Sexuální dimorfismus u COVID-19: Potenciální klinické důsledky a důsledky pro veřejné zdraví

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Současné důkazy naznačují, že závažnost a mortalitaCOVID-19jsou vyšší u mužů než u žen, zatímco ženy mohou být vystaveny zvýšenému riziku reinfekce COVID{0}} a rozvoje dlouhého COVID. Rozdíly mezi pohlavími byly pozorovány u jiných infekčních onemocnění a v reakci na vakcíny. Pohlavně specifické vzorce exprese proteinů zprostředkujících vazbu a vstup viru a odlišné reakce imunitního a endokrinního systému, zejména osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, v reakci na akutní stres mohou vysvětlit vyšší závažnost COVID{{4} } u mužů. V tomto Osobním pohledu diskutujeme o tom, jak pohlavní hormony, komorbidity a komplement pohlavního chromozomu ovlivňují tyto mechanismy v kontextu COVID-19. Vzhledem ke své roli v závažnosti a progresi infekcí SARS-CoV-2 tvrdíme, že sexuální dimorfismus má potenciální důsledky pro léčbu onemocnění, opatření v oblasti veřejného zdraví a sledování pacientů predisponovaných k rozvoji dlouhodobého onemocnění COVID. Navrhujeme, aby se při budoucím pandemickém sledování a léčbě pacientů s COVID-19 zvážily rozdíly mezi pohlavími, což pomůže dosáhnout lepší stratifikace onemocnění a lepších výsledků.

Nicole Bechmann*, Andreas Barthel*, Andreas Schedl, Stephan Herzig, Zsuzsanna Varga, Catherine Gebhard, Manuel Mayr, Constanze Hantel, Felix Beuschlein, Christian Wolfrum, Nikolaos Perakakis, Lucilla Poston, Cynthia L Andoniadou, Richard Siow, Raul, R Aradinetdin Dotan, Yehuda Shoenfeld, Geltrude Mingrone, Stefan R Bornstein

Úvod

Evoluce vedla k podstatným rozdílům v endokrinních, metabolických a imunitních funkcích mezi muži a ženami, což se odráží v pohlavně specifických rozdílech ve vnímavosti a výsledcích onemocnění.1,2 Mezi faktory odpovědné za pohlavně specifické rozdíly patří pohlavní hormony, závislé na pohlaví životní styl a environmentální aspekty, jako je kouření, strava a konzumace alkoholu. K těmto rozdílům navíc přispívá komplement pohlavního chromozomu, který vede k pohlavně specifickým, věkově a tkáňově specifickým variacím genové transkripce.3

Pozoruhodným příkladem sexuálního dimorfismu je v současnosti pozorovaný rozdíl v závažnosti a přežití mezi muži a ženami infikovanými SARS-CoV-2.4 První zprávy o COVID-19 již naznačovaly, že muži jsou vystaveni vyššímu riziku rozvoje závažné onemocnění, které je spojeno se zvýšenou úmrtností ve srovnání se ženami.5,6 Údaje několika vlád rozdělené podle pohlaví sestavené výzkumnou iniciativou Global Health 50/50 potvrdily zvýšenou úmrtnost u mužů navzdory podobnému počtu případů COVID-19 u mužů a žen.7 Biologické pohlaví je spojeno s rozdíly v délce života u lidí, s podstatně vyšší délkou života u žen. Mechanismy odpovědné za kratší očekávanou délku života u mužů však již byly vyloučeny jako hlavní hybatelé nadměrné úmrtnosti u mužů s COVID-19.8

cistanche tubulosa redditproepidemie

Pacienti s komorbiditami jako napřdiabetes, hypertenze, arakovinajsou vystaveni vyššímu riziku těžkého průběhuSARS-CoV-2infekce, přičemž muži mají významně vyšší pravděpodobnost, že budou mít tyto komorbidity než ženy.9 Ještě před nástupem klinických příznaků nebo diagnózou diabetu a metabolického onemocnění existují výrazné rozdíly v metabolické regulaci závislé na pohlavních hormonech, včetně citlivosti na inzulín. Genetické rozdíly jsou spojeny s nesourodou regulací kontroly glykémie, citlivosti na inzulín, metabolismu lipidů a homeostázy tukové tkáně; tyto metabolické procesy jsou primárně, ale ne výhradně, řízeny pohlavními hormony.10,11 V observační studii lidí s diabetem přijatých do nemocnice pro COVID-19 byl ženský sex spojen s nižším výskytem závažných následků, ale podobnými úmrtnost ve srovnání s muži (NCT04324736). Autoři této studie došli k závěru, že cukrovka může snížit ochranu, kterou mají ženy oproti mužům, pokud jde o náchylnost k těžkému COVID-19.12 V jiné kohortové studii lidí s cukrovkou se mužské pohlaví, kromě jiných faktorů, jako je např. v rezidenční péči byl identifikován jako rizikový faktor pro rozvoj smrtelného onemocnění nebo COVID léčeného na jednotce intenzivní péče-19.13 Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtí u mužů a žen, ačkoli epidemiologická pozorování naznačují, že ženy mají nižší riziko větší nežádoucí kardiovaskulární příhody než muži stejného věku a že manifestace kardiovaskulárního onemocnění u žen je opožděná, protože kardiovaskulární riziko se zvyšuje u žen převážně po menopauze. Obecně se tedy předpokládá, že estrogeny mají ochranné účinky na kardiovaskulární systém.14

Pohlavně specifické rozdíly v regulaci hormonální stresové reakce a zánětlivých procesů mohou také přispívat k sexuálnímu dimorfismu u COVID-19.15 Tuto představu podporuje skutečnost, že některá onemocnění s autoimunitním pozadím, jako je Graveova choroba, systémový lupus erythematodes a revmatoidní artritida vykazují jasnou převahu u žen.16 Ačkoli buněčný a molekulární základ pro pohlavně specifický zvýšený výskyt některých onemocnění zůstává do značné míry neznámý, v literatuře byly diskutovány genetické mechanismy. Například exprese specifických vrozených genů asociovaných s imunitou (např. TLR4, TLR7, TLR8) je vázaná na X-chromozom a vzorec exprese cytokinů se liší mezi pohlavími.17–20 Navíc gen kódující enzym konvertující angiotenzin 2 (ACE2), hostitelský receptor, který váže koronaviry, jako je SARS-CoV-221, se nachází na specifických místech chromozomu X, která běžně unikají inaktivaci jednoho chromozomu X v savčích buňkách XX. Tento mechanismus umlčování zabraňuje nadbytečné genové expresi v ženských buňkách až o 90 procent; v důsledku toho buňky XX nadměrně exprimují geny, jako je ACE2.22 Muži jsou obvykle více postiženi patogenními variantami vázanými na X, což může také přispívat ke zvýšené závažnosti COVID-19 u mužů.23

Kromě toho se mezi muži a ženami liší náchylnost k virovým infekcím. Tedy i u předchozích endemických infekcí, včetně SARS-CoV (2002) a MERS-CoV, byli muži postiženi vážněji než ženy.4 Obecně platí, že muži s těžkým akutním respiračním syndromem mají významně vyšší úmrtnost než ženy. úzké spojení mezi patofyziologickým mechanismem COVID-19 a endokrinní, metabolickou a imunitní regulací25–27 tvrdíme, že různé aspekty sexuálního dimorfismu by měly být důkladněji zváženy při sledování onemocnění a léčbě pacientů s COVID{{ 8}}. V tomto Osobním pohledu představujeme současné poznatky o sexuálním dimorfismu u COVID-19 a spekulujeme o jeho klinických důsledcích a důsledcích pro veřejné zdraví.

Rozdíly mezi pohlavími u COVID-19

Ženy jsou méně postiženy inzulinovou rezistencí, mají méně kardiovaskulárních rizikových faktorů a mají příznivější profily exprese proteinů, mikrobiomů, lipidomů a mikroRNA než muži.28–32 Vzhledem k tomu, že inzulinová rezistence a narušený metabolismus glukózy jsou klíčovými rizikovými faktory pro rozvoj závažného onemocnění COVID -19, ženy mohou mít výhodnější metabolismus, čímž se zabrání progresi onemocnění (obrázek 1).

Vyšší predispozice k zánětům u mužů

Infekce řadou patogenů jsou spojeny s různými imunitními reakcemi a výsledky onemocnění v závislosti na pohlaví.33 Muži mají pravděpodobněji méně silnou imunitní odpověď, a tedy vyšší náchylnost nebo zranitelnost vůči infekcím.33 Obezita byla dříve popsána jako prediktor závažného průběhu COVID-19.34 Kromě BMI se však zdá být důležité také rozložení tukových zásob; bylo prokázáno, že viscerální tuk, který se hromadí více u mužů než u žen, je spojen se závažnějšími onemocněními COVID-19.35,36 Navíc tuková tkáň u mužů obsahuje více makrofágů a imunitních buněk s vyšším a delším zvýšením cytokinů koncentrace než u žen.37–39 To se může stát zdrojem rychlejšího a intenzivnějšího systémového zánětu u mužů, což přispívá ke škodlivému vzestupu cytokinů (cytokinová bouře) pozorovanému u kritických infekcí SARS-CoV-2. Je možné, že tato rychlá cytokinová odpověď, zprostředkovaná mimo jiné tukovou tkání, by mohla být dokonce zpočátku prospěšná poskytnutím okamžité imunitní odpovědi. U pacientů se středně závažným onemocněním COVID-19 bez imunomodulačních léků měli muži vyšší plazmatické koncentrace cytokinů vrozené imunity (např. IL-8, IL-18) spolu se silnější indukcí neklasických monocyty.40 Ženy však vykazovaly silnější aktivaci T buněk než muži během infekcí SARS-CoV-2.40 Kromě toho účinky na imunitní systém závislé na věku přispívají ke zranitelnosti a závažnějšímu průběhu COVID{{21} }.41 Je zajímavé, že imunosenescence také vykazuje pohlavně specifické účinky. Nápadným příkladem v této souvislosti je pozorování, že počet naivních T buněk obecně klesá s věkem u mužů i žen, s výraznějším poklesem u mužů, zatímco hluboký pokles B buněk je pozorován pouze u mužů.42 U žen vysoké koncentrace estradiolu a progesteronu potlačují produkci prozánětlivých cytokinů makrofágy a stimulují protizánětlivé cytokiny v CD4 plus T pomocných buňkách.43,44 Navíc estradiol stimuluje produkci protilátek B buňkami.45 Silnější imunitní odpověď zprostředkovaná estradiolem a progesteronem ženy mohou přispívat k méně závažným infekcím COVID{31}} a nižší úmrtnosti u žen ve srovnání s muži (obrázek 1).

Sexuálně závislá aktivita DPP4 a COVID-19

Kromě ACE2 používá SARS-CoV-2 při vstupu do buněk jako koreceptor dipeptidylpeptidázu-4 (DPP4).46 DPP4 se podílí na regulaci imunitní odpovědi a autoimunitních procesů a byl identifikován jako lékový cíl.47 Proto bylo u pacientů infikovaných SARS-CoV-2 diskutováno pokračující podávání inhibitorů DPP4, běžně používaných u lidí s diabetem.48,49 Ačkoli retrospektivní analýza ukázala, že inhibitory DPP4 mohou zlepšit úmrtnost pacientů s COVID-19 a diabetem 2. typu,50 otevřená, prospektivní, multicentrická, randomizovaná klinická studie ve třech izraelských nemocnicích nezjistila žádné rozdíly v době do klinického zlepšení mezi hospitalizovanými pacienty s diabetem a COVID{101} {19}} kteří dostávali linagliptin a kontrolní skupina dostávající standardní péči.51

Zajímavé je, že u myší dochází během estrálního cyklu k výrazným změnám aktivity DPP4, s nízkou aktivitou v říji a vysokou aktivitou v dioestru.52 Expozice estrogenům snižuje aktivitu DPP4 u myší po ovariektomii52 a aplikace fytoestrogenů vede k inhibici aktivity DPP4.53 Naopak Inhibitory DPP4 snižují volné androgeny u pacientek se syndromem polycystických ovarií54 a mohou mít potenciál snížit riziko autoimunitního onemocnění a zánětu.55 Nedávné důkazy naznačují, že inhibitory DPP4 mění specifické aspekty vrozené imunitní odpovědi.56 Inhibice DPP4 by mohla potenciálně také modulovat vyšší plazmatické koncentrace cytokinů přirozené imunity u mužů, které byly také popsány v souvislosti s COVID-19.57 Dalším důležitým faktorem při určování různých výsledků u COVID by mohla být regulace aktivity DPP4 závislá na pohlavních hormonech{{16} } závažnost a úmrtnost mezi muži a ženami.

TMPRSS2 zprostředkovává rozdíly mezi pohlavími v závažnosti COVID{1}}

Jakmile se SARS-CoV-2 naváže na hostitelský ACE2, transmembránová proteáza serinového podtypu 2 (TMPRSS2) zprostředkuje štěpení spike proteinů SARS-CoV-2, což umožní fúzi s buněčnou membránou.58,59 Závislá na věku regulace TMPRSS2 v plicním epitelu, charakterizovaná zvýšenou expresí s věkem, by mohla vysvětlit relativní ochranu kojenců a dětí před těžkým respiračním onemocněním.60 Sekvenování jednobuněčné RNA plicní tkáně od 13 zdravých mužů a 13 zdravých žen neodhalilo žádnou souvislost s pohlavím rozdíly v expresi ACE2, ale exprese TMPRSS2 byla významně zvýšena u mužů.61 Navíc ACE2 plus TMPRSS2 plus dvojitě pozitivní buňky byly více než třikrát vyšší u mužů než u žen.61 Tkáňově specifická vyšší exprese TMPRSS2 u mužů by mohla být protože TMPRSS2, stejně jako ACE2, 62 je známým cílem androgenního receptoru.61,63 V souladu s touto hypotézou antiandrogenní enzalutamid snižuje expresi TMPRSS2 v lidských plicních buňkách a myších plicích; navíc významně snižuje vstup SARS-CoV-2 a infekci v plicních buňkách.64 Léčba inhibitorem TMPRSS2 camostat mesylátem bohužel nezkrátila dobu do klinického zotavení a nedokázala snížit úmrtnost hospitalizovaných pacientů s COVID{{{101} 36}} ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii (NCT04321096).65 Tato studie zdůrazňuje, že samotné vychytávání viru nemusí být dostatečné ke zlepšení výsledků u pacientů s COVID-19. Proto by měly být zváženy kombinované terapie, které řeší vychytávání virů a prozánětlivý stav, zejména u mužů.

Sexuální dimorfismus v reakci na stres nadledvin a COVID-19

Osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), zodpovědná za integraci a řízení vnitřních a vnějších stresových podnětů organismu, vykazuje jasnou pohlavně zaujatou aktivitu s výraznými rozdíly mezi pohlavími v neuroendokrinní odpovědi, zejména na akutní stres.66 Ženy obecně projevují zvýšenou sekreci glukokortikoidů v reakci na různé akutní stresory.67 Rozdíly mezi dospělými pohlavími v neuroendokrinní odpovědi na akutní stres jsou částečně výsledkem interakcí mezi osou HPA a endokrinním systémem, který řídí reprodukci. Proto zvýšením produkce dihydrotestosteronu nebo estradiolu moduluje osa hypotalamus-hypofýza-gonáda funkci osy HPA u dospělých v závislosti na pohlaví. Léčba estradiolem zvyšuje aktivitu osy HPA, ale byly hlášeny i inhibiční účinky endogenních estrogenů.66 Význam osy HPA, a zejména nadledvinek, v kontextu COVID-19 je podporován podle našich nedávných zjištění, která prokazují, že nadledvinky jsou potenciálním cílem infekce SARS-CoV-2; výsledné buněčné poškození by mohlo potenciálně predisponovat pacienty s COVID{10}} k dysfunkci nadledvin.68

Evoluce vyústila v hluboké rozdíly mezi pohlavími, které se rozšiřují i ​​na nereprodukční orgány. Například obnova tkáně nadledvin je vysoce aktivní a sexuálně dimorfní, přičemž samice myší vykazují trojnásobně vyšší obrat než samci.1 Je zajímavé, že samice během života využívají další kompartment kmenových buněk, který se nachází v pouzdru nadledvin. U mužů se tyto kmenové buňky v dospělosti stanou neaktivními. Pohlavně specifická aktivita kmenových buněk ve vývoji nadledvin je řízena androgeny, které potlačují nábor kmenových buněk z pouzdra a buněčnou proliferaci.1

Silnější a zvýšené uvolňování stresových hormonů nadledvinami, včetně glukokortikoidů, v reakci na akutní stresory, by mohlo přispět k větší ochraně před závažným onemocněním COVID{0}} a úmrtnosti u žen (obrázek 1). V této souvislosti není překvapivé, že účinné glukokortikoidy, jako je dexamethason, se ukázaly jako nejúčinnější v současnosti dostupná terapie k omezení progrese těžkého COVID-19 a zánětu.69,70 V kontrolovaném, otevřeném studie 6425 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 vedla léčba dexamethasonem k nižší 28-denní úmrtnosti u pacientů, kteří dostávali buď invazivní mechanickou ventilaci nebo kyslík pouze při randomizaci.69 Malý prospektivní, trojitě zaslepený, randomizovaný kontrolovaný studie (84 pacientů) prokázala převahu methylprednisolonu ve srovnání s dexamethasonem, pokud jde o klinický stav a délku hospitalizace u pacientů s COVID-19.71

Kromě koncentrací glukokortikoidů může k příznivější reakci žen na těžký COVID-19 přispět i rozdílný účinek kortizolu mezi pohlavími (obrázek 1). Nedávno se ukázalo, že sekrece cytokinů a reakce lymfocytů po expozici kortizolu nastává v závislosti na pohlaví.72 Po expozici kortizolu se tedy koncentrace prozánětlivých cytokinů IL-6 a IL{{6 }} byly zvýšeny v buňkách odvozených od samců, zatímco v ženských buňkách bylo uvolňování IL-6 nezměněno a koncentrace IL-8 se snížily. Kromě toho se protizánětlivé cytokiny, jako je IL-4 a IL-10, nezměnily v mužských buňkách, ale zvýšily se v ženských buňkách. Tyto výsledky tedy naznačují, že kortizol může rozdílně ovlivnit lymfomonocyty u mužů a žen, a změnit uvolňování cytokinů z prozánětlivých vzorců v mužských buňkách na profil více protizánětlivé sekrece u žen.72 Rozdíly mezi pohlavími v bouři cytokinů také jako v koncentracích a účincích endogenních glukokortikoidů, může poskytnout racionální patofyziologický základ pro vysvětlení potenciální výhody žen při zvládání těžkého COVID-19.

Klinické a veřejné zdravotní důsledky pohlavních rozdílů u COVID-19

Vzhledem k tomu, že u mužů je vyšší riziko rozvoje závažného onemocnění COVID-19, vyvstává otázka, zda starší muži (nad 50 let nebo rovni) s těžkými komorbiditami mohou vyžadovat zvláštní pozornost ohledně prevence, screeningu, sledování a strategií očkování. Naopak se zdá, že ženy jsou vystaveny zvýšenému riziku některých nežádoucích účinků souvisejících s očkováním, průlomových objevů ve vakcínách a dlouhého COVID (podrobně probráno později). Proto by při vytváření optimálních doporučení strategií prevence a léčby v kontextu pandemie COVID-19 mohl být žádoucí přístup zaměřený na pohlaví. S definováním preventivních a terapeutických přístupů k COVID zaměřeným na pohlaví-19 však teprve začínáme. Vzhledem k tomu, že v jiných oblastech klinické praxe jsme stále daleko od pohlavně specifické léčby, je zřejmé, že k dosažení cíle pohlavně specifické nebo dokonce individualizované léčby našich pacientů je ještě dlouhá cesta.

Estrogeny versus androgeny: nové terapeutické přístupy u COVID-19

Pokud jde o vývoj nových terapeutických přístupů u COVID{0}}, byla vyslovena hypotéza, že zvýšená estrogenní nebo progesteronová signalizace nebo snížená androgenní signalizace může být prospěšná pro zlepšení výsledků COVID-19 u mužů. Farmakologická intervence modulující biologické účinky estrogenů a androgenů se proto jeví jako přijatelný přístup. Vzhledem k tomu, že mnoho léků zaměřených na tyto hormonální dráhy je schváleno a klinicky se používá po léta a dokonce desetiletí, existuje řada registrovaných klinických studií (např. NCT04728802, NCT04865029, NCT05172050), které se touto otázkou zabývají, z nichž některé byly dokončeny a jsou čeká na zveřejnění. V malé randomizované kontrolované pilotní studii se 42 muži hospitalizovanými se středně těžkou až těžkou formou COVID-19 bylo subkutánní podávání progesteronu vedle standardní léčby spojeno s kratší hospitalizací a sníženou potřebou doplňování kyslíku ve srovnání se samotnou standardní léčbou. 73 Autoři komunitní studie z regionu Veneto v severní Itálii se 4532 pacienty dospěli k závěru, že androgenní deprivační terapie – používaná k léčbě rakoviny prostaty – může snížit riziko infekce SARS-CoV-2.74 Údaje z malé prospektivní kohorty 77 hospitalizovaných mužů naznačovaly, že antiandrogenní léčba může mít příznivé účinky na klinický výsledek u pacientů s těžkou formou COVID-19.75

Retrospektivní kohortová studie s 5 451 ženami s COVID-19 zjistila, že ženy, které dostávaly hormonální substituční terapii (HRT), měly nižší úmrtnost než ty, které HRT neužívaly.76 To se poněkud očekávalo, protože HRT je spojena s přínosy, včetně sníženého výskytu kardiovaskulárních onemocnění.77 Navíc se u postmenopauzálních žen projevují zvýšené koncentrace prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1) a užívání hormonální substituční terapie spojené s estrogenem potenciál snížit koncentrace cytokinů na premenopauzální hladiny.78 U mužů s COVID-19 byly nízké koncentrace cirkulujícího testosteronu během hospitalizace spojeny se zvýšenou závažností onemocnění, zánětem a mortalitou ve dvou observačních studiích.79,80 Podávání testosteronu může být také prospěšný u mužů hospitalizovaných s COVID-19, protože bylo hlášeno, že testosteron účinně snižuje zánět zvýšením protizánětlivých cytokinů (IL-10) a snížení prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6 a TNF).81

Dehydroepiandrosteron (DHEA) a jeho sulfát (DHEAS) jsou prekurzory pohlavních hormonů, které se s věkem snižují a jsou vyšší u mužů. DHEA je silný inhibitor glukózo{0}}fosfátdehydrogenázy (G6PD), který má význam v kontextu pandemie COVID{2}}, protože se ukázalo, že snížení normální aktivity G6PD senzibilizuje lidské buňky na koronavirus 229E infekce.82 Zvýšené koncentrace DHEA vykazují toxické účinky na endoteliální buňky, což může zvýšit vaskulární endotelitidu vyvolanou SARS-CoV-2-.83 Tyto účinky jsou zvláště důležité pro lidi s diabetem, protože již mají sníženou aktivitu G6PD v krvi. 84 DHEA je v USA volně prodejný lék a muži jej běžně používají ke kompenzaci poklesu cirkulujících androgenů souvisejícího s věkem. S ohledem na probíhající pandemii COVID{14}} by taková neomezená distribuce DHEA mohla přispět k závažnějšímu průběhu onemocnění u jednotlivých mužů, ačkoli v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje, které by tuto teorii podpořily. Placebem kontrolované studie jsou vyžadovány ke zkoumání použití DHEA u starších mužů v souvislosti s COVID-19.85

Vzhledem k trvale vysokým koncentracím estrogenů během těhotenství byly výsledky matek u těhotných žen s COVID-19 analyzovány v systematickém přehledu a metaanalýze na základě údajů z 24 článků včetně 1100 těhotenství.86 Autoři uzavřeli závěr že těhotenství samo o sobě podstatně neovlivňuje výsledky matek a novorozenců; počty pacientů však byly nízké, zejména s ohledem na to, že těhotné ženy jsou obvykle mladšího věku bez specifických komorbidit. Naopak velká americká kohortová studie žen v reprodukčním věku (15–44 let; 91412 žen) odhalila, že těhotenství (8207 žen) bylo spojeno se zvýšeným rizikem hospitalizace, přijetím na jednotku intenzivní péče a požadavkem na mechanickou ventilaci, ale žádný rozdíl v úmrtnosti.87 V jiné kohortové studii z Velké Británie (427 těhotných žen) byly jako hlavní rizikové faktory hospitalizace těhotných identifikovány komorbidity jako hypertenze, astma a diabetes.88 Přestože fyziologické změny během těhotenství, včetně hormonálního stavu , mají důsledky pro imunitní odpověď, kardiovaskulární funkce a dýchací systém, současné znalosti o průběhu a rizicích COVID-19 v těhotenství jsou stále omezené.89

Celkově tato data naznačují, že při stratifikaci onemocnění COVID{0}} by měl být hormonálnímu stavu věnována větší pozornost a může nabídnout potenciální terapeutické přístupy pro vybrané pacienty s COVID-19, ale v této fázi nelze učinit žádná definovaná doporučení. Za tímto účelem by si nejprve mělo ujasnit, zda je léčba pohlavními hormony užitečná během akutní infekce COVID-19, nebo zda je preventivní užívání přínosné pouze pro určité skupiny obyvatelstva se zvýšeným rizikem. Rovněž je třeba vzít v úvahu možné vedlejší účinky pohlavních hormonů, jako je výskyt trombózy.

Účinky vakcín a reinfekcí COVID{1}} závislé na pohlaví

Údaje z posledních 2 let naznačují, že rozdíly mezi pohlavími mohou mít také důsledky pro reakce na očkování proti SARS-CoV-2 (obrázek 2) a reinfekci. Menší studie naznačují, že reinfekce COVID{4}} mohou být spojeny se zvýšenou závažností ve srovnání s počáteční infekcí u obou pohlaví; navíc existují důkazy, že reinfekcemi COVID-19 jsou častěji postiženy ženy než muži.90,91 Vyšší míra reinfekce u žen je neočekávaná, protože ženy vykazují silnější imunitní odpověď. Důvody tohoto zdánlivého paradoxu nejsou jasné, ale mohou souviset se zvýšenými protilátkovými odpověďmi zjištěnými u mužských rekonvalescentních dárců plazmy.57,92 Popsané rozdíly v sociálním chování během pandemie COVID{10}} by také naznačovaly zvýšenou náchylnost k reinfekci u mužů ve srovnání se ženami. Panelové důkazy naznačují, že ženy častěji vnímají COVID{11}} jako velmi závažný zdravotní problém, a proto s větší pravděpodobností budou souhlasit s omezujícími zásadami a budou je dodržovat.93 Studie využívající data mobilních telefonů z 1,2 milionu zařízení v Rakousku zjistili genderové rozdíly v sociálním chování během různých fází pandemie COVID{15}}; ženy se například během uzamčení vyhýbaly větším nákupním centrům a po uzamčení se muži vrátili ke svému běžnému společenskému chování rychleji než ženy.94

Zdá se, že asymptomatický nebo mírný průběh první infekce COVID{0}} zvyšuje pravděpodobnost reinfekce ve srovnání s pacienty se symptomatickým onemocněním, což lze vysvětlit slabší imunitní reakcí po první infekci s mírným průběhem.95,96 Míra reinfekce COVID-19 spojená s beta a delta variantami SARS-CoV-2 je však nízká. Údaje založené na populaci nyní naznačují, že nová omikronová varianta, která byla poprvé popsána v Jižní Africe v listopadu 2021, je spojena se značnou schopností obejít imunitu vůči předchozí infekci,97 což může potenciálně vést ke zvýšení počtu reinfekcí.98

Vakcíny COVID-19 jsou účinným nástrojem ke snížení rizika reinfekce.99 Ženy vykazují silnější imunitní odpověď na vakcíny spojenou s vyšší a déletrvající ochrannou protilátkovou odpovědí,33 ale hlásí častější nežádoucí vedlejší účinky, včetně horečka, bolest a zánět ve srovnání s očkovanými muži.100 To může být způsobeno tím, že ženy častěji než muži hlásí nežádoucí vedlejší účinky.100 Jak bylo uvedeno dříve, estrogeny a androgeny odlišně modulují imunitní reakce (obrázek 1), včetně reakcí na vakcíny. ; svou roli však pravděpodobně hrají i další faktory, jako jsou epigenetické a genetické rozdíly a další chromozom X. Dalším bodem diskuse je obecná bezpečnost aktuálně dostupných vakcín proti COVID{7}} a konkrétně to, jak by se mělo zacházet s extrémně vzácnými případy neobvyklé trombocytopenie. Tyto příhody poprvé hlášené po imunizaci ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) byly také pozorovány po podání Ad26. COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen)101 a zdá se, že se vyskytuje přednostně u žen mladších 50 let.102

Patofyziologie těchto žilních tromboembolických příhod postihujících cerebrální sinus a splanchnické a plicní žíly a důvod, proč jsou postiženy převážně ženy, zůstává do značné míry nejasný. Tato forma trombocytopenie je zprostředkována autoprotilátkami aktivujícími destičky proti destičkovému faktoru 4 (PF4) a má určitou podobnost s autoimunitní heparinem indukovanou trombocytopenií.102,103 Zatímco Evropská léková agentura nadále klasifikuje ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) jako bezpečný a účinná a doporučuje její použití bez omezení, několik národních a regionálních úřadů v Evropě, stejně jako v Austrálii a Spojeném království, omezilo použití této vakcíny. Ve většině zemí se jeho užívání doporučuje osobám starším 60 let. Nedávné kazuistiky popisují vzácné případy myokarditidy (24 případů na milion) po druhé dávce vakcíny COVID{11}} založené na mRNA, vyskytující se převážně u mladých mužů (18–29 let).104,105

Navíc byly popsány vzácné případy Guillain-Barrého syndromu po očkování Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen), zejména u mužů ve věku 50–64 let.105 Navzdory těmto extrémně vzácným potenciálním nežádoucím účinkům jsou přínosy těchto vakcíny jednoznačně převažují nad jejich riziky. Přestože jsou všechny schválené vakcíny vysoce účinné, i u plně očkovaných jedinců se může rozvinout symptomatická nebo asymptomatická infekce SARS-CoV-2.

Průlomové infekce u dvou žen byly hlášeny v plně očkované kohortě (417 jedinců), která dostala druhou dávku vakcíny BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) nebo mRNA-1273 (Moderna) nejméně o 2 týdny dříve.106 V USA , K 13. dubnu 2021 bylo hlášeno 10 262 průlomových infekcí vakcínou SARS-CoV-2, z nichž 6446 (63 procent) se vyskytlo u žen.107 Tyto předběžné údaje naznačují, že ženy jsou zřejmě více ohroženy průlomem vakcíny infekce než muži. Se vznikem nové omikronové varianty, která by mohla obejít imunitu, může být nutná úprava stávajících vakcín, aby se zabránilo rostoucímu počtu průlomových infekcí.98 Naznačené rozdíly mezi pohlavími, pokud jde o náchylnost k reinfekci a reakci na SARS-CoV{{ 16}} vakcíny mají s největší pravděpodobností kořeny v jejich specifických imunitních odpovědích; proto navrhujeme, aby budoucí doporučení pro přidělování a upřednostňování určitých vakcín zohledňovala biologické pohlaví.

Pohlavní predispozice k dlouhodobému COVID

Dalším fenoménem s potenciální predispozicí související s pohlavím je dlouhý COVID (také nazývaný post-COVID syndrom), který je definován jako komplex nespecifických přetrvávajících symptomů, jako je chronická únava, svalová slabost, potíže se spánkem, úzkost a deprese, které jsou pozorovány u jedinců po akutním COVID-19 a nejsou vysvětleny jinými diagnózami.108 Postvirové syndromy, včetně chronického únavového syndromu, nejsou neobvyklé po různých virových infekcích s prodlouženým průběhem – např. způsobených cytomegalovirem nebo virus Epstein-Barrové.109 110 Během posledních měsíců byl hlášen rostoucí počet dlouhých případů COVID a objevuje se převaha žen, podobná chronickému únavovému syndromu.111.112 V kohortové studii 5838 jedinců ve Švýcarsku uváděly ženy častěji alespoň jeden přetrvávající symptom, přičemž snížená odolnost je nejčastějším symptomem u mužů i žen.113 U žen kardiovaskulární rizikové faktory, již existující duševní onemocnění a sel. f-reported domácí stres zvýšil riziko dlouhého COVID.113 Kromě ženského pohlaví bylo zjištěno, že počet příznaků v prvním týdnu, BMI a zvyšující se věk jsou prediktorem dlouhého COVID.114 Zejména u dlouhého COVID, stejně jako u jakýchkoliv dalších příznaků hlášených lékaři je důležité vzít v úvahu, že mohou existovat také rozdíly ve způsobu vnímání a uvádění příznaků souvisejících s pohlavím, což může ovlivnit výsledky studií. Například ženy s infekcí virem západonilské horečky hlásily významně více symptomů ve srovnání s muži navzdory podobné virové zátěži u mužů a žen.115

Stále více důkazů naznačuje, že autoprotilátky, jejichž koncentrace vykazují také pohlavně specifické rozdíly,116,117 hrají klíčovou roli v rozšířeném multiorgánovém onemocnění u pacientů s dlouhodobým onemocněním COVID.118,119 Preexistující astma, které je častější u žen než u mužů, má bylo hlášeno, že dále zvyšuje riziko rozvoje dlouhého COVID.114,120 Další charakterizace prediktorů dlouhodobého COVID, jako je pohlaví a komorbidity, by mohla pomoci identifikovat pacienty s vysokým rizikem rozvoje dlouhého COVID a umožnit včasnou intervenci k řešení jejich individuálních potřeb a zlepšení výsledky.

Závěr

Celkově vzato existují důkazy, že sexuální dimorfismus u COVID-19 má potenciální důsledky, které je třeba vzít v úvahu při léčbě COVID-19 a sledování pacientů predisponovaných k rozvoji dlouhodobého onemocnění COVID, stejně jako pro upřednostnění vakcíny. Zatímco infekce COVID-19 jsou častěji spojeny se závažným průběhem a vyšší úmrtností u mužů, zdá se, že ženy jsou k dlouhodobému COVID predisponovány (obrázek 2). Ačkoli se obecné molekulární mechanismy mezi muži a ženami neliší, rozdíly ve vzorcích exprese několika proteinů buněčného povrchu odpovědných za vazbu a vstup viru, stejně jako pohlavně specifické rozdíly ve stresové a imunitní reakci, pravděpodobně přispívají k pozorovanému sexuálnímu dimorfismu. v COVID-19. Reanalýza našich vlastních dat121 týkající se sexuálního dimorfismu naznačuje, že mužští pacienti mají vyšší expresi ACE2 a zánětlivých markerů v koronárním stromě než pacientky s podobnými kardiovaskulárními chorobami. To by mohlo dále podtrhnout specifickou predispozici mužů k vyšší náchylnosti k těžkému a smrtelnému onemocnění COVID-19. K sexuálnímu dimorfismu u COVID-19 také přispívají faktory životního stylu a chování, rozdíly v přítomnosti komorbidit a rizikové faktory specifické pro pohlaví, které je třeba vždy brát v úvahu. Ačkoli zatím nejsou známy žádné jasné mechanismy k vysvětlení sexuálního dimorfismu u COVID-19, jak je uvedeno zde, existuje mnoho možných vodítek, z nichž některé si zaslouží další prozkoumání. Proto jsou zapotřebí rozsáhlejší prospektivní a mechanistické studie, které by poskytly vědecky podložené důkazy k vyvození lepších závěrů, které by umožnily jasná doporučení pro prevenci a léčbu pacientů s COVID-19 na základě rozdílů mezi pohlavími.

Reference

1 Grabek A, Dolfi B, Klein B, Jian-Motamedi F, Chaboissier MC, Schedl A. Kůra nadledvin dospělých podléhá rychlé obnově tkáně pohlavně specifickým způsobem. Cell Stem Cell 2019; 25: 290–296.e2.

2 Manuel RSJ, Liang Y. Sexuální dimorfismus v imunometabolismu a autoimunitě: dopad na personalizovanou medicínu. Autoimmun Rev 2021; 20: 102775.

3 Colafella KMM, Denton KM. Pohlavně specifické rozdíly u hypertenze a souvisejících kardiovaskulárních onemocnění. Nat Rev Nephrol 2018; 14: 185–201.

4 závažnosti a úmrtnosti na COVID-19. Alwani M, Yassin A, Al-Zoubi RM a kol. Rozdíly na základě pohlaví v Rev Med Virol 2021; 31: e2223.

5 Chen N, Zhou M, Dong X a kol. Epidemiologické a klinické charakteristiky 99 případů nové koronavirové pneumonie v roce 2019 ve Wuhanu, Čína: popisná studie. Lancet 2020; 395: 507–13.

6 Zhao S, Cao P, Chong MKC a kol. COVID-19 a genderově specifické rozdíly: analýza dat veřejného sledování v Hongkongu a Shenzhenu v Číně od 10. ledna do 15. února 2020. Infect Control Hosp Epidemiol 2020; 41: 750–51.

7 Global Health 5050. Projekt sex, gender a COVID-19. https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/ dataset/ (přístup 29. června 2021).

8 Geldsetzer P, Mukama T, Jawad N, Riffe T, Rogers A, Sudharsanan N. Pohlavní rozdíly v úmrtnosti na koronavirové onemocnění 2019 ve srovnání s jinými příčinami úmrtí. medRxiv 2021; publikováno online 26. února https://doi.org/10.1101/2021.02.23.21252314 (předtisk).

9 Chakravarty D, Nair SS, Hammouda N, et al. Rozdíly mezi pohlavími v míře infekce SARS-CoV-2 a potenciální souvislost s rakovinou prostaty. Commun Biol 2020; 3: 374.

10 Morris A. Rozdíly mezi pohlavími pro hladiny glukózy a inzulínu nalačno: rozšíření našeho porozumění. Nat Rev Endocrinol 2021; 17:131.

11 Lagou V, Mägi R, Hottenga JJ a kol. Pohlavně dimorfní genetické účinky a nové lokusy pro variabilitu glukózy nalačno a inzulínu. Nat Commun 2021; 12: 1–18.

12 Tramunt B, Smati S, Coudol S, et al. Pohlavní rozdíly ve výsledcích COVID{1}} u hospitalizovaných pacientů s diabetem: poznatky ze studie CORONADO. Eur J Endocrinol 2021; 185: 299-311.

13 McGurnaghan SJ, Weir A, Bishop J a kol. Rizika a rizikové faktory onemocnění COVID-19 u lidí s diabetem: kohortová studie na celkové populaci Skotska. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 82–93.

14 Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S, Ruffenach G, Umar S, Eghbali M. Ochranná úloha estrogenových a estrogenních receptorů u kardiovaskulárních onemocnění a kontroverzní použití estrogenové terapie. Biol Sex se liší 2017; 8:33.

15 Veldhuis JD, Sharma A, Roelfsema F. Věkově a genderově závislá regulace hypotalamo-adrenokortikotropní-adrenální osy. Endocrinol Metab Clin North Am 2013; 42: 201–25.

16 Amur S, Parekh A, Mummaneni P. Pohlavní rozdíly a genomika u autoimunitních onemocnění. J Autoimmun 2012; 38: J254–65.

17 Umiker BR, Andersson S, Fernandez L, et al. Dávkování X-vázaného Toll-like receptoru 8 určuje genderové rozdíly ve vývoji systémového lupus erythematodes. Eur J Immunol 2014; 44: 1503–16.

18 O'Driscoll DN, De Santi C, McKiernan PJ, McEneaney V, Molloy EJ, Greene CM. Exprese X-vázaných signálních genů Toll-like receptoru 4 u novorozenců u žen vs. Pediatr Res 2017; 81: 831–37.

19 Schurz H, Salie M, Tromp G, Hoal EG, Kinnear CJ, Möller M. X chromozom a pohlavně specifické účinky na náchylnost k infekčním chorobám. Hum Genomics 2019; 13:2.

20 Berghöfer B, Frommer T, Haley G, Fink L, Bein G, Hackstein H. Ligandy TLR7 indukují vyšší produkci IFN-alfa u žen. J Immunol 2006; 177: 2088-96.

21 Lan J, Ge J, Yu J, a kol. Struktura domény vázající spike receptor SARS-CoV-2 navázané na ACE2 receptor. Příroda 2020. 581: 215-20.

22 Gagliardi MC, Tieri P, Ortona E, Ruggieri A. Exprese ACE2 a rozdíly mezi pohlavími u COVID-19. Cell Death Discov 2020; 6:37.

23 Migeon BR. X-vázané nemoci: vnímavé ženy. Genet Med 2020; 22: 1156–74.

24 Karlberg J, Chong DS, Lai WY. Mají muži vyšší úmrtnost na těžký akutní respirační syndrom než ženy? Am J Epidemiol 2004; 159: 229–31.

25 Barthel A, Mohanraj K, Biener AM, Bornstein SR. Metabolický syndrom a COVID-19: endokrinně-imunitní vaskulární interakce utvářejí klinický průběh. Endokrinologie 2020; 161: bqaa131.

26 Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. SARS-CoV-2 je instrumentální spouštěč autoimunity. Autoimmun Rev 2021; 20: 102792.

27 Steenblock C, Schwarz PEH, Ludwig B a kol. COVID-19 a metabolická onemocnění: mechanismy a klinická léčba. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 786-98.

28 Elzinga SE, Savelieff MG, O'Brien PD, Mendelson FE, Hayes JM, Feldman EL. Pohlavní rozdíly v inzulinové rezistenci, ale ne periferní neuropatie, v myším modelu s prediabetem vyvolaným dietou. Dis Model Mech 2021; 14: dmm048909.

29 Broussard JL, Perreault L, Macias E, et al. Pohlavní rozdíly v citlivosti na inzulín souvisí s acylkarnitinem ve svalové tkáni, ale ne s distribucí subcelulárních lipidů. Obezita (stříbrné jaro) 2021; 29: 550–61.

30 Sheng L, Jena PK, Hu Y, Wan YY. Věkově specifická mikroflóra při změně hostitelské zánětlivé a metabolické signalizace a také metabolomu na základě pohlaví. Hepatobiliary Surg Nutr 2021; 10: 31–48.

31 Goossens GH, Jocken JWE, Blaak EE. Sexuální dimorfismus v kardiometabolickém zdraví: role tukové tkáně, svalů a jater. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 47–66.

32 Karere GM, Cox LA, Bishop AC a kol. Pohlavní rozdíly v expresi mikroRNA a kardiometabolických rizikových faktorech u hispánských adolescentů s obezitou. J Pediatr 2021; 235: 138–143.e5.

33 Klein SL, Flanagan KL. Pohlavní rozdíly v imunitních odpovědích. Nat Rev Immunol 2016; 16: 626–38.

34 Tamara A, Tahapary DL. Obezita jako prediktor špatné prognózy COVID-19: systematický přehled. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 655–59.

35 Petersen A, Bressem K, Albrecht J, et al. Role viscerální adipozity v závažnosti COVID-19: Nejdůležitější z průřezové pilotní studie Unicenter v Německu. Metabolismus 2020; 110: 154317.

36 Földi M, Farkas N, Kiss S, et al. Viscerální adipozita zvyšuje riziko kritického stavu u COVID-19: systematický přehled a metaanalýza. Obezita (stříbrné jaro) 2021; 29: 521–28.

37 Ishikawa A, Wada T, Nishimura S, et al. Estrogen reguluje pohlavně specifickou lokalizaci regulačních T buněk v tukové tkáni obézních myších samic. PLoS One 2020; 15: e0230885.

38 Camporez JP, Lyu K, Goldberg EL, et al. Protizánětlivé účinky estrogenu zprostředkovávají sexuálně dimorfní odpověď na lipidy indukovanou inzulínovou rezistenci. J Physiol 2019; 597: 3885–903.

39 Varghese M, Griffin C, McKernan K, et al. Pohlavní rozdíly v zánětlivých reakcích na lipolýzu tukové tkáně u obezity vyvolané dietou. Endokrinologie 2019; 160: 293–312.

40 Takahashi T, Ellingson MK, Wong P a kol. Pohlavní rozdíly v imunitních odpovědích, které jsou základem výsledků onemocnění COVID{1}}. Příroda 2020; 588: 315–20.

41 Chen Y, Klein SL, Garibaldi BT a kol. Stárnutí při COVID-19: zranitelnost, imunita a intervence. Aging Res Rev 2021; 65: 101205.

42 Márquez EJ, Chung CH, Marches R, et al. Sexuální dimorfismus ve stárnutí lidského imunitního systému. Nat Commun 2020; 11: 751.

43 Wray S, Arrowsmith S. Fyziologické mechanismy rozdílu ve výsledcích infekce COVID19 na základě pohlaví. Front Physiol 2021; 12: 627260.

44 Mauvais-Jarvis F, Klein SL, Levin ER. Estradiol, progesteron, imunomodulace a výsledky COVID{2}}. Endokrinologie 2020; 161: bqaa127.

45 Myers MJ, Petersen BH. Estradiolem vyvolané změny imunitního systému--I. Zvýšení produkce IgM. Int J Immunopharmacol 1985; 7: 207–13.

46 Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z. Sekvenování jednobuněčné RNA 13 lidských tkání identifikuje buněčné typy a receptory lidských koronavirů. Biochem Biophys Res Commun 2020; 526: 135–40.

47 Subbarayan K, Ulagappan K, Wickenhauser C, Bachmann M, Seliger B. Imunitní interakční mapa lidských cílových genů SARS-CoV-2: důsledky pro terapeutické cesty. Front Immunol 2021; 12: 597399.

48 Hariyanto TI, Kurniawan A. Inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) a výsledek koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) u diabetických pacientů: systematický přehled, metaanalýza a metaregrese. J Diabetes Metab Disord 2021; 20: 1–8.

49 Khunti K, Knighton P, Zaccardi F a kol. Předepisování terapií snižujících hladinu glukózy a riziko úmrtnosti na COVID-19 u lidí s diabetem 2. typu: celostátní observační studie v Anglii. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 293–303.

50 Yang Y, Cai Z, Zhang J. Inhibitory DPP-4 mohou zlepšit úmrtnost na koronavirové onemocnění 2019: metaanalýza. PLoS One 2021; 16: e0251916.

51 Abuhasira R, Ayalon-Danger I, Zaslavsky N, et al. Randomizovaná klinická studie linagliptinu vs. standardní péče u pacientů hospitalizovaných s diabetem a COVID-19. Front Endocrinol 2021; 12: 794382.

52 Ohta N, Takahashi T, Mori T, a kol. Hormonální modulace aktivit prolyl endopeptidázy a dipeptidyl peptidázy IV v myší děloze a vaječníku. Acta Endocrinol (Kodaň) 1992; 127: 262–66.

53 Rajput MS, Sarkar PD, Nirmal NP. Inhibice aktivity DPP-4 a neuronální atrofie pomocí genisteinu zmírňuje neurologické deficity vyvolané přechodnou globální cerebrální ischemií a reperfuzí u diabetických myší vyvolaných streptozotocinem. Zánět 2017; 40: 623–35.

54 Abdalla MA, Deshmukh H, Atkin S, Sathyapalan T. Potenciální role inkretinových terapií pro syndrom polycystických ovarií: narativní přehled současných důkazů. Ther Adv Endocrinol Metab 2021; 12: 2042018821989238.

55 Kim SC, Schneeweiss S, Glynn RJ, Doherty M, Goldfine AB, Solomon DH. Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 u diabetu 2. typu mohou snížit riziko autoimunitních onemocnění: populační kohortová studie. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1968–75.

56 Yazbeck R, Jaenisch SE, Abbott CA. Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4: aplikace ve vrozené imunitě? Biochem Pharmacol 2021; 188: 114517.

57 Takahashi T, Iwasaki A. Pohlavní rozdíly v imunitních odpovědích. Věda 2021; 371: 347–48.

58 Ou T, Mou H, Zhang L, Ojha A, Choe H, Farzan M. Hydroxychlorochinem zprostředkovaná inhibice vstupu SARS-CoV-2 je zeslabena TMPRSS2. PLoS Pathog 2021; 17: e1009212.

59 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. Vstup do buněk SARS-CoV-2 závisí na ACE2 a TMPRSS2 a je blokován klinicky ověřeným inhibitorem proteázy. Cell 2020; 181: 271-80.

60 Schuler BA, Habermann AC, Plopsa EJ, et al. Věkem podmíněná exprese priming proteázy TMPRSS2 a lokalizace SARS-CoV-2 v plicním epitelu. J Clin Invest 2021; 131: 140766.

61 Okwan-Duodu D, Lim EC, You S, Engman DM. Aktivita TMPRSS2 může zprostředkovat rozdíly mezi pohlavími v závažnosti COVID-19. Signal Transduct Target Ther 2021; 6:100.

62 Samuel RM, Majd H, Richter MN, Ghazizadeh Z, Zekavat SM, Navickas A, et al. Androgenní signalizace reguluje hladiny receptorů SARS-CoV-2 a je spojena se závažnými příznaky COVID-19 u mužů. Cell Stem Cell 2020; 27: 876–89.

63 Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. Varianty a vyjádření ACE2 a TMPRSS2 jako kandidáti na rozdíly mezi pohlavími a zeměmi v závažnosti COVID-19 v Itálii. Stárnutí (Albany NY) 2020; 12: 10087-98.

64 Leach DA, Mohr A, Giotis ES, et al. Antiandrogenní enzalutamid snižuje TMPRSS2 a snižuje buněčný vstup SARS-CoV-2 do lidských plicních buněk. Nat Commun 2021; 12: 4068.

65 Gunst JD, Starke NB, Pahus MH, et al. Účinnost inhibitoru TMPRSS2 mesylátu kamostatu u pacientů hospitalizovaných s Covid-19 – dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie. EClinicalMedicine 2021; 35: 100849.

66 Heck AL, Handa RJ. Pohlavní rozdíly v reakci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny na stres: důležitá role gonadálních hormonů. Neuropsychofarmakologie 2019; 44: 45–58.

67 Handa RJ, Weiser MJ. Gonadální steroidní hormony a osa hypotalamo-hypofýza-nadledviny. Front Neuroendocrinol 2014; 35: 197–220.

68 Kanczkowski W, Evert K, Stadtmüller M, et al. COVID-19 se zaměřuje na lidské nadledvinky. Lancet Diabetes Endocrinol 2021.

69 Horby P, Lim WS, Emberson JR a kol. Dexamethason u hospitalizovaných pacientů s Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

70 Águas R, Mahdi A, Shretta R, Horby P, Landray M, White L. Potenciální zdravotní a ekonomické dopady léčby dexamethasonem na pacienty s COVID-19. Nat Commun 2021; 12: 1–8.

71 Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, et al. Methylprednisolon nebo dexamethason, který je lepším kortikosteroidem v léčbě hospitalizovaných pacientů s COVID-19: trojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie. BMC Infect Dis 2021; 21: 1–8.

72 Da Pozzo E, Giacomelli C, Cavallini C, Martini C. Citlivost lymfomonocytů na sekreci cytokinů po expozici buňkám kortizolu: rozdíly mezi pohlavími. PLoS One 2018; 13: e0200924.

73 Ghandehari S, Matusov Y, Pepkowitz S, et al. Progesteron navíc ke standardní péči vs. standardní péče samotná při léčbě mužů hospitalizovaných se středně těžkou až těžkou chorobou COVID-19: randomizovaná, kontrolovaná pilotní studie. Hrudník 2021; 160: 74–84.

74 Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, et al. androgen-deprivační terapie pro rakovinu prostaty a riziko infekce SARS-CoV-2: populační studie (N=4532). Ann Oncol 2020; 31: 1040–45.

75 Goren A, Wambier CG, Herrera S, et al. Antiandrogeny mohou chránit před závažnými následky COVID-19: výsledky prospektivní kohortové studie 77 hospitalizovaných mužů. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35: e13–15.

76 Dambha-Miller H, Hinton W, Joy M, Feher M, de Lusignan S. Úmrtnost na COVID-19 u žen na hormonální substituční terapii nebo kombinované perorální antikoncepci: kohortová studie. medRxiv 2021; zveřejněno online 19. února.

77 Nappi RE, Simoncini T. Přechod menopauzy: zlatý věk prevence kardiovaskulárních onemocnění. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 135–37.

78 Okpechi SC, Fong JT, Gill SS a kol. Globální genderová disparita COVID-19: popisný přehled pohlavních hormonů a zvážení potenciálního terapeutického použití hormonální substituční terapie u starších dospělých. Stárnutí Dis 2021; 12: 671–83.

79 Rastrelli G, Di Stasi V, Inglese F, a kol. Nízké hladiny testosteronu předpovídají klinické nepříznivé výsledky u pacientů se SARS-CoV-2 pneumonií. Andrologie 2021; 9: 88–98.

80 Dhindsa S, Zhang N, McPhaul MJ a kol. Asociace cirkulujících pohlavních hormonů se zánětem a závažností onemocnění u pacientů s COVID-19. JAMA Netw Open 2021; 4: e2111398.

81 Mohamad NV, Wong SK, Hasan WNW a kol. Vztah mezi cirkulujícím testosteronem a zánětlivými cytokiny u mužů. Stárnoucí muž 2018.

82 Wu YH, Tseng CP, Cheng ML, Ho HY, Shih SR, Chiu DT-Y. Nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy zvyšuje infekci lidským koronavirem 229E. J Infect Dis 2008; 197: 812–16.

83 Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Plicní vaskulární endotelitida, trombóza a angiogeneze u Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 120–28.

84 Heymann AD, Cohen Y, Chodick G. Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy a diabetes 2. typu. Diabetes care 2012; 35: e58.

85 Nyce J. Upozornění pro lékaře z USA: DHEA, široce používaný jako volně prodejný androgenní doplněk, může zhoršit COVID-19. Endocr Relat Cancer 2021; 28: R47–53.

86 Di Toro F, Gjoka M, Di Lorenzo G a kol. Dopad COVID-19 na výsledky matek a novorozenců: systematický přehled a metaanalýza. Clin Microbiol Infect 2021; 27: 36–46.

87 Ellington S, Strid P, Tong VT a kol. Charakteristika žen v reprodukčním věku s laboratorně potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 podle stavu těhotenství – Spojené státy americké, 22. ledna – 7. června 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 769-75.

88 Knight M, Bunch K, Vousden N, et al. Charakteristiky a výsledky těhotných žen přijatých do nemocnice s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 ve Spojeném království: národní kohortová studie založená na populaci. BMJ 2020; 369: m2107.

89 Wastnedge EAN, Reynolds RM, van Boeckel SR a kol. Těhotenství a COVID-19. Physiol Rev 2021; 101: 303–18.

90 Adrielle Dos Santos L, Filho PGG, Silva AMF a kol. Opakující se COVID-19 včetně důkazů o reinfekci a zvýšené závažnosti u třiceti brazilských zdravotnických pracovníků. J Infect 2021; 82: 399-406.

91 Abdelrahman MM, Abd-Elrahman NM, Bakheet TM. Přetrvávání příznaků po zlepšení akutní infekce COVID19, longitudinální studie. J Med Virol 2021; 93: 5942–46.

92 Klein SL, Pekosz A, Park HS, et al. Pohlaví, věk a hospitalizace řídí protilátkové reakce v populaci dárců plazmy v rekonvalescenci COVID-19. J Clin Invest 2020; 130: 6141–50.

93 Galasso V, Pons V, Profeta P, Becher M, Brouard S, Foucault M. Genderové rozdíly v postojích a chování COVID-19: panelové důkazy z osmi zemí. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 27285-91.

94 Reisch T, Heiler G, Hurt J, Klimek P, Hanbury A, Thurner S. Behaviorální genderové rozdíly se během krize COVID-19 posilují. Sci Rep 2021; 11: 19241.

95 Iwasaki A. Co znamenají reinfekce pro COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21: 3–5.

96 Van Elslande J, Vermeersch P, Vandervoort K, et al. Symptomatický těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) reinfekce fylogeneticky odlišným kmenem. Clin Infect Dis 2021; 73: 354–56.

97 Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, et al. Zvýšené riziko reinfekce SARS-CoV-2 spojené s výskytem varianty Omicron v Jižní Africe. medRxiv 2021; zveřejněno online 2. prosince.

98 Callaway E, Ledford H. Jak špatný je Omicron? Co vědci zatím vědí. Příroda 2021; 600: 197-99.

99 Cavanaugh AM, Spicer KB, Thoroughman D, Glick C, Winter K. Snížené riziko reinfekce SARS-CoV-2 po očkování COVID-19 – Kentucky, květen–červen 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1081-83.

100 Klein SL, Jedlička A, Pekosz A. X a Y imunitních odpovědí na virové vakcíny. Lancet Infect Dis 2010; 10: 338–49.

101 Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K. Trombotická trombocytopenie po Ad26. COV2. S očkování. N Engl J Med 2021; 384: 1964–65.

102 Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Trombotická trombocytopenie po očkování ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092–101.

103 Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Imunitní trombotická trombocytopenie vyvolaná vakcínou. N Engl J Med 2021; 384: 2254–56.

104 Shay DK, Shimabukuro TT, DeStefano F. Myokarditida vyskytující se po imunizaci vakcínami COVID-19 na bázi mRNA. JAMA Cardiol 2021; 6: 1115–17.

105 Rosenblum HG, Hadler SC, Moulia D a kol. Použití vakcín COVID-19 po zprávách o nežádoucích příhodách mezi dospělými příjemci vakcín Janssen (Johnson & Johnson) a mRNA COVID-19 (Pfizer-BioNTech a Moderna): aktualizace od Poradního výboru pro imunizační postupy – Spojené státy americké, červenec 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1094-99.

106 Hacisuleyman E, Hale C, Saito Y, a kol. Průlomové infekce vakcíny s variantami SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384: 2212–18.

107 Tým CDC COVID{1}} pro vyšetřování průlomových případů. Přelomové infekce vakcíny COVID-19 hlášené CDC – Spojené státy americké, 1. ledna – 30. dubna 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 792-93.

108 Huang C, Huang L, Wang Y a kol. 6-měsíční následky COVID-19 u pacientů propuštěných z nemocnice: kohortová studie. Lancet 2021; 397: 220–32.

109 Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Infekce, očkování a autoprotilátky u chronického únavového syndromu, příčina nebo náhoda? Ann NY Acad Sci 2009; 1173: 600–09.

110 Appel S, Chapman J, Shoenfeld Y. Infekce a očkování u chronického únavového syndromu: mýtus nebo realita? Autoimunita 2007; 40: 48–53.

111 Brodin P. Imunitní determinanty prezentace a závažnosti onemocnění COVID-19. Nat Med 2021; 27: 28–33.

112 Seeßle J, Waterboer T, Hippchen T, et al. Přetrvávající příznaky u dospělých pacientů jeden rok po COVID-19: prospektivní kohortová studie. Clin Infect Dis 2021; ciab611.

113 Gebhard CE, Suetsch C, Bengs S, a kol. Pohlavně a genderově specifické rizikové faktory post-COVID-19 syndromu: populační kohortová studie ve Švýcarsku. medRxiv 2021; zveřejněno online 6. července.

114 Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, et al. Atributy a prediktory dlouhého COVID. Nat Med 2021; 27: 626–31.

115 Hoffman KW, Lee JJ, Foster GA, Krysztof D, Stramer SL, Lim JK. Pohlavní rozdíly v produkci cytokinů po infekci virem West Nile: Důsledky pro manifestaci symptomů. Pathog Dis 2019; 77: ftz016.

116 Pandey JP, Fudenberg HH, Ainsworth SK, Loadholt CB. Autoprotilátky u zdravých jedinců různých věkových skupin. Mech Aging Dev 1979; 10: 399-404.

117 Williams AJ, Norcross AJ, Dix RJ, Gillespie KM, Gale EA, Bingley PJ. Prevalence inzulinových autoprotilátek na počátku diabetu 1. typu je v období dospívání vyšší u mužů než u žen. Diabetologie 2003; 46: 1354–56.

Protilátky 118 Khamsi R. Rogue mohou způsobovat těžký COVID-19. Příroda 2021; 590: 29–31.

119 Bornstein SR, Voit-Bak K, Donate T a kol. Chronický post-COVID-19 syndrom a chronický únavový syndrom: hraje roli mimotělní aferéza? Mol Psychiatrie 2021; zveřejněno online 17. června.

120 Leynaert B, Sunyer J, Garcia-Esteban R, et al. Genderové rozdíly v prevalenci, diagnóze a incidenci alergického a nealergického astmatu: populační kohorta. Thorax 2012; 67: 625–31.

121 Maccio U, Zinkernagel AS, Shambat SM a kol. SARS-CoV-2 vede k endotelinům malých cév v srdci. EBioMedicine 2021; 63: 103182.