Multisystémový zánětlivý syndrom a trombotická mikroangiopatie u dospělých po COVID{1}}

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Idris Boudhabhay a kol

Pozadí:

Koronavirová nemoc 2019 (COVID-19) pandemie zasáhla miliony lidí po celém světě. Klinická série podobná Kawasakivícesystémovýzánětlivýry syndrom(MIS), vyskytující se po infekci SARS-CoV-2, byly popsány u dětí (MIS-C) a dospělých (MIS-A), ale patofyziologie zůstává neznámá.

Prezentace případu:

Popisujeme případ post-COVID-19 MIS-A u 46-letého muže s biopsií prokázanou ledvinoutrombotickýmikroangiopatie(TMA). Specifická inhibice komplementu eculizumabem byla zahájena okamžitě a vedla k dramatickému zlepšení renálních funkcí.

Závěr:

Náš případ naznačuje, že TMA by mohla hrát ústřední roli v patofyziologii post-COVID-19 MIS-A, díky čemuž jsou blokátory komplementu zajímavou terapeutickou možností. Cistanche má dobrý účinek na zlepšení imunity k léčběVícesystémovéZánětlivéSyndromaTrombotickéMikroangiopatie.

klíčová slova:trombotická mikroangiopatie, vícesystémovýzánětlivésyndrom, COVID-19, komplementový systém, eculizumab, kazuistika

Pro imunitu klikněte na Cistanches

ÚVOD

Koronavirová nemoc 2019 (COVID-19) pandemie způsobená SARS-CoV-2 zasáhla miliony lidí po celém světě. U dospělých,COVID-19 je typicky charakterizována těžkou intersticiální pneumonií a hyperaktivací zánětlivé kaskády (1). Přibývá důkazů, že COVID-19 ovlivňuje endoteliální systém, což vede k endoteliální dysfunkci charakterizované prozánětlivým a prokoagulačním stavem (2–5). Klinické série Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome (MIS), vyskytující se po virové clearance, byly popsány u dětí (MIS-C) [6–9]. Nedávno byly popsány podobné série případů MIS u dospělých (MIS-A) [10–15]. Patofyziologie MIS však zůstává neznámá. Hlásíme případ MIS-A s biopsií potvrzenoutrombotickýmikroangiopatie(TMA) úspěšně léčeni eculizumabem.

