Těžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Přirozeně získaná imunita versus imunita vyvolaná vakcínou, reinfekce versus průlomové infekce: Retrospektivní kohortová studie

Pozadí.

Slábnutí ochrany proti infekci koronavirem 2 s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2) způsobené 2 dávkami vakcíny BNT162b2 začíná krátce po naočkování a během 4 měsíců nabývá značného významu. S tím je dopad předchozí infekce na incidentní reinfekci SARS-CoV-2 nejasný. Proto jsme zkoumali dlouhodobou ochranu přirozeně získané imunity (ochrana udělená předchozí infekcí) ve srovnání s imunitou vyvolanou vakcínou.

Dlouhodobý ochranný účinek imunity znamená, že když lidský imunitní systém vygeneruje imunitní odpověď na určitou nemoc nebo patogen, to znamená, že je dokáže rozpoznat a napadnout, imunitní systém po této reakci opustí odpovídající imunitní paměťové buňky. Tyto imunitní paměťové buňky mohou přežívat v těle po dlouhou dobu, připraveny kdykoli znovu napadnout stejný patogen. Když je člověk znovu vystaven patogenu, imunitní systém okamžitě spustí imunitní odpověď, aby se patogen rychle odstranil.

Tělo tak získá dlouhodobou imunitní obranu proti onemocnění nebo patogenu, čímž se vyhne reinfekci. Z tohoto pohledu většinou potřebujeme zlepšit i imunitu. V záznamech je zjištěno, že Cistanche má funkci zlepšení imunity, protože polysacharidy Cistanche mohou regulovat imunitní systém, aktivovat imunitní buňky těla a zvyšovat fagocytózu makrofágů. Zlepšit schopnost cytotoxických T lymfocytů zabíjet rakovinné buňky, a tím posílit imunitu.

Kliknutím zjistíte prášek extraktu z cistanche tubulosa

Metody.

Retrospektivní observační studie 124 500 osob porovnávala 2 skupiny: (1) SARS-CoV-2-naivní jedinci, kteří dostali 2-dávkový režim vakcíny BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2, a ( 2) dříve infikovaní jedinci, kteří nebyli očkováni. Byly použity dva vícerozměrné logistické regresní modely, které vyhodnocovaly čtyři výsledky související se SARS-CoV{10}}– infekci, symptomatické onemocnění (koronavirové onemocnění 2019 [COVID-19]), hospitalizaci a úmrtí – mezi 1. červnem a 14. srpnem 2021, kdy byla v Izraeli dominantní varianta Delta.

Výsledek.

Vakcinaci proti SARS-CoV-2-naivní očkovaní měli 13.06-násobek (95procentní interval spolehlivosti [CI], 8.08–21.11) zvýšené riziko průlomové infekce u varianty Delta ve srovnání s neočkovanými jedinci, kteří byli dříve infikovaní kdy došlo k první události (infekce nebo očkování) během ledna a února 2021. Zvýšené riziko bylo významné i pro symptomatické onemocnění. Když bylo umožněno, aby se infekce vyskytla kdykoli mezi březnem 2020 a únorem 2021, byly prokázány důkazy o slábnoucí přirozeně získané imunitě, ačkoli u osob naivních vakcínou SARS-CoV-2 byl stále 5.{17}}násobek (95 procent CI: 4,85–7,33) zvýšené riziko průlomové infekce a 7{24}}násobné (95% CI: 5,51–9,21) zvýšené riziko symptomatického onemocnění.

Závěry.

Přirozeně získaná imunita poskytuje silnější ochranu proti infekci a symptomatickým onemocněním způsobeným Delta variantou SARS-CoV-2 ve srovnání s imunitou vyvolanou vakcínou v dávce BNT162b2 2-.

Klíčová slova.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; očkování; přirozeně získaná imunita; imunitu vyvolanou vakcínou.

Velká daň, kterou si infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) závažným akutním respiračním syndromem vybírá na globálních zdravotních a zdravotních zdrojích, vyvolala naléhavou potřebu odhadnout, která část populace je chráněna proti koronavirové nemoci 2019 (COVID{101} {4}}) v danou chvíli nastavit zásady zdravotní péče, jako je uzamčení, a posoudit možnost imunity stáda.

Přestože hladiny protilátek mohou být užitečné pro posouzení krátkodobé ochrany na úrovni populace, dosud stále neexistuje konsenzus o dlouhodobém měření založeném na důkazech pro posouzení imunitního korelátu ochrany [1]. Tento nedostatek korelace ochrany vedl k různým přístupům, pokud jde o alokaci zdrojů vakcíny, jako je potřeba aplikace vakcíny u uzdravených pacientů.

