lee a kol. také zjistil, že existují některé vřetenovité buňky sledvinaESC markery v intersticiu dřeně. Tyto buňky se mohly in vitro diferencovat na endoteliální, osteoblastické a tubulární epiteliální linie. Navíc jsou schopny se diferencovat na endoteliální buňky a tubulární buňky a zachovat renální funkci po ischemickém poškození ledvin [19].
Zbývající embryonální ledvinové kmenové/progenitorové buňky
Renální progenitorové buňky v lidských embryonálních buňkáchledvinaex-press CD24 a CD133 a mají schopnost sebeobnovy a multi-line diferenciace. Jako většina ledvinkmenové/progenitorové buňkytyto buňky exprimují MSC aledvinaESC markery, ale ne hematopoetické markery, jako je CD45. Konstruují lidský primordiální nefron v raném stádiu, ale během vývoje nefronu postupně mizí, zatímco zbytekledvinaESC, které se nacházejí primárně v močovém pólu Bowmanova pouzdra představují<2% of="" whole="" cells="" in="" the="" adult="">ledvina[23]. Tyto buňky se však mohou diferencovat na mnoho druhůledvina-rezidentní buňky a dokonce i do mezodermálních linií. Po AKI by podávání renálních progenitorových buněk mohlo zlepšit tkáňovou opravu a vyvolat obnovu renální funkce i struktury. Protože většina ledvinkmenové/progenitorové buňkyvykazují podobný fenotyp jako embryonálníledvinakmenové/progenitorové buňky, renální CD24tCD133kmenové/progenitorové buňkyu dospěléholedvinavšechny mohou být odvozeny z renálních ESC [23].
Renální kmenové/progenitorové buňky a MSC rezidentní v ledvinách
Rezidentní MSC byly také izolovány od dospělýchledviny. Jejich vlastnosti jsou podobné jako u ESC. Tyto buňky jsou schopny se diferencovat na širokou škálu linií, včetně mezodermálních linií, endoteliálních buněk a fibroblastů produkujících erytropoetin. Poledvinazranění, migrují doledvinaa podporovat obnovu funkce ledvin [77-79]. Někteří vědci se domnívají, že MSC jako ledvinakmenové/progenitorové buňkyu embryonálních a dospělýchledvinyjsou pouze rezidentní MSC vledvinavčetně glomerulů, tubulů, intersticia a papily [13]. Kromě toho bylo navrženo, že MSC rezidentní v ledvinách jsou odvozeny z perivaskulárních buněk [60], což by vysvětlovalo, proč ledvinykmenové/progenitorové buňkylze izolovat z mnoha částíledvinaa jejich vzhled podobný MSC.
Pericyty, což jsou vaskulární nástěnné buňky s funkcí angiogeneze vledvina[80], modulují endoteliální fenotyp a složení extracelulární matrice, aby stabilizovaly cévy. Mesangiální buňky jsou popsány jako pericyty specifické pro glomeruly [81]. Je třeba poznamenat, že některé markery pericytů, jako je CD146 a CD73, jsou také exprimovány v MSC[13]. Proto jsou pericyty, které vykazují potenciál diferenciace mezodermálních linií, považovány za renálníkmenové/progenitorové buňkya považovány za rezidentní MSC kolem stěn kapilár [13, 82-84].
Některé Gli1 plus buňky kolem vaskulatury exprimující typické MSC markery jsou považovány za nezralé pericyty. Mají mezodermální diferenciační schopnost vledvinaa velkou měrou k tomu přispívatledvinafibróza. Bylo zjištěno, že přibližně 45 procent myofibroblastů vledvinajsou odvozeny z těchto buněk podobných Glil* MSC[80]. Další studie také ukázala, že pericyty jsou hlavním zdrojem myofibroblastů vledvina[85]. Tyto naznačujíkmenové/progenitorové buňkymůže mít kromě opravy také špatné vedlejší účinky.
výhody stonku cistancheproledvina
Cirkulující kmenové/progenitorové buňky pocházející z kostní dřeně směřující do dospělé ledviny
Pochází z kostní dřeněkmenové/progenitorové buňky(BMDC) se mohou uvolnit z kostní dřeně do periferní krve a poté se přesunout do poraněné oblasti, aby se zlepšila funkce ledvin poté, co je přitahují různé růstové faktory a zánětlivé cytokiny uvolněné z poraněné oblasti [53,{1} }]. Bylo hlášeno, že u pacientů mužského pohlaví, kteří dostali aledvinatransplantaci od ženské dárkyně, existují některé BMDC s chromozomem Y vledvinas expresí fenotypu tubulární epiteliální buňky nebo podocytu. To ukazuje, že cirkulující BMDC mohou být domovem proledvinaa diferencují se na tubulární epiteliální buňky a podocyty [91]. Imasawa a kol. také zjistili, že po injekci BMDC značených zesíleným zeleným fluorescenčním proteinem (EGFP) do ocasní žíly a následné dostatečné perfuzi PBS k odstranění cirkulujících buněk EGFP plus v glomerulech vykazují zbývající buňky EGFP plus několik charakteristik a markerů glomerulárních mezangiálních buněk. Jejich počet se zvyšuje v závislosti na čase, což naznačuje, že BMDC vlastní schopnost migrovat doledvinaa transdiferenciovat na mezangiální buňky poledvinazranění [92].
Uvádí se, že BMDC mohou fúzovat se somatickými buňkami [93, 94], což může také vést k přítomnosti markerů BMDC a markerů somatických buněk ve stejných buňkách. Tyto studie však nemohou objasnit, zda endoteliální buňky, tubulární epiteliální buňky, podocyty a glomerulární mezangiální buňky detekované v této studii pocházejí z transdiferenciace nebo buněčné fúze [91, 92, 95-99]. Za účelem zodpovězení této otázky provedla studie transplantaci kostní dřeně z myších samic do samců myší Fah-/-. Přítomnost hostitelského markerového chromozomu Y v tubulech Fah*, donorového markeru, by indikovala buněčnou fúzi. Studie ukazuje, že alespoň polovina tubulárních epiteliálních buněk derivovaných z kostní dřeně je generována buněčnou fúzí. Tubulární epiteliální buňky Fah plus Y však mohou být také generovány buněčnou fúzí, spíše než přímou transdiferenciací BMDC, protože může být výsledkem sníženého dělení, ztráty chromozomu Y nebo umělých omezení analýzy tkáňových řezů. 100].
Po podání samčích myších HSC samicím ischemických myší existují některé buňky vykazující fenotyp renálních proximálních tubulárních buněk a nesoucí chromozom Y, což naznačuje, že HSC by mohly být rekrutovány a transdiferenciovány do tubulárních epiteliálních buněk [87, 101, 102]. Jiná studie ukazuje, že HSC mohou také transdiferenciovat do glomerulárních mezangiálních buněk [103]. Protože frekvence buněčné fúze je vzácná na 10 stupňů buněk kostní dřeně a počet buněk odvozených od HSC výrazně převyšuje frekvenci buněčné fúze, vědci se domnívají, že HSC se pravděpodobně nebudou podílet na buněčné fúzi, i když to nemůže být úplně vyloučeno [87]. Ikarashi a kol. zjistili, že po podání EGFP plus buněk kostní dřeně v modelu progresivní glomerulosklerózy potkanů některé glomerulární endoteliální buňky exprimují markery endoteliálních buněk PECAM-1 nebo RECA-1 s kolokalizací EGFP, což naznačuje zapojení EPC v obratu glomerulárních endoteliálních buněk [104]. Jiné studie také ukazují, že EPC u zraněnýchledvinaby se mohly diferencovat na endoteliální buňky a přispět k přestavbě glomerulárních kapilár [89, 105-107]. Výzkumníci se domnívají, že buňky odvozené od EPC jsou náchylné k transdiferenciaci spíše než k buněčné fúzi, protože buněčná fúze je velmi nízkofrekvenční událost. Počet buněk odvozených z EPC značně převyšuje frekvenci buněčné fúze. Kromě toho by buněčná fúze měla za následek ztrátu buněčné funkce a nižší expresi EGFP, což je v rozporu s jeho významnými terapeutickými účinky[104]. Ezquerra a kol. zjistili, že po injekci EGFP plus -BMSC do ocasní žíly vykazují renoprotektivní účinek na myši s diabetickou nefropatií. EGFP plus -BMSC se nacházejí vledvinadiabetických myší, zatímco u normálních myší jsou nedetekovatelné, což naznačuje, že zraněnéledvinamohl rekrutovat BMSC [41]. Další studie ukazuje, že po transplantaci kostní dřeně EGFP-pozitivních potkanů potkanům divokého typu se BMSC transdiferencuje na mezangiální buňky, aby poskytly strukturální podporu glomerulárním kapilárám [108]. Jiné studie také ukazují, že BMSC jsou schopny transdiferencovat se na podocyty, mezangiální buňky, tubulární epiteliální buňky atd. in vitro i vivo [88,{5}}]. Přestože buněčná fúze je nízkofrekvenční jev a je v rozporu s významnými terapeutickými účinky, nelze ji zcela vyloučit, pokud jde o reparační režim.
rostlina cistancheproledvina