PREZENTACE PŘÍPADU

Do naší nemocnice byl přijat 46-letý pacient západoafrického původu pro hypertenzní pohotovost (189/123 mmHg) a horečku. Měl v osobní anamnéze arteriální hypertenzi a obezitu (BMI=36 kg/m2 ) a v rodinné anamnéze arteriální hypertenze. Žádné předchozíCOVID-19 byly hlášeny příznaky a pacient neužíval žádné předepsané ani volně prodejné léky. Fyzikální vyšetření bylo normální. SARS-CoV-2 PCR výtěru z nosohltanu byla negativní (opakováno dvakrát), aleCOVID-19 sérologie byla pozitivní na IgG (80 UA/ml, pozitivní, pokud > 12 UA/ml, Immunoassay YHLO iFlash 1800) a negativní na IgM. Torakoabdominopelvické CT vyšetření bylo nevýrazné. První vyšetření odhalila zánětlivý stav, anémii, trombocytopenii a akutní poškození ledvin (AKI). Hladina sérového kreatininu (SCR) byla 169 µmol/l a byla spojena s proteinurií 1 g denně, aseptickou pyurií, žádnou hematurií a nízkou natriurézou (< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">COVID-19byla zahájena terapeutická antikoagulace heparinem. Pátého dne se objevilo neurologické poškození s komatem, což vedlo k intubaci a mechanické ventilaci. Analýza mozkomíšního moku byla bezvýznamná. Abnormální supratentoriální periventrikulární signály MRI zodpovědné za omezení difúze svědčily pro akutní vaskulitidu. Nebyla zavedena žádná imunosupresivní léčba pro současnou tracheální aspiraci pozitivní na Enterobacter aerogenes, která byla léčena trimethoprim-sulfamethoxazolem. Sedmého dne se funkce myokardu a ledvin zhoršila (SCR 660 µmol/l), což vyžadovalo zahájení léčby dobutaminem a intermitentní renální substituční terapii (RRT). Byla provedena biopsie ledvin. Světelná mikroskopie odhalila typické léze TMA, včetně fibrinových trombů v glomerulech a myxoidních intimálních alterací arteriol a malých až středně velkých renálních artérií. Zbývající glomeruly byly normální bez hypercelularity. Významné intersticiální infiltráty, složené převážně z neutrofilů, byly zodpovědné za těžkou tubulitidu a středně těžkou akutní tubulární nekrózu (obrázek 1A). Imunofluorescenční studie ukázala izolovaná C3c-pozitivní depozita mezangiálního komplementu bez průkazu depozit IgG, IgA, IgM, C1q nebo C4d (obrázek 1B). Imunochemická studie ukázala depozita C5b-9 ve stejné lokalizaci (obrázek 1C). Imunologické zpracování je uvedeno v tabulce 2. Aktivita ADAMTS13 byla mírně snížena, ale nedosáhla mezní hodnoty pro diagnózu trombotické trombocytopenické purpury. Vyhodnocení komplementárního zpracování zjistilo zvýšený rozpustný C5b-9 (sC5b-9) s nízkými hladinami C4 a normálními hladinami C3 v séru (tabulka 2). Kryoglobulinémie byla negativní. Všechny kódující sekvence genů CFH, CFI, MCP, C3, CFB a THBD byly analyzovány sekvenováním nové generace. Variantu jsme definovali jako vzácnou, když její frekvence minoritních alel byla nižší než 1 procento v běžné populaci. V šesti komplementových genech implikovaných v atypickém hemolyticko-uremickém syndromu (aHUS) nebyly detekovány žádné vzácné varianty.

V den 8 byla zahájena specifická inhibice komplementu eculizumabem (900 mg). O tři dny později se srdeční funkce a neurologické poškození zlepšily, výdej moči se zvýšil a hladina kreatininu v krvi klesla, což umožnilo vysazení dobutaminu, RRT a mechanickou ventilaci (tabulka 1). 15. den pacient dostal druhou a poslední dávku eculizumabu (900 mg). 30. den byl pacient propuštěn z nemocnice, přičemž SCR 109 µmol/l a MRI srdce nevykazovaly žádný perikardiální výpotek, žádné následky segmentální hypokineze a ejekční frakci levé komory 50 procent. O šest měsíců později se pacient vrátil k běžným činnostem každodenního života. Funkce levé komory se normalizovala i přes přetrvávající arteriální hypertenzi. SCR je 82 µmol/l, bez významné albuminurie (tabulka 1 a 2).

Cistanchemá dobrý účinek na zlepšeníimunita

DISKUSE A ZÁVĚR

Popisujeme první případ post-COVID-19MIS-A spojená s renální TMA úspěšně léčená eculizumabem.

V tomto případě IgG-pozitivní sérologie, negativní PCR výtěr a absence plicního postižení demonstrují postinfekční povahu tohoto syndromu, ke kterému dochází po vymizení viru.

Časté je postižení ledvinCOVID-19, protože více než 40 procent případů má abnormální proteinurii při příjmu do nemocnice (16, 17). K dispozici jsou omezené histologické údaje, které ve většině případů ukazují ATN, kolabující glomerulopatii nebo TMA u pacientů s akutníCOVID-19 infekce (18–22). AKI je také běžná během MIS-C, v rozsahu od 10 procent do 60 procent případů (6, 23, 24), zatímco byla popsána u čtyř dospělých v sérii případů 20 MIS-A se srdečním postižením (12). V současné době se předpokládá, že patogeneze AKI u MIS souvisí hlavně s hypotenzí zprostředkovanou cytokiny a srdeční dysfunkcí, která vede k hypoperfuzi ledvin (25).

Náš případ popisuje první biopsii ledviny provedenou u pacienta s MIS-A. O tomto syndromu jsou k dispozici vzácné histologické údaje. První zpráva ukázala intraepiteliální sbírky neutrofilů s nekrotickými keratinocyty v kožní biopsii (10). Podobně byla popsána ve fatálním případě MIS-A srdeční vaskulitida složená z četných neutrofilů a CD4 plus T buněk (14). Podobně v našem případě renální biopsie odhalila agresivní intersticiální infiltrát, složený převážně z neutrofilů spolu s TMA.

TMA označuje patologické rysy mikrovaskulárního poranění, včetně trombů krevních destiček a fibrinu v kapilárách a arteriolách (26, 27). Tyto léze jsou obvykle spojeny s periferní trombocytopenií a mechanickou hemolytickou anémií, i když některé z těchto biologických markerů mohou chybět (27, 28). U našeho pacienta lze nepřítomnost snížené hladiny haptoglobinu vysvětlit intenzitou zánětlivého syndromu a převládající intrarenální TMA. Diorio a kol. nedávno navržená kritéria pro klinickou TMA související s MIS-C, včetně schistocytů na krevním nátěru, anémie, zvýšené LDH, nové trombocytopenie, anémie, proteinurie, hypertenze a zvýšené sC5b9 (29). Náš pacient splnil pět ze sedmi kritérií, čímž splnil jejich definici. aHUS je forma TMA s převažujícím postižením ledvin. Patofyziologie aHUS zahrnuje mnohočetné zásahy (30), ale aktivace komplementu má u tohoto syndromu klíčovou roli. Geneticky podmíněná nebo získaná dysregulace alternativní cesty komplementu (CAP) byla nalezena až u 70 procent pacientů s aHUS (27). Genetický screening byl u našeho pacienta negativní. Ačkoli nemůžeme vyloučit neznámou variantu, je pravděpodobné, že se u našeho pacienta objevila MIS-A komplikovaná TMA, spíše než aHUS demaskovaný infekcí SARS-CoV-2.

Cistanche má dobrý vliv na zlepšení imunity

Zdá se, že systém komplementu (CS) hraje klíčovou roli v patofyziologiiCOVID-19, protože jen málo sérií zaznamenalo poškození TMA v plicích a kůži s trvalou aktivací CAP a lektinové dráhy běhemCOVID-19 onemocnění (31–33). Navíc myši bez složky komplementu C3 vykazují méně závažné respirační selhání a zánětlivý syndrom po infekci SARS-Cov (34). Podobně nadměrná aktivace komplementu pravděpodobně přispívá k poškození ledvin v průběhuCOVID-19 infekce, protože několik studií prokázalo depozita komplementu v cévních řečištích a tubulech (35). V tomto případě nízká hladina C4 v séru s normálním C3 a mírně zvýšeným sC5b-9 naznačuje aktivaci klasických a/nebo lektinových komplementových drah. Protože MIS-A je postinfekční jev zprostředkovaný imunitou, imunitní komplexy anti-SARS-CoV{10}} by mohly řídit aktivaci komplementu. Nicméně Diorio a spol. nenašli žádnou korelaci mezi protilátkami SARS-CoV-2 a zvýšením sC5b-9 (29). Navíc v našem případě histopatologická analýza odhalila důkaz TMA spolu s depozity C3c, ale bez depozit C4d nebo imunoglobulinů, což naznačuje alternativní aktivaci komplementové dráhy. Spouštění lektinovou cestou však nelze vyloučit, protože se může vyskytovat v C4-bypassové dráze a MASP-2 se předpokládá, že hraje klíčovou roli v procesu onemocněníCOVID-19 (33, 36, 37). U našeho pacienta byly hladiny sC5b-9 zvýšené a barvení C5b-9 bylo pozitivní v biopsii ledviny, což svědčí o štěpení C5 konvertázou C5, jak je popsáno u pacientů sCOVID-19 (38). Podobně Diorio a kol. studovali 50 hospitalizovaných dětských pacientů s akutní infekcí SARS-CoV-2 (n=21 minimální COVID-19; n=11 závažný COVID-19 a n{{8} } MIS-C) (29); 11 z 18 pacientů s MIS-C splnilo klinická kritéria pro TMA. Medián sC5b-9 byl vyšší u pacientů splňujících kritéria TMA a spojených s AKI. Žádný z 18 pacientů nepotřeboval RRT a nebyla provedena žádná biopsie ledvin. Pozoruhodné je, že sC5b-9 byl také zvýšen u pacientů s minimemCOVID-19choroba. Eculizumab je monoklonální protilátka anti-C5, která blokuje tvorbu komplexu atakujícího membránu na povrchu endoteliálních buněk a způsobila revoluci v prognóze aHUS (39, 40). Malé série případů naznačily potenciální přínosy eculizumabu vCOVID-19 (41–43). Dosud však nebyla publikována žádná randomizovaná klinická studie (32). U našeho pacienta se po eculizumabu zlepšila funkce ledvin. Horečka, trombocytopenie a hladiny troponinu se však zlepšovaly již před použitím jakékoli blokády komplementu. O šest měsíců později a již po dvou cyklech ekulizumabu se funkce ledvin našeho pacienta normalizovala bez albuminurie. Podobně v sérii případů MIS-C s TMA publikované Dioriem et al. se všechny děti uzdravily (29). Proto nemůžeme vyloučit, že zlepšení bylo způsobeno spíše přirozeným průběhem onemocnění než eculizumabem, jak je popsáno v HUS způsobené infekcí Escherichia coli (STEC) produkující Shiga toxin (27). Blokátory komplementů nebyly nikdy testovány u pacientů s MIS, s výjimkou 14-letého dítěte s příznaky akutní infekce COVID-19 a MIS-C, u kterého se vyvinul TMA (44). V tomto případě nemohla být provedena biopsie ledviny, ale AKI se vyřešila na eculizumabu, jako u našeho pacienta. Na závěr náš případ naznačuje, že TMA by mohla hrát ústřední roli v patofyziologii post-COVID-19 MIS, díky čemuž jsou blokátory komplementu zajímavou terapeutickou možností.

PROHLÁŠENÍ O DOSTUPNOSTI DAT

Původní příspěvky prezentované ve studii jsou součástí článku/doplňkového materiálu. Další dotazy lze směřovat na příslušného autora.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

IB a FP napsali rukopis. MR je patolog, který stanovil diagnózu a pořídil fotografie na obrázku 1. KE-K, L-MC, LR a MM se účastnili korektur a sběru dat. AM provedl biochemickou analýzu dráhy komplementu. VP provedl C5b-9 barvení na biopsii ledviny. VF-B provedl genetickou analýzu. FP je odpovídajícím autorem. Všichni autoři přispěli k článku a schválili předloženou verzi.

PODĚKOVÁNÍ

Děkujeme celému týmu na jednotce intenzivní péče Melun, který se podílel na péči o pacienty v průběhuCOVID-19 pandemický.

Cistanche má dobrý vliv na zlepšení imunity

REFERENCE

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX a kol. Klinické charakteristiky Coronavirus Disease 2019 v Číně. N Engl J Med (2020) 382:1708–20.
2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel SA, et al. Infekce endoteliálních buněk a endoteliitida vCOVID-19. Lancet (2020) 395:1417–8.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS a kol. Mimoplicní projevyCOVID-19. Nat Med (2020) 26:1017–32.

4. Libby P, Lüscher T.Covid-19 Je to nakonec endoteliální onemocnění. Eur Heart J (2020) 41:3038–44.

5. Huertas A, Montani D, Savale L, Pichon J, Tu L, Parent F a kol. Endoteliální buněčná dysfunkce: hlavní hráč v infekci SARS-CoV-2 (COVID-19) Eur Respir J (2020) 56(1):2001634.
6. Basalely A, Gurusinghe S, Schneider J, Shah SS, Siegel LB, Pollack G, et al. Akutní poranění ledvin u dětských pacientů hospitalizovaných s akutním onemocněním COVID- 19 aVícesystémovéZánětlivéSyndromu dětí spojených sCOVID-19. Kidney Int (2021)S0085–2538(21):00268–4.
7. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF a kol.VícesystémovéZánětlivéSyndromv USA Děti a dospívající. N Engl J Med (2020) 383:334–46.
9. Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al.Vícesystémové ZánětlivéSyndromin Děti: Systematický přehled. EClinicalMedicine (2020) 26:100527.
10. Shaigany S, Gnirke M, Guttmann A, Chong H, Meehan S, Raabe V, et al. Dospělý jako KawasakiVícesystémovéZánětlivéSyndromSpojený sCOVID-19. Lancet (2020) 396(10246):e8–e10.
11. Sokolovský S, Soni P, Hoffman T, Kahn P, Scheers-Masters J.Covid-19 Přidružené multisystémové zánětlivé onemocnění podobné Kawasakiho u dospělého. Am J Emerg Med (2021) 39:253.e251–3.e252.
12. Hékimian G, Kerneis M, Zeitouni M, Cohen-Aubart F, Chommeloux J, Bréchot N, et al. Coronavirus Disease 2019 Akutní myokarditida aVícesystémovéZánětlivéSyndromna jednotkách intenzivní a kardiologické péče pro dospělé. Truhla (2021) 159:657–62.
13. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M a kol. Kardiogenní šok a hyperzánětlivý syndrom u mladých mužů sCovid-19. Circ Heart Fail (2020) 13:e007485.
14. Fox SE, Lameira FS, Rinker EB, Vander Heide RS. Srdeční endoteliitida aVícesystémovéZánětlivéSyndromPoCovid-19. Ann Intern Med (2020) 173:1025–7.
15. Newton-Cheh C, Zlotoff DA, Hung J, Rupasov A, Crowley JC, Funamoto M. Případ 24-2020: 44-letá žena s bolestí na hrudi, dušností a šokem. N Engl J Med (2020) 383:475–84.
16. Cheng Y, Luo R, Wang K, Wang Z, Dong L, Li J a kol. Onemocnění ledvin je spojeno s úmrtím pacientů v nemocniciCOVID-19. Kidney Int (2020) 97:829–38. d
17. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA a kol. Akutní poranění ledvinCOVID-19: Objevující se důkazy odlišné patofyziologie. J Am Soc Nephrol (2020) 31:1380–3.
18. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY a kol. Renální histopatologická analýza 26 posmrtných nálezů pacientů sCOVID-19v Číně. Kidney Int (2020) 98 (1): 219–27.
19. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O a Sharshir MA. Kolabující glomerulopatie u pacienta s onemocněním koronavirem 2019 (Covid-19). Kidney Int Rep (2020) 5(6):935–9.
20. Ferlicot S, Jamme M, Gaillard F, Oniszczuk J, Couturier A, May O, et al. Spektrum biopsií ledvin u hospitalizovaných pacientů sCOVID-19akutní poškození ledvin a/nebo proteinurie. Transplantace nefrolového číselníku (2021) 12: gfab042.
21. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y a kol. Nálezy biopsie ledvin u pacientů sCOVID-19.J Am Soc Nephrol (2020) 31:1959–68.
22. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML a kol.TrombotickéMikroangiopatieu pacienta sCOVID-19. Kidney Int (2020) 98 (2): 509–12.
23. González-Dambrauskas S, Vásquez-Hoyos P, Camporesi A, Dıaz-Rubio F, ́ Piñeres-Olave BE, Fernández-Sarmiento J, et al. Pediatrická kritická péče aCOVID-19. Pediatrie (2020) 146(3):e20201766.
24. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, et al.Covid-19-PřidruženýVícesystémovéZánětlivéSyndromin Children – Spojené státy americké, březen–červenec 2020. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep (2020) 69:1074–80.
25. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P a kol. Klinické charakteristiky 58 dětí s dětským zánětlivým multisystémovým syndromem dočasně spojeným se SARS-Cov-2. JAMA (2020) 324:259–69.

26. George JN, Nester CM. SyndromyTrombotickéMikroangiopatie. N Engl J Med (2014) 371:654–66.

27. Fakhouri F, Zuber J. Fremeaux-Bacchi V a Loirat C. Hemolytický uremický syndrom. Lancet (Lond Engl) (2017) 390:681–96.

28. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G, et al. Diferenciální dopad komplementových mutací na klinické charakteristiky u atypického hemolytického uremického syndromu. J Am Soc Nephrol: JASN (2007) 18:2392–400.
29. Diorio C, McNerney KO, Lambert M, Paessler M, Anderson EM, Henrickson SE, et al. DůkazTrombotickéMikroangiopatieu dětí se SARSCoV-2 napříč spektrem klinických prezentací. Blood Adv (2020) 4:6051–63.
30. Frimat M, Boudhabhay I, Roumenina LT. Toxicita a endotel produktů odvozených od hemolýzy: Model druhého zásahu. Toxiny (Basilej) (2019) 11(11):660.
31. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. Doplňkové mikrovaskulární poškození a trombóza v patogenezi těžkých stavůCOVID-19 Infekce: Zpráva o pěti případech. Transl Res (2020) 220:1–13.
32. Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, Coler-Reilly A, Atkinson JP, Kim AH a kol. Systém komplementu vCOVID-19: Přítel a nepřítel? JCI Insight (2020) 5 (15):e140711.
33. Rambaldi A, Gritti G, Micò MC, Frigeni M, Borleri G, Salvi A, et al. Endoteliální poranění aTrombotickéMikroangiopatievCOVID-19: Léčba inhibitorem lektinové dráhy narsoplimabem. Imunobiologie (2020) 225:152001.
34. Gralinski LE, Sheahan TP, Morrison TE, Menachery VD, Jensen K, Leist SR, et al. Aktivace komplementu přispívá k patogenezi těžkého akutního respiračního syndromu Coronavirus. mBio (2018) 9(5):e01753–18.
35. Pfister F, Vonbrunn E, Ries T, Jäck HM, Überla K, Lochnit G, et al. Doplňte aktivaci v ledvinách pacientů sCovid-19. Front Immunol (2020) 11:594849.

36. Farrar CA, Tran D, Li K, Wu W, Peng Q, Schwaeble W, et al. Collectin-11 detekuje stresem indukovaný vzorec L-fukózy, který spouští renální epiteliální poškození. J Clin Invest (2016) 126:1911–25.

37. Boudhabhay I, Poillerat V, Grunenwald A, Torset C, Leon J, Daugan MV, et al. Aktivace komplementu je rozhodujícím faktorem akutního poškození ledvin při rabdomyolýze. Kidney Int (2021) 99:581–97.
38. Cugno M, Meroni PL, Gualtierotti R, Griffin S, Grovetti E, Torri A, et al. Doplňte aktivaci u pacientů sCOVID-19: Nový terapeutický cíl. J Allergy Clin Immunol (2020) 146 (1): 215–7.
39. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al. Terminální komplementový inhibitor Eculizumab u atypického hemolytického-uremického syndromu. N Engl J Med (2013) 368:2169–81.

40. Zuber J, Frimat M, Caillard S, Kamar N, Gatault P, Petitprez F a kol. Použití vysoce individualizované blokády komplementu způsobilo revoluci v klinických výsledcích po transplantaci ledvin a renální epidemiologii atypického hemolytického uremického syndromu. J Am Soc Nephrol (2019) 30:2449–63.

41. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A a kol. Léčba ekulizumabem u pacientů sCOVID-19: Předběžné výsledky ze skutečného života ASL Napoli 2 Nord Experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24:4040–7.

42. Peffault de Latour R, Bergeron A, Lengline E, Dupont T, Marchal A, Glacier L a kol. Doplňte C5 inhibici u pacientů sCOVID-19 - A Promising Target Haematologica (2020) 105:2847–50.
43. Annane D, Heming N, Grimaldi-Bensouda L, Frémeaux-Bacchi V, Vigan M, Roux AL, et al. Eculizumab jako urgentní léčba pro dospělé pacienty s těžkou formouCOVID-19 na jednotce intenzivní péče: Proof-of-Concept Study. EClinicalMedicine (2020) 28:100590.
44. Mahajan R, Lipton M, Broglie L, Jain NG, Uy NS. Léčba renálního selhání ekulizumabem u dětského pacienta sCOVID-19. J Nephrol (2020) 33:1373–6.