Současná transplantace pankreatu a ledvin (SPK) a samotná transplantace ledvin (KTA): Který z nich je lepší zvolit pro léčbu konečného stadia onemocnění ledvin?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Část I.:Metabolické výsledky a funkce ledvin po současné transplantaci ledvin/slinivky břišní ve srovnání se samotnou transplantací ledvin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Yingxin Fu, Yu Cao, Hui Wang, Jie Zhao, Zhen Wang, Chunbai Mo, Xiaofeng Shi, Gang Feng & Wenli Song

Úvod

Diabetes typu 2 představuje převážnou většinu (přibližně 90%) diabetu na celém světě [1] a je primární příčinou konečného stadia onemocnění ledvin (ESKD) [2]. Ve Spojených státech má 90-95% pacientů s diagnózou diabetes mellitus diabetes II (T2DM) [3]. V poslední době se prevalence diabetu v Číně prudce zvýšila [4]. S největším počtem diabetických pacientů na světě se Čína umístila na 1. místě na seznamu dospělých s diabetem ve zprávě 2019 International Diabetes Federation Diabetes Atlas Report [1,4]. Od první transplantace pankreatu, která byla provedena na univerzitě v Minnesotě v roce 1966, a se zlepšením chirurgických technik a zavedením imunosupresivních látek, jako je cyklosporin, se počet transplantací pankreatu neustále zvyšoval, zejména pro současnou transplantaci pankreatu a ledvin [5-8]. U pacientů s ESKD s T2DM:samotná transplantace ledvin(KTA) asoučasná transplantace pankreatu a ledvin(SPK) jsou možnosti [7]. V klinických scénářích chybí konsenzus o tom, zda SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)nebo KTA(samotná transplantace ledvin) by mělo být doporučeno pro pacienty s T2DM s ESKD a jaký typ výsledku se od nich očekávalo; zejména kvůli nejasnému mechanismu T2DM také chybí shoda ohledně toho, zda by perioperační rizika postupu transplantace pankreatu mohla být kompenzována přínosy normální glykemické kontroly. V roce 2020 Onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) Pokyny pro klinickou praxi, SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)byla doporučena pro kandidáty s ESKD a diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a pro pacienty s ESKD s T2DM bylo k dispozici jen málo návrhů [9]. Rakouská studie Margreiter et al. [10] ukázala, že po úpravě o kovariáty příjemců a dárců nebyl pozorován žádný významný rozdíl v přežití mezi SPK a KTA(samotná transplantace ledvin) mezi příjemci T2DM. Nedávná studie Alhamada a kol. [11] však uvedla, že po kvantifikaci multivariabilní inverzní pravděpodobností léčby váženými analýzami přežití, SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemci měli lepší výsledky přežití ledvinových štěpů a pacientů než KTA(samotná transplantace ledvin) příjemci. Han et al. [12] uvedli, že hrubá míra přežití SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a KTA(samotná transplantace ledvin) se výrazně lišily. V současné době je k dispozici jen málo informací o srovnání metabolických výsledků a renální funkce SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a KTA(samotná transplantace ledvin) u pacientů s T2DM, zejména u čínské populace, která má nejvyšší zátěž T2DM. Cílem této studie bylo popsat vlastnosti SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a KTA(samotná transplantace ledvin) příjemci s T2DM v jediném transplantačním centru v Číně a také poskytnout důkazy pro srovnání metabolických profilů, funkce ledvin a výsledků přežití mezi SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a KTA(samotná transplantace ledvin).

Cistanchetubulosa zabraňuje onemocnění ledvin, klikněte zde pro získání vzorku

Pacienti a metody

Studovaná populace a sběr dat

Transplantace pacientů s T2DM s ESKD od srpna 2015 do ledna 2020 v první centrální nemocnici v Tchien-ťinu byly zpětně přezkoumány, přičemž bylo identifikováno celkem 229 příjemců. Po vyloučení příjemců mladších 18 let a těch, kteří nepodstoupili primární transplantaci, 156 účastníků se 71 SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a 85 KTA(samotná transplantace ledvin) byly nakonec analyzovány. Sledování této kohorty skončilo v září 2020 a všichni účastníci byli sledováni po dobu nejméně devíti měsíců. Vývojový diagram výběrového řízení je uveden na obr. 1. Všechny orgány byly získány od zemřelých dárců (DD) a žádný dárce nebyl v době odběru orgánů vězněm [13,14]. Dárcovství orgánů bylo provedeno po srdeční smrti (DCD) a mozkové a srdeční smrti (DBCD) a bylo běžně vyjádřeno jako zemřelí dárci (DD) v klinické praxi a národních databázích v Číně [15,16]. Zdravotní dokumentace byla získána z elektronického systému zdravotnické dokumentace našeho centra. Aby byla zajištěna konzistentní dokumentace, byly klinické záznamy shromažďovány lékařskými asistenty a následně přezkoumány staršími transplantačními lékaři. Nejasné případy jsou diskutovány na pravidelných seminářích. Následné informace byly získány ze zdravotní dokumentace nebo telefonicky na kontaktech. Studie byla schválena etickou komisí nemocnice. Pacienti ani veřejnost nebyli zapojeni do navrhování, provádění, podávání zpráv nebo plánů šíření našeho výzkumu.

cistanche kulturistika

Výchozí charakteristiky a komorbidity

V době transplantace byly zaznamenány výchozí klinické charakteristiky a komorbidity před transplantací, včetně věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI) příjemců a dárců, typu dialýzy příjemců, dialyzačního ročníku, imunosupresivní indukce a udržování léků, dávky inzulínu, hladiny glukózy nalačno, C-peptidu, panelově reaktivních protilátek (PRA; pozitivní/negativní) a komorbidit před transplantací. T2DM byl založen na pokynech WHO z roku 1999 a pokynech pro prevenci a kontrolu diabetu 2. typu v Číně z roku 2013 [17,18]. Kritéria výběru pro SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)kandidáti byli založeni na čínské směrnici pro transplantaci pankreatu [19], která uvádí, že pokud má pacient s T2DM s ESKD následující: věk<60 years,="" bmi=""><30 kg/m2,="" effective="" insulin="" treatment,="" low="" risk="" of="" cardiovascular="" disease,="" and="" good="" adherence="" to="" treatment="" and="" diet,="" then="" they="" would="" be="" recommended="" to="" undergo="">(simultánní transplantace pankreatu a ledvin). Srdečními zákroky pro kandidáty v našem centru jsou elektrokardiogram, echokardiografie, testy troponinu, mléčné dehydrogenázy, glutamické pyruvové transaminázy (ALT) a glutamické oxaloakové transaminázy (AST). Dialyzační ročník byl definován jako období mezi zahájením dialýzy a transplantací. Pokud jde o výsledek PRA, pokud bylo procento PRA >10%, pak výsledek PRA byl pozitivní, jinak byl výsledek PRA negativní; pretransplantační komorbidity zahrnovaly kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění a hypertenzi. Kardiovaskulární onemocnění byla identifikována, pokud byly v záznamech zdokumentovány předchozí infarkty myokardu a předchozí koronární intervence. Pacienti s cerebrovaskulárními chorobami měli ve své anamnéze zdokumentovaný přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Hypertenze byla definována jako krevní tlak >140/90 mmHg nebo pokud byl pacient léčen antihypertenzivy.

Obrázek 1 Vývojový diagram výběru účastníků a analytických postupů.

Výsledky

Primárními výsledky byly metabolické výsledky, funkce ledvin a výsledky přežití po transplantaci. Pacienti byli sledováni měsíčně po dobu prvních šesti měsíců po transplantaci a poté jednou ročně po 12 měsících. Selhání renálního štěpu bylo definováno jako úmrtí pacienta, retransplantace ledvin nebo návrat k dialýze. Selhání pankreatického štěpu bylo definováno jako obnovení denního plánovaného inzulinu, alogenní pankreatektomie nebo úmrtí pacienta. Funkce ledvin byla hodnocena odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) a byla vypočtena na základě modifikace stravy ve studijní rovnici onemocnění ledvin (MDRD). Metabolické výsledky zahrnovaly procento glykovaného hemoglobinu (HbAlc), hladinu glukózy v krvi nalačno, hladinu triglyceridů, hladinu cholesterolu a hladinu lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Komplikace zahrnovaly odmítnutí, infekci, kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění a chirurgické komplikace, včetně anastomózy, úniku, krvácení, vzduchové embolie a dalších komplikací souvisejících s chirurgickým zákrokem během perioperačního období. Odmítnutí bylo diagnostikováno biopsií. Opožděná funkce štěpu (DGF) byla diagnostikována jako návrat k dialýze do sedmi dnů po transplantaci.

cistanche kulturistika

Provozní technika

Současně byla provedena slinivka břišní a ledvina pomocí celého pankreaticko-duodenálního a ledvinového štěpu získaného od multiorgánového dárce. Operace byla provedena technikou enterické drenáže-systémové žilní drenáže v celkové anestezii a štěpy byly umístěny intraperitoneálně přes pravý rektální břišní řez provedený na stejné straně. Gastroduodenální tepna byla rekonstruována během dárcovského oblékání. Y-štěp dárcovské iliakální tepny byl použit pro rekonstrukci tepny ledvin a pankreatu. Chirurgická metoda je uvedena na obr. S1.

Obrázek 2 Obrázek rozložení modelu skóre sklonu v každé skupině před a po shodě skóre sklonu (PSM)

Imunosuprese

Během operace byli pacienti indukováni buď anti-thymocytárním globulinem (rATG) plus steroidy nebo monoklonální protilátkou proti receptoru interleukinu 2 (anti-IL-2R) se steroidy. Na základě čínských pokynů pro transplantaci pankreatu byl u pacientů s pretransplantací PRA(-)nejlepší volbou anti-IL-2R, zatímco u pacientů s vysokým imunologickým rizikem byl preferován rATG [19]. Po transplantaci byli pacienti léčeni trojitými imunosupresivními režimy, které zahrnovaly takrolimus [Tac; nebo cyklosporin A(CsA) jako alternativu], mykofenolát mofetil (MMF; nebo entericky potažený mykofenolát sodný nebo mizoribin jako alternativy) a steroidy. Empiricky byly rATG, Tac a MMF většinou podávány SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemci [20,21]. Pokud jde o protokol o zužování steroidů, steroidní injekce 500 mg byla podávána postupně během prvních tří dnů po transplantaci. Následně byla příjemcům podána perorální dávka 20 mg. O měsíc později byla perorální dávka snížena na 5-10 mg, v závislosti na stavu jednotlivce.

Statistická analýza

Minimalizovat potenciální výběrové zkreslení a zvýšit srovnatelnost účastníků studie mezi KTA(samotná transplantace ledvin) a SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)byl zaveden postup shody skóre sklonu (PSM) [22]. Skóre sklonu subjektů studie bylo odhadnuto pomocí multivariabilního logistického regresního modelu založeného na výchozích charakteristikách příjemců a dárců (tabulka 1). Byl použit nejbližší soused 1:1 PSM s třmeny o šířce rovnající se 0,2 směrodatné odchylky logitu skóre sklonu. Dále byly provedeny analýzy citlivosti s postupem vážení skóre sklonu inverzní pravděpodobnosti vážení léčby (IPTW) (tabulka S1). Pro IPTW, SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemci byli váženi jako opak odhadovaného sklonu aKTA(samotná transplantace ledvin)příjemci byli váženi jako inverzní k jedné minus odhadované skóre sklonu.

Vzhledem k časově proměnlivým parametrům (HbAlc, hladina glukózy, hladina triglyceridů, cholesterol, LDL a eGFR), které byly opakovaně hodnoceny během sledování, byla provedena analýza smíšeného modelu, která používala léčebné skupiny, časové body hodnocení a interakci léčebných skupin, s časovými body hodnocení jako fixními účinky a jednotlivými pacienty jako náhodným účinkem [23].

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí R Studio (verze 1.4.1106). Normálně distribuované spojité proměnné byly vyjádřeny jako střední a směrodatná odchylka (SD) a porovnány pomocí Studentova t-testu. Nenormálně distribuovaná data byla prezentována jako medián a interkvartilní rozsah (IQR) a porovnána pomocí Wilcoxonova sign-rank testu. Kategorické proměnné byly prezentovány jako absolutní (n) a procentuální (Irb%) hodnoty v každé skupině a porovnány pomocí testu chí-kvadrát nebo Fisherova testu. Kaplan-Meierova analýza v kohortě před PSM, po PSM (odpovídající) kohortě a ve vzorku založeném na IPTW (tabulka S2) byla provedena za účelem posouzení a porovnání kumulativní míry přežití. Statistická významnost byla definována jako oboustranná hodnota P<>

cistanche kulturistika

Výsledky

Charakteristiky pacientů před a po PSM Výchozí charakteristiky mezi skupinami před a po PSM jsou uvedeny v tabulce 1. Před PSM bylo analyzováno celkem 156 pacientů zahrnujících 135 mužů a 21 žen s průměrným věkem 50,7 ±8,3 let a BMI 24,8 ±3,3 kg/cm². Pacientům v obou skupinách byla diagnostikována ESKD sekundární k diabetu. Ve srovnání s KTA(samotná transplantace ledvin) skupina, příjemci a dárci SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)skupina byla mladší, s průměrným věkem příjemců 49,0 ± 8,0 let pro SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)rSVS. 52.1±8.3 let pro KTA(samotná transplantace ledvin) příjemců (P=0,018) a 32,1±9,8 let pro SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)dárci vs.47.1±11.7 let pro KTA(samotná transplantace ledvin) dárci(P<0.001). the="" majority="" of="">(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)případy byly provedeny v letech 2018 a 2019, které byly významně vyšší než případy v KTA(samotná transplantace ledvin) (P = 0,009). Faktory, jako je věk příjemce, věk dárce a roky chirurgického zákroku, byly použity k výpočtu skóre sklonu za účelem získání odpovídající kohorty. Po PSM se shodovalo 36 párů SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)a KTA(samotná transplantace ledvin) byly identifikovány. Obrázek 2. představuje rozložení modelu skóre sklonu pro každou skupinu před a po PSM. Výchozí charakteristiky pacientů byly srovnatelné mezi skupinami v odpovídající kohortě (tabulka 1).

Tabulka 1. Výchozí charakteristiky pacientů ve studii před a po shodě skóre sklonu (PSM).

Imunosupresivní strategie

Na základě odpovídajícího vzorku 97,4 % SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemci byli indukováni rATG, zatímco většina KTA(samotná transplantace ledvin) příjemců (92,1 %), kteří obdrželi anti-IL-2R(P<0.001)during transplantation.="" tac="" was="" administered="" to="" 94.7%of="">(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemců a 68,4 % KTA(samotná transplantace ledvin) příjemců (P=0,003; Tabulka 1). Of the SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemci,52,6% bylo spravováno MMF a 44,7% bylo administrováno EC-MPS, zatímco většina KTA(samotná transplantace ledvin) příjemcům byl podán EC-MPS (78,9 %, P=0,135; Tabulka 1).

Tabulka 2. Porovnání funkce ledvin a metabolických parametrů mezi KTA a SPK (na základě vzorku studie po shodě skóre sklonu).

Funkce renálního štěpu a metabolické výsledky

Medián sledovaných let byl 1,89 (1,32; 3,06) vs.1,71 (1,01 a 2,71) (P = 0,285) pro KTA(samotná transplantace ledvin) a SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)v odpovídající kohortě (tabulka 1). Výchozí hladiny HbA1c, glukózy, triglyceridů, cholesterolu, LDL a eGFR mezi oběma skupinami byly navzájem rovnocenné (tabulka 2). Po transplantaci byly hladiny metabolických výsledků během sledovaného období významně vyšší v KTA(samotná transplantace ledvin) (tabulka 2; obr. 3a–f). Průměrný rozdíl HbA1c, hladiny glukózy, triglyceridů, cholesterolu a LDL během dvou let po transplantaci byl 1,05 % [95% CI: (0,7–104)], 2,49 [95% CI: (1,81–3,17)] mmol/l, 0,65 [95% CI: (0,39–0,91)] mmol/l, 0,699 [95% CI: (0,42–0,98)] mmol/l a 0,44 [95% CI: (0,26–0,62)] mmol/l. Pokud jde o eGFR, oba KTA(samotná transplantace ledvin) a SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)vykazovala zjevný vzestupný trend po transplantaci, s výrazným nárůstem o 14,5 [95% CI: (18,64–10,36)] ml/min/l,73 m2 v SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)skupina (tabulka 2; obr. 3a–f). Analýza citlivosti váhového postupu IPTW ukázala konzistentní výsledky (tabulka S1). Obecně existovala zřejmá výhoda SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)ve srovnání s KTA(samotná transplantace ledvin) z hlediska funkce ledvin.

Obrázek 3 Srovnání HbA1c, glukózy v krvi, LDL, triglyceridů, cholesterolu a eGFR mezi skupinami SPK a KTA v odpovídající kohortě.

Výsledky přežití

V původní kohortě před PSM jeden SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)příjemce zemřel na infarkt myokardu v 1. týdnu po operaci a dvě KTA (samotná transplantace ledvin) příjemci zemřeli v důsledku infarktu myokardu v 6. měsíci a respiračního selhání po plicní infekci v prvním měsíci po operaci (tabulka 3; Obr.4). V SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)tři ztráty renálního štěpu byly způsobeny úmrtím pacienta, trombózou v 1. měsíci a chronickou dysfunkcí štěpu v 8. měsíci, s tříletou mírou přežití renálního štěpu 95,5%(Tabulka 3; Obr.4). Ztráta pankreatického štěpu byla způsobena úmrtím pacienta, trombózou pankreatu štěpu 2. den po operaci a chronickou dysfunkcí štěpu 10. měsíc. Míra přežití tříletého renálního štěpu byla 95,8 %(tabulka 3; Obr. 4). V odpovídající kohortě a analýze citlivosti IPTW byla míra přežití mezi skupinami srovnatelná (tabulka 3; obr. 5; Tabulka S2).

Tabulka 3. Srovnání přežití příjemců a štěpů mezi skupinou SPK a skupinou KTA před PSM.

Komplikace

Pokud jde o posttransplantační komplikace v odpovídající kohortě, míra infekce byla významně vyšší v SPK(simultánní transplantace pankreatu a ledvin)skupina(44,7 % vs.15,8 %, P=0,006; Tabulka 4). Míra DGF, rejekce, chirurgických komplikací, kardiovaskulárních onemocnění po transplantaci, cerebrovaskulárních onemocnění po transplantaci a hypertenze po transplantaci se významně nelišily (obr. 4).

Obrázek 4 Srovnání míry přežití příjemců a renálních štěpů mezi skupinami SPK a KTA v kohortě po PSM.

KLIKNĚTE ZDE NA ČÁST II.