S tím se objevily důkazy o slábnoucí imunitě vyvolané vakcínou proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) [2–7], ačkoli výzkum prokázal, že toto snížení je mírnější proti závažnému onemocnění, což znamená, že očkovaní jedinci jsou více chráněni proti závažnému onemocnění než neočkovaní, i když dojde k průlomové infekci (infekci po očkování) [8]. Vedle otázky dlouhodobé ochrany před infekcí, kterou poskytuje vakcína, zůstává nejasný také stupeň a doba trvání, po kterou předchozí infekce SARS-CoV-2 poskytuje ochranu před opakovanou infekcí.

Kromě nedostatku studií zkoumajících dlouhodobou ochranu proti reinfekci [9, 10] existuje problém definovat reinfekci jako protiklad k prodlouženému vylučování viru [11]. Ačkoli existují jasné případy, konkrétně 2 samostatné klinické příhody se 2 různými sekvenovanými viry, spoléhání se pouze na tyto případy pravděpodobně povede k podcenění výskytu reinfekce. Byla navržena různá kritéria založená na šířeji dostupných informacích [12], protože například pokyny Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) odkazují na 2 pozitivní SARS-CoV-2 polymerázovou řetězovou reakci (PCR) výsledky testů s odstupem minimálně 90 dnů [13].

Tyto výzvy a řešení navrhované CDC k jejich řešení vyžadují dlouhodobé sledování a bezplatný a dostupný přístup k testování, který z velké části usnadňují integrované zdravotnické organizace, i když to neeliminuje riziko podcenění. S použitím podobných kritérií jako CDC, populační studie prokázaly přirozeně získanou imunitu [14, 15] bez známek slábnoucí imunity po dobu nejméně 7 měsíců, ačkoli ochrana byla nižší u osob ve věku 65 let nebo starších [9].

Nyní, když od začátku pandemie a nasazení vakcíny uplynul dostatek času, můžeme zkoumat dlouhodobou ochranu přirozeně získané imunity ve srovnání s ochranou, kterou poskytuje vakcína. Za tímto účelem jsme porovnali míru výskytu průlomových infekcí s mírou výskytu reinfekce s využitím centralizované počítačové databáze Maccabi Healthcare Services (MHS), druhé největší izraelské organizace pro údržbu zdraví.

METODY

Design studie a populace

Byla provedena retrospektivní kohortová studie. Populace studie zahrnovala členy MHS ve věku 16 let nebo starší, kteří byli dvakrát očkováni před 28. únorem 2021 nebo kteří měli zdokumentovanou infekci SARS-CoV-2 do 28. února 2021. Studie zahrnovala pouze osoby, které dostaly BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vakcína, kterou dostala drtivá většina izraelské populace.

Proměnná expozice: Studijní skupiny

Vhodná studovaná populace byla rozdělena do 2 skupin: (1) plně očkovaní a SARS-CoV-2-naivní jedinci, jmenovitě členové MHS, kteří dostali 2 dávky vakcíny BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 do 28. února 2021 a neabsolvovali dostali třetí dávku do konce období studie a neměli pozitivní výsledek testu polymerázové řetězové reakce (PCR) do 1. června 2021; a (2) neočkované dříve infikované jedince, jmenovitě členy MHS, kteří měli pozitivní test SARS-CoV-2 PCR zaznamenaný do 28. února 2021 a kteří nebyli do konce období studie očkováni. Plně očkovaná skupina byla v naší studii srovnávací (referenční) skupinou.

Závislé proměnné

Vyhodnotili jsme 4 výsledky související se SARS-CoV-2-: zdokumentovaná PCR potvrzená infekce SARS-CoV-2, hospitalizace související s COVID-19, COVID-19-a úmrtí. Výsledky byly hodnoceny v období sledování od 1. června do 14. srpna 2021, což odpovídá době, kdy se varianta Delta (B.1.617.2) stala dominantní v Izraeli [16], před rozšířením varianty Omicron.

Statistická analýza

K vyhodnocení 4 výsledků souvisejících se SARS-CoV-2-jako závislých proměnných byly použity dva modely, zatímco hlavními nezávislými proměnnými byly studijní skupiny. V obou modelech jsme odhadli přirozeně získanou imunitu versus imunitu vyvolanou vakcínou pro každý výsledek použitím logistické regrese pro výpočet poměru šancí (OR) mezi 2 skupinami s přidruženými 95procentními intervaly spolehlivosti (CI). Výsledky byly poté upraveny pro základní komorbidity, včetně obezity, kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky, hypertenze, chronického onemocnění ledvin, rakoviny a imunosupresivních stavů. Kromě toho jsme pro každý model provedli analýzu citlivosti pomocí metriky E-value, abychom mohli posoudit potenciální robustnost neměřeného zmatku [17]. E-hodnota je definována jako minimální síla asociace, kterou by neměřený zmatek musel mít jak s expozicí, tak s výsledkem, aby plně vysvětlil konkrétní asociaci expozice a výsledku, podmíněnou naměřenými kovariátami [18].

Model 1: Dříve infikovaní vs. očkovaní jedinci, s odpovídajícím časem první události

V modelu 1 jsme zkoumali přirozeně získanou imunitu a imunitu vyvolanou vakcínou porovnáním pravděpodobnosti výsledků souvisejících s SARS-CoV-2-u dříve infikovaných jedinců, kteří nikdy nebyli očkováni, s plně očkovanými-2-naivními SARS-CoV Jednotlivci. Tyto skupiny byly porovnány v poměru 1:1 podle věku, pohlaví, GSA a času první události. První událostí (předběžná expozice) byla buď doba podání druhé dávky vakcíny, nebo doba zdokumentované infekce SARS-CoV-2 (pozitivní výsledek testu PCR), obojí nastalo mezi 1. lednem 2021 a 28. února 2021. Tím jsme srovnali čas „aktivace imunity“ obou skupin a zkoumali jsme dlouhodobou ochranu poskytnutou, když došlo k očkování nebo infekci ve stejném období. 3-měsíční interval mezi expozicí a výsledkem byl zaveden k zachycení reinfekcí (na rozdíl od prodlouženého šíření viru) podle 90-denní směrnice CDC.

Model 2: Dříve infikovaní versus očkovaní jedinci, bez shody s časem první události

V modelu 2 jsme porovnávali očkovance naivní SARS-CoV-2 s neočkovanými a dříve infikovanými jedinci, přičemž záměrně neodpovídali času první události (expozice) (tj. očkování nebo infekce), abychom porovnali vakcínou vyvolanou imunita vůči přirozeně získané imunitě, bez ohledu na dobu infekce. Proto bylo párování provedeno v poměru 1:1 na základě věku, pohlaví a samotného GSA. Podobně jako u modelu 1 muselo dojít k události (vakcinace nebo infekce) do 28. února, aby byl umožněn 90-denní interval. Výsledky 4 studie SARS-CoV{11}} byly pro tento model stejné, hodnoceny během stejného období sledování.

Kromě toho jsme zahrnuli analýzu citlivosti, která se zabývala načasováním očkování. Protože jedinci s chronickým onemocněním byli primárně očkováni mezi prosincem a únorem, provedli jsme stejný návrh modelu 2, tentokrát s těmi, kteří byli očkovaní později, mezi březnem a dubnem 2021, a proto jsme porovnali březen a duben naivní SARS-CoV-2 očkovaným osobám neočkovaným a dříve infikovaným kdykoli do 28. února 2021 (aby byl umožněn 90-denní interval).

Nakonec jsme provedli alternativní model analýzy, abychom se zabývali možným zkreslením selekce, kdy jsme dříve infikovaným jedincům nařídili, aby byli neočkovaní do konce období sledování, a také očkovaným jedincům, kteří do té doby nedostali posilovací (třetí) dávku. , protože kampaň přeočkování začala 31. července 2021. Proto jsme použili Coxovu proporcionální regresi rizik, abychom vypočítali poměr rizik (HR) infekcí SARS-CoV-2 a symptomatických infekcí SARS-CoV-2 mezi skupinami s přidruženými 95procentními intervaly spolehlivosti (CI). Stav očkování účastníků byl stanoven 1. června (začátek období sledování) a pro každou osobu skončilo sledování nejdříve z těchto událostí: výsledek testu (infekce nebo symptomatická infekce), očkování (buď první dávka pro členy dříve infikované skupiny nebo třetí dávka pro osoby ve očkované skupině), nebo konec období sledování. Bylo použito stejné párování a také úprava pro stejné proměnné.

Analýzy byly provedeny pomocí Pythonu verze 3.73 s balíčkem stats models. P < 0,05 bylo považováno za statisticky významné.

Etické prohlášení

Tato studie byla schválena institucionálním kontrolním výborem (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). Vzhledem k retrospektivnímu designu studie IRB upustila od informovaného souhlasu a před výpočetní analýzou byly odstraněny všechny identifikační údaje účastníků.

VÝSLEDEK

Celkově 673 676 členové MHS ve věku 16 let a starší byli způsobilí pro studijní skupinu plně očkovaných SARS-CoV-2-naivních jedinců a 62 883 byli způsobilí pro studijní skupinu neočkovaných dříve infikovaných jedinců (Doplňkový obrázek 1). Z těch dříve infikovaných od začátku pandemie až do února 2021, kteří mohli být potenciálně způsobilí pro studijní skupinu neočkovaných a dříve infikovaných jedinců, bylo zaznamenáno 693 úmrtí souvisejících s COVID-19-. Průměrný věk úmrtí byl 78 let (SD 12) a 90 procent úmrtí bylo mezi osobami ve věku 60 let a více.

Model 1: Dříve infikovaní versus očkovaní jedinci, s odpovídajícím časem první události

V modelu 1 jsme přiřadili 16 215 osob v každé skupině. Celkově byly demografické charakteristiky mezi skupinami podobné, s určitými rozdíly v profilu komorbidity (tabulka 1, model 1).

Během období sledování bylo zaznamenáno 257 případů infekce SARS-CoV-2, z toho 238 se vyskytlo ve skupině očkovaných (průlomové infekce) a 19 ve skupině dříve infikované (reinfekce) (doplňkový obrázek 2). Po úpravě na komorbidity jsme zjistili statisticky významné 13,{8}}násobné (95procentní CI: 8,08 až 21,11) zvýšené riziko průlomové infekce oproti reinfekci (P < 0,001). Kromě věku nad 60 let nebo rovných 60 let nebyl statisticky prokázán, že by některá z hodnocených komorbidit významně ovlivňovala riziko infekce během doby sledování (tab. 2). Abychom dále charakterizovali souvislost s vyšším věkem, přidali jsme interakční analýzu, která poskytla statisticky nevýznamný (P=0,79) interakční termín věk 60 let nebo vyšší, očkování a riziko výskytu infekce .

E-hodnota pro průlomovou infekci byla 25,61 (a 15,64 pro spodní hranici CI). Neměřený matoucí faktor, který není zahrnut do regresního modelu spojeného jak s 2-dávkovou vakcinací, tak s výsledkem průlomové infekce OR 25,61, by tedy mohl vysvětlit spodní hranici spolehlivosti, i když slabší matouč by nikoli.

Co se týče symptomatických infekcí SARS-COV-2 během sledovaného období, bylo zaznamenáno 199 případů, z nichž 191 bylo ve skupině očkovaných a 8 ve skupině dříve infikovaných. Symptomy pro všechny analýzy byly zaznamenány v centrální databázi do 5 dnů od pozitivního testu reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) u 90 procent pacientů a zahrnovaly především horečku, kašel, dýchací potíže, průjem, ztrátu chuti nebo čichu. , myalgie, slabost, bolest hlavy a bolest v krku. Po úpravě na komorbidity jsme zjistili 27.{10}}násobné riziko (95% CI: 12,7 až 57,5) pro symptomatickou průlomovou infekci na rozdíl od symptomatické reinfekce (P < 0,001) (doplňková tabulka 1). Žádná z kovariát nebyla významná, kromě věku 60 let nebo většího. Analýzy citlivosti, které byly upraveny pro frekvenci testů jednotlivců jako proxy pro chování vyhledávající zdravotní péči, změnily výsledky (doplňková data).

Bylo zaznamenáno osm případů hospitalizací souvisejících s COVID{0}}, z nichž všechny byly ve skupině očkovaných, a v našich kohortách nebyla zaznamenána žádná úmrtí související s COVID{1}}.

Model 2: Dříve infikovaní versus očkovaní jedinci, bez shody s časem první události

V modelu 2 jsme porovnali 46 035 osob v každé skupině (dříve infikované vs. očkované) (tabulka 1). Obrázek 1 ukazuje včasnou distribuci první infekce u reinfikovaných jedinců.

Při porovnání očkovaných jedinců s těmi, kteří byli dříve infikováni kdykoli (včetně v průběhu roku 2020), jsme zjistili, že během sledovaného období bylo zaznamenáno 748 případů infekce SARS-CoV-2, z toho 640 u očkovaných skupina (průlomové infekce) a 108 v dříve infikované skupině (reinfekce). Po úpravě na komorbidity bylo možné pozorovat 5,{8}}násobně zvýšené riziko (95% CI: 4,85 až 7,33) zvýšené riziko průlomové infekce na rozdíl od reinfekce (P < 0,001) (tabulka 3). Kromě úrovně SES a věku Většího nebo rovného 60, které zůstaly významné i v tomto modelu, nebyly žádné statistické důkazy, že by některá z komorbidit významně ovlivňovala riziko infekce. E-hodnota pro průlomovou infekci byla 11,4 (a 9,17 pro spodní hranici CI).

Celkem bylo zaznamenáno 552 symptomatických případů SARS-CoV-2, 484 ve skupině očkovaných a 68 ve skupině dříve infikované. Bylo 7.{6}}krát vyšší (95% CI: 5,51 až 9,21) zvýšené riziko symptomatické průlomové infekce než symptomatická reinfekce (doplňková tabulka 2). K hospitalizacím souvisejícím s COVID{13}}došlo u 1 a 19 ze skupiny s reinfekcí a průlomové infekce. Nebyla zaznamenána žádná úmrtí související s COVID{16}}. Podobně jako u modelu 1 analýza citlivosti upravující frekvenci testování podstatně nezměnila OR pro infekci nebo symptomatickou infekci (doplňková data).

Druhá analýza citlivosti zohlednila načasování očkování. V každé skupině jsme porovnali 46 818 osob (dříve infikovaných vs. později očkovaných, konkrétně těch, kteří byli očkovaní mezi březnem a dubnem 2021) (doplňková tabulka 7). Při porovnání později očkovaných s těmi, kteří byli dříve infikováni kdykoli (od roku 2020), bylo zaznamenáno 570 případů infekce SARS-CoV-2, z toho 463 ve skupině očkované březen–duben (průlomové infekce) a 107 v dříve infikovaná skupina (reinfekce). Po úpravě na komorbidity bylo možné pozorovat 4{10}}násobně zvýšené riziko (95% CI: 3,53 až 5,38) průlomové infekce oproti reinfekci (doplňková tabulka 8). Pokud jde o symptomatické případy, došlo k 6,{18}}násobnému (95% CI: 4,9 až 9,06) zvýšenému riziku symptomatické průlomové infekce než k symptomatické reinfekci (doplňková tabulka 9). Vyskytlo se 7 případů hospitalizací souvisejících s COVID{26}}, z nichž 4 byly mezi duben–březenovými vakcínami a 3 mezi dříve nakaženými. Konečně, analýza citlivosti, která zahrnovala alternativní model (Coxova regrese proporcionálních rizik), přinesla podobné výsledky (doplňková data).

DISKUSE

Toto je největší pozorovací studie v reálném světě, která srovnává přirozeně získanou imunitu získanou předchozí infekcí SARSCoV-2 s imunitou vyvolanou vakcínou, kterou poskytuje mRNA vakcína BNT162b2. Naše velká kohorta, umožněná rychlým zavedením kampaně hromadného očkování v Izraeli, nám umožnila prozkoumat riziko další infekce – ať už průlomové infekce u očkovaných jedinců, nebo reinfekce u dříve infikovaných – po delší dobu, než bylo dosud popsáno.

Naše analýza ukazuje, že očkovanci proti SARS-CoV-2-naivní očkovaní měli 13.06-násobně zvýšené riziko průlomové infekce s variantou Delta ve srovnání s těmi, kteří byli dříve infikováni, když se první událost (infekce nebo očkování) objevila během ledna a února 2021. Zvýšené riziko bylo významné i pro symptomatické onemocnění.

Rozšířením výzkumné otázky o prozkoumání rozsahu jevu jsme dovolili, aby se první infekce vyskytla kdykoli mezi březnem 2020 a únorem 2021 (kdy v Izraeli dominovaly různé varianty), ve srovnání s očkováním pouze v lednu a únoru 2021. výsledky by mohly naznačovat slábnoucí přirozeně získanou imunitu proti variantě Delta, u očkovaných osob je stále 5{4}}násobně zvýšené riziko průlomové infekce a 7{6}}násobně zvýšené riziko symptomatického onemocnění ve srovnání s těmi dříve. infikovaný. Vakcíni, kteří nebyli očkovaní proti SARS-CoV-2-naivní, měli více hospitalizací souvisejících s COVID-19- ve srovnání s těmi, kteří byli dříve infikováni, ačkoli tato čísla jsou příliš malá na to, aby bylo možné určit statistickou významnost. Důležité je, že ani v jedné skupině nebyla zaznamenána žádná úmrtí související s COVID{11}}.

Výhodná ochrana poskytovaná přirozeně získanou imunitou, kterou tato analýza prokazuje, by mohla být vysvětlena rozsáhlejší imunitní odpovědí na proteiny SARS-CoV-2, než je ta, kterou vytváří imunitní aktivace anti-spike proteinu způsobená vakcínou [19, 20]. Avšak vzhledem k tomu, že korelát ochