Inhibitory sodné soli glukózy kotransportér-2: Zaměřeno na příznivé účinky na klinické výsledky za hranicemi diabetu Ⅱ

3. Snížení tělesné hmotnosti

První studie testující účinnost a bezpečnost gliflozinů obvykle také uváděly aztráta tělesné hmotnosti[38–41], i když ne všechny [42]. Glifloziny stimulujílipolýza,oxidace lipidů, aketogeneze, která pomáhá snižovat tělesný tuk [43]. Změna střevní mikroflóry může částečně vést ke snížení tělesné hmotnosti. To bylo prokázáno u myší [44], ale ne u lidí [45].Ztráta glukózysnižujekaloriík dispozici tělu. To může vést khyperfagiekompenzovat, jak je uvedeno v odkazu [18]. Ne každý experiment je však v souladu s tímto. Sawada a kol. nezaznamenali žádnou hyperfagii ve srovnání s neléčenými potkany, když byli potkani krmeni dietou s vysokým obsahem tuků. V jejich experimentu byla vysvětlením pomalejšího nárůstu tělesné hmotnosti neurální osa játra-mozek-tuková. Tofogliflozin snižoval tukovou hmotu u intaktních myší, ale tento účinek byl oslaben jaterní vagotomií [46]. Inhibice SGLT2 kanagliflozinem podpořila adipózní termogenezi, mitochondriální biogenezi a lipolýzu prostřednictvím -adrenoceptor-cyklické adenosin30 5 0 -monofosfát-proteinkinázy A dráhy [47]. Navíc inhibitory SGLT 2 indukují lipolýzu bílé tukové tkáně. Tento účinek není příliš žádoucí, protože by mohl spustit diabetickou ketoacidózu [48], ale může zabránit hromadění tuku řízené inzulínem. Jelikož americká i evropská doporučení doporučují léčbu obezity u jedinců s diabetem 2. typu (T2D) [49], může být snížení tělesné hmotnosti další cestou k lepším výsledkům u léčených pacientů.

JAK DLOUHO TRVÁ, NEŽ CISTANCHE PŮSOBÍ U PACIENTŮ S NEMOCÍ LEDVIN?

4. Snížení krevního tlaku

Inhibitory SGLT2 snižují krevní tlak, jak bylo zjištěno v dřívějších studiích [40,41] a souhrnných údajích [50] a potvrzeno nedávnými metaanalýzami [51,52]. Skutečný pokles je však pouze několik mmHg oproti běžné péči. Canagliflozin indukoval natriurézu, ale ne vylučování moči, takže nebyla pozorována žádná osmotická diuréza [53]. Při akutním srdečním selhání však byla nalezena osmotická diuréza, ale frakční exkrece sodíku nebyla zvýšena [54]. Bylo zjištěno, že dapagliflozin snižuje odhadovaný objem plazmy přibližně o 10 %, což může pomoci snížit krevní tlak [55]. Extracelulární a plazmatické objemy byly také sníženy po empagliflozinu [56]. Obsah sodíku v kůži se po 6 týdnech podávání dapagliflozinu snížil [57]. Nižší objem plazmy a obsah sodíku v těle jsou pravděpodobně primárními mechanismy, které snižují krevní tlak. U zvířat může být noční máčení také obnoveno glifloziny; u lidí byl vzor zachován [58]. Tento účinek se zvyšuje v kombinaci s inhibitory RAAS. Přínos byl také nalezen v kombinaci s betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů [59], ale nebyl potencován thiazidovými diuretiky nebo furosemidem, pravděpodobně proto, že glifloziny spouštějí podstatné zvýšení plazmatického reninu a aldosteronu [29]. Ne každá studie však zjistila korelaci s jinými antihypertenzivy [60]. Snížení aktivity sympatiku řízené ledvinami může být jedním z hlavních mechanismů, které vedou ke snížení incidence srdečního selhání, jak je shrnuto v nedávném přehledu [61]. Podle našeho názoru jeochrana ledvinnelze vysvětlit pouze účinkem krevního tlaku, protože glomerulární a intersticiální fibróza a zánětlivé infiltráty byly utlumeny empagliflozinem, bez jakéhokoli vlivu na krevní tlak u hypertenze závislé na angiotenzinu II u potkanů ​​[62]. Na základě dostupných důkazů doporučují klinické směrnice léčbu hypertenze a udržení normálního krevního tlaku u diabetické i nediabetické populace, abypředcházet kardiovaskulárním a ledvinovým komplikacím[63–66]. Příspěvek inhibitorů SGLT2 ke snížení krevního tlaku může být dalším přínosem vedoucím k lepším výsledkům.

5. Cévní účinky a zánět

Kardiovaskulární výsledky, stejně jako výsledky ledvin uvedené výše, mohou být ovlivněny vaskulárními, zánětlivými a subcelulárními změnami. Zánět, angiogeneze, ateroskleróza a ztuhlost tepen byly skutečně ovlivněny tímto lékem.

Aktivace NLR rodiny, inflamasomu pyrin-domény 3 (NLRP3) a následné uvolnění interleukinu (IL)-1 indukuje aterosklerózu a srdeční selhání [67]. Pacienti s T2D a vysokým kardiovaskulárním rizikem dostávali inhibitor SGLT2 empagliflozin nebo sulfonylmočovinu po dobu 30 dnů, přičemž aktivace zánětu NLRP3 byla analyzována v makrofázích. Zatímco schopnost inhibitoru SGLT2 snížit glukózu je srovnatelná se sulfonylmočovinou, ve srovnání se sulfonylmočovinou vykazoval větší snížení sekrece IL-1, doprovázené zvýšením sérového hydroxybutyrátu a snížením sérového inzulínu [67].

Canagliflozin snížil leptin, zvýšil adiponektin a snížil prozánětlivý IL-6. V této studii bylo také zjištěno určité zvýšení tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa; příčina a význam toho však nejsou známy [68].

Canagliflozin snižoval angiogenezi u diabetických myší [69]. Toto je však dvousečná zbraň. Mohlo by to snížit reparaci po ischemii, jako v citované studii. Studie CANVAS zaznamenala vyšší výskyt amputací i u lidí, i když to nebylo potvrzeno v jiných studiích. Na druhé straně inhibice angiogeneze může vést k pomalejší progresi diabetické retinopatie [70]. Druhá studie použila stejný model diabetických myší, ale jiný lék, tofogliflozin. Obě léčiva snižovala vaskulární endoteliální růstový faktor. Pilotní studie na lidech také naznačuje příznivé účinky u retinopatie [71].

Další běžnou cestou vedoucí k lepším výsledkům může být zlepšení mitochondriální funkce [72,73]. V experimentálních studiích byla nalezena zlepšená produkce energie a mitochondriální biogeneze [74].

V současnosti nejsou u lidí k dispozici žádné dlouhodobé studie s výsledkem rozvoje aterosklerózy. Rizikové faktory aterosklerózy, jako je metabolismus glukózy, koncentrace kyseliny močové, normalizace krevního tlaku a snížení tělesné hmotnosti, jsou všechny ovlivněny glifloziny. Podrobněji byly také zkoumány změny lipidového profilu, parametry vaskulární tuhosti a endoteliální funkce. Bylo prokázáno, že dapagliflozin snižuje rozvoj aterosklerózy a endoteliální dysfunkci u diabetických myší s deficitem apo-E [75]. V jiném modelu empagliflozin urychlil regresi aterosklerózy [76]. Snížený obsah triglyceridů a zvýšení HDL cholesterolu byly také nalezeny u hypertriglyceridemických myší [77]. Nedávná metaanalýza zjistila, že inhibitory SGLT2 zvyšují hladiny celkového cholesterolu, lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL)-cholesterolu a lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL)-cholesterolu. Glifloziny také snižovaly koncentrace triglyceridů, což je v souladu se studiemi na zvířatech [28]. Zvýšený LDL-cholesterol není žádoucí účinek. Studie s dapagliflozinem však zjistila zvýšení méně aterogenního velkého vznášejícího se LDL-cholesterolu a supresi aterogenního, malého hustého LDL-cholesterolu [27], což naznačuje příznivější profil. Cévní parametry byly také studovány u lidí. Arteriální ztuhlost je zavedeným rizikovým faktorem kardiovaskulárního rizika. V post hoc analýze studie fáze III s em pagliflozinem vykazoval index ambulantní arteriální tuhosti klesající trend a pulzní tlak a dvojnásobný součin (systolický TK * srdeční frekvence) byly významně nižší [50]. V souhrnné analýze pěti randomizovaných studií s kanagliflozinem došlo také ke snížení pulzního tlaku a dvojitého produktu [78]. Dvojitý produkt však není příliš užitečným prediktorem kardiovaskulárních výsledků [79]. Akutní léčba dapagliflozinem snížila vazodilataci a rychlost pulzní vlny závislou a nezávislou na endotelu brachiální artérie [80]. Průtokem zprostředkovaná dilatace byla také zlepšena v jiné studii [81]. Zlepšené vaskulární zdraví a méně zánětů mohou být další výhodou inhibitorů SGLT2. Stále však chybí dlouhodobé studie na lidech.

6. Další důsledky pro metabolismus a složení krve

Jak již bylo zmíněno dříve, glifloziny mají také významné účinky na parametry, které přímo nesouvisí s jejich hlavní antidiabetickou úlohou [82,83]. Některé z nich mohou přidat na blahodárných účincích gliflozinů. Jiní mohou zprostředkovat nežádoucí účinky spojené s tímto lékem. Glykosurie zvyšuje vylučování kyseliny močové [84]. To s největší pravděpodobností není zprostředkováno SGLT2, protože SGLT2 netransportuje fruktózu a fruktosurie má u myší stejný urikosurický účinek [85]. Spojovacím transportérem může být transportér glukózy typu 9 (GLUT9), který opačným směrem transportuje jak hexózy, tak kyselinu močovou. Pokud je v lumen dostatek glukózy, zvyšuje se vylučování kyseliny močové jak v proximálním tubulu, tak ve sběrném kanálku, kde jsou umístěny různé izoformy GLUT 9 [86]. V nedávné studii na myších byl však pro urikosurický účinek kanagliflozinu nezbytný přenašeč urátů URAT1 spíše než GLUT9 [87]. Výchozí hladiny kyseliny močové byly spojeny s horšími výsledky v dílčí analýze studie EMPA-Reg a empagliflozin tyto výsledky zlepšil [88]. Ve shromážděných datech ze čtyř studií s kanagliflozinem bylo zjištěno 13% snížení koncentrace kyseliny močové [25]. Nedávná síťová metaanalýza [26] tato zjištění potvrdila. Urikosurie je efekt třídy; jednotlivé sloučeniny však nebyly v této studii shledány rovnocennými. Japonská analýza tří studií s luseogliflozinem zjistila po 12 týdnech snížení i zvýšení kyseliny močové a tento účinek byl závislý na výchozí koncentraci kyseliny močové, glykosylovaném hemoglobinu a glomerulární filtraci [89]. Je tedy nezbytný další výzkum objasňující tyto rozdíly.

Nedostatek hořčíku zvyšuje kardiovaskulární rizika a diabetici mají často hypomagnezémii [90]. Léčba gliflozinem zvyšuje plazmatický hořčík [22]. Ve shromážděných datech z 10 studií byla zjištěna korekce hypomagnezémie dapagliflozinem [23].

Hyperkalémie je častá u pacientů se sníženou glomerulární filtrací a diabetem. Léky, které inhibují renin-angiotensin-aldosteronový systém, toto riziko podstatně zvyšují. Na druhé straně je rizikem i hypokalémie, a to především u pacientů se srdečním selháním. Zvýšený distální tok nefronu zvyšuje ztráty draslíku. Post-hoc analýza studie CREDENCE prokázala nižší výskyt hyperkalemie nebo zahájení podávání vazačů draslíku [20]. Podle přehledu Fillipatose et al. bylo v některých studiích zaznamenáno velmi malé zvýšení koncentrace draslíku, ale nebyla zjištěna žádná významná změna [21].

Inhibitory SGLT2 zvyšují hematokrit a tento účinek je mírně závislý na dávce [30]. Lze to částečně připsat snížení objemu plazmy, jak již bylo zmíněno dříve. V analýze studie EMPA-REG však bylo rovněž pozorováno přechodné zvýšení počtu retikulocytů, což naznačuje zvýšenou produkci erytrocytů [91]. Zvýšená produkce erytrocytů byla zjištěna také v jiné studii s empagliflozinem: transferin byl zvýšen, zatímco feritin, celkové železo a saturace transferinu se snížily. Byl zaznamenán určitý trend ke zvýšení erytropoetinu [92].

Důkazy o změnách kostního metabolismu jsou poněkud rozporuplné. Některé malé studie nenalezly žádné změny v parametrech tvorby nebo resorpce kosti [39,93]. Na druhé straně u zdravých dobrovolníků kanagliflozin ve zkřížené studii zvýšil fosfát, fibroblastový růstový faktor 23 (FGF-23) a parathormon (PTH) a snížil 1,25-OH vitamin D, a velmi podobné nálezy byly prokázány i po léčbě dapagliflozinem [22,24]. V post hoc analýze studie IMPROVE dapagliflozin zvýšil sérový fosfát, PTH a FGF- 23 a měl tendenci snižovat 1,{10}}OH vitamin D, bez jakékoli korelace se změnami v odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a albuminurie [24].

Některé změny laboratorních parametrů byly spojeny s lepšími výsledky a některé se zvýšeným rizikem komplikací, jak je uvedeno výše. Protože však mohou být u jednotlivých pacientů smíšené, je obtížné předvídat výsledek pouze na tomto základě.

7. Ochrana ledvin

Protože se SGLT 2 nachází v ledvinách, první pozitivní orgánový efekt by měl být nalezen tam. Ve skutečnosti fungují hemodynamické, glomerulární a tubulointersticiální mechanismy ve shodě a všechny přispívají k příznivému účinku, který se v klinických studiích prokázal jako pomalejší zhoršování glomerulární filtrace [94] a lepší přežití ledvin spolu se sníženou albuminurií [3, 95]. Pacienti bez diabetu profitovali ve stejném rozsahu jako pacienti se sníženou funkcí ledvin [96]. Tento účinek nebyl oslaben významně nižší výchozí glomerulární filtrací a přínosy pro pacienty s CKD stupně 4 byly konzistentní s ostatními pacienty v DAPA-CKD [97]. Post hoc analýza výsledku EMPA-REG zjistila konzistentní pokles renálního výsledku napříč rizikovými kategoriemi KDIGO [98].

Nediabetičtí pacienti se srdečním selháním také vykazovali nižší renální výsledky během 16 měsíců léčby [9].

Glomerulární ochrana je hlavní cestou k lepším výsledkům. Již byl zmíněn nižší systémový krevní tlak a pokles hyperfiltrace. Na začátku léčby se však objevuje pokles glomerulární filtrace, který pravděpodobně chybí u jedinců s normální glomerulární filtrací [99] a není trvalý. U středně těžkého poškození ledvin došlo na začátku léčby ke snížení glomerulární filtrace, ale bylo zjištěno, že je reverzibilní po vysazení léku po 24 týdnech léčby [100]. Ve studii DECLARE-TIMI byl pokles větší po jednom roce, stejný po 2 letech a nižší než u kontrol po 3 nebo 4 letech [3], což ukazuje na lepší zachování renálních funkcí po léčbě dapagliflozinem. Podobné nálezy byly zjištěny u kanagliflozinu ve studii CREDENCE. Tento účinek byl zachován ve skupinách s nižší GFR [101,102].

Pokles poměru albumin/kreatinin u pacientů s albuminurií je pozoruhodný a na rozdíl od poklesu glomerulární filtrace je obvykle trvalý [96,103]. Pro proteinurie/albuminurie je zástupným markerem a jeho pokles nemůže nahradit těžké výsledky. Nicméně ve studii CREDENCE bylo snížení albuminurie způsobené kanagliflozinem nezávisle spojeno s nižším rizikemprimární výsledek ledvin, velké kardiovaskulární příhody a hospitalizace pro srdeční selhání nebo kardiovaskulární úmrtí. Reziduální albuminurie po 26 týdnech byla nezávislým rizikovým faktorem pro ledvinové a kardiovaskulární příhody [101]. U nediabetiků je snížení albuminurie ve srovnání s diabetiky sníženo, ale efekt na výsledky je srovnatelný [104].

Snížená absorpce sodíku v proximálním tubulu zvyšuje dodávku sodíku do macula densa. Tubuloglomerulární zpětná vazba pak zvyšuje aferentní arteriolární vaskulární tonus a snižuje glomerulární filtraci, čímž se ruší hyperfiltrace, která vede k albuminurii a glomerulárnímu poškození, které bylo také zjištěno u pacientů s diabetem 1. typu (T1D) [105]. U diabetiků 2. typu však byla zjištěna spíše postglomerulární než preglomerulární vazodilatace [106].

Tubulární buňky jsou také chráněny inhibicí SGLT2. Gilbert ve svém dopise editorovi [107] navrhl základní mechanismus tohoto: reabsorpce sodíku a glukózy v proximálním tubulu je náročná na energii a kyslík. Pokud je tento transport zablokován, snížená pracovní zátěž a spotřeba kyslíku snižují tubulointersticiální poškození. Ve studii na lidech však nebyl nalezen žádný rozdíl v kortikální nebo medulární oxygenaci. Proximální reabsorpce sodíku se snížila, ale po 1 měsíci byla obnovena v důsledku vzestupu reninu a aldosteronu [29].

V experimentu byla zjištěna ochrana podocytů obnovením autofagie po medikaci empagliflozinem [108]. Autofagie je proces buněčné recyklace zahrnující samodegradaci a rekonstrukci poškozených organel a proteinů. Tento proces je životně důležitý pro podocyty [109]. Dapagliflozin snížil mezangiální expanzi, renální kolagen tubulointersticiální fibrózy a akumulaci fibronektinu. Také moduluje odpověď tubulárních buněk na hypoxii u diabetu vyvolaného streptozotocinem u potkanů ​​[110].

Inhibice SGLT2 snižuje O-vázanou N-acetylglukosamin-acylaci megalinu, což vede k urychlené internalizaci. Toto zlepšilo proteinové přetížení proximálních tubulárních buněk, mitochondriální morfologické abnormality, renální oxidační stres a tubulointersticiální fibrózu [111]. V tubulech inhibice SGLT2 snižovala apoptózu a ukládání lipidových kapének v tubulárních buňkách [112].

V ledvinách jsou další tkáňové a buněčné účinky. Li a kol. prokázali sníženou dostupnost mitochondriální deacetylázy sirtuinu 3 v buňkách proximálního tubulu diabetických myší [113]. To vede k aberantnímu metabolismu glukózy a zvýšenému endoteliálně-memenchymálnímu přechodu v sousedních cévách, což zvyšuje množství intersticiální fibrózy. Empagliflozin, nikoli však inzulin, dokázal tyto změny obnovit a zároveň zlepšil poškození glomerulu.

Stručně řečeno, léčba SGLT2 zlepšuje funkční a strukturální parametry ledvin mnoha mechanismy, což bylo potvrzeno jak v experimentech, tak na lidech. Funkční změny, zejména pokles hyperfiltrace a přetížení tubulárních proteinů, se objevují rychle a mohou být základní příčinou krátkodobých výsledků. Strukturální vylepšení snad v budoucnu prokážou dlouhodobé účinky na člověka.

8. Ochrana srdce a kardiovaskulárního systému

Léčba gliflozinem snížila riziko srdečního selhání u diabetických pacientů, jak bylo prokázáno ve více klinických studiích a potvrzeno metaanalýzou [114]. Z léčby profitovali také pacienti s prokázaným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, jak ukázaly četné studie: EMPA-HEART u diabetiků [115], Define-HF u diabetické a nediabetické populace [116] nebo DAPA-HF [4,117]. Nálezy byly konzistentní ve velké studii na pacientech z reálného života v registrech [6]. Výsledky DAPA-HF ukazují, že příznivé výsledky se udržují ve vyšších věkových kategoriích [118]. Empagliflozin nejen snížil riziko zhoršení, ale byl spojen se zlepšením kardiorespirační zdatnosti [119]. Ve studii EMPA-HEART došlo k významnému poklesu hmoty levé komory indexované podle tělesného povrchu [115]. Nicméně studie REFORM, která zahrnovala pacienty s diabetem a srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), nebyla schopna zaznamenat žádnou významnou remodelaci levé komory. Studie však zahrnovala pouze 56 pacientů a většina z nich měla třídu I-II podle New York Heart Association (NYHA), takže se pravděpodobně jednalo o podhodnocenou studii. Naopak do studie ATRU-4 byli zařazeni nediabetičtí pacienti s HFrEF NYHA třídy II-III. Po 6 měsících sledování byli schopni prokázat významnou remodelaci srdce. Došlo ke snížení end-systolického a end-diastolického objemu, snížení intracelulární matrix a množství epikardiální tukové tkáně a snížení arteriální tuhosti [120]. Byly také prokázány pozoruhodné klinické přínosy a také zlepšená kvalita života [121]. Ve studii s 244 pacienty s 12týdenní léčbou dapagliflozinem došlo ke snížení tepového objemu, srdečního výdeje a vaskulární ztuhlosti spolu se středním krevním tlakem. Systémové změny nekorelovaly s renálními hemodynamickými změnami. [122]

Jednotlivé studie neuvádějí žádnou změnu N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT proBNP) u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí [116]. Klinické cílové parametry se však zlepšily u akutního srdečního selhání [123]. Analýza účastníků programu CANVAS po 1 roce a 6 letech prokázala konzistentní snížení NT-BNP u pacientů s kanagliflozinem oproti pacientům bez kanagliflozinu [124]. Studie EMPEROR-REDUCED také zjistila pokles kardiálních a renálních nežádoucích účinků u nediabetiků [9]. V malé studii s empagliflozinem byla zlepšena spíše diastolická funkce než systolická [125]. Jiná studie se stejným lékem však také zjistila zlepšení systolické funkce a snížení hmoty levé komory u pacientů s HFrEF po 6 měsících léčby [126]. Empagliflozin snižuje extracelulární objem v srdci, čímž zlepšuje objem aktivní tkáně [127]. Dvanáct týdnů terapie dapagliflozinem také snížilo objem plicní tekutiny [128]. Průtoková rezerva myokardu se však po 13 týdnech podávání empagliflozinu nezlepšila [129].

Mechanismy těchto účinků nebyly zcela prozkoumány. Snížené energetické požadavky a zlepšený mitochondriální metabolismus a využití ketolátek jsou pravděpodobně nejvěrohodnějším vysvětlením [130,131]. V experimentech na zvířatech bylo také zjištěno, že dapagliflozin působí protektivně při ischemicko-reperfuzním poškození [132]. Luseogliflozin snižuje perikardiální tuk a svalovou hmotu [133]. Závěrem lze říci, že inhibitory SGLT2 zlepšují funkční a strukturální charakteristiky srdce a energetické požadavky a využití. Kromě strukturálních změn mohou být všechny ostatní krátkodobě prospěšné a mohou vysvětlovat krátkodobé kardiovaskulární přínosy.

9. Steatóza jater

Studie často zjišťují zlepšení koncentrace jaterních enzymů. Podle nedávných metaanalýz snižují glifloziny koncentrace alaninaminotransferázy (ALT) a gama-glutamyltransferázy (GGT) a snižují obsah jaterního tuku [134]. V jiné metaanalýze byly výsledky podobné, ale aspartátaminotransferáza (AST) byla také významně nižší [135]. Tento efekt pravděpodobně nezávisí pouze na úbytku hmotnosti [135]. Malá studie v Indii zjistila snížení jaterního tuku při zobrazování magnetickou rezonancí po 20 týdnech podávání empagliflozinu [136] a podobný účinek byl zjištěn u evropské populace [137]. Neexistují však žádné klinické studie, které by zahrnovaly histologii jater; změny ve struktuře jater proto nejsou přímo dokumentovány.

Existují další důkazy z experimentálních dat. Bylo zjištěno, že empagliflozin snižuje jaterní steatózu podobně jako metformin a mění jaterní transkriptom na potkaním modelu T2D [138]. Nealkoholická steatohepatitida (NASH) byla také zlepšena, ale srovnatelně s metforminem v experimentech na hlodavcích [139]. V dalším experimentu byl použit neobézní prediabetický model hereditárních hypertriglyceridemických potkanů ​​a léčba empagliflozinem. Hepatokinové fibroblastový růstový faktor 21 (FGF21) a fetuin-A se po léčbě snížily u kontrolních a hypertriglyceridemických potkanů. Jaterní glykogen byl také významně snížen [140]. Vzhledem k tomu, že nealkoholické ztučnění jater (jehož nejzávažnějším stádiem je NASH) je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární následky [141], zlepšení jaterní funkce a struktury může vést ke zlepšení výsledků po inhibici SGLT2.

Podpůrná služba Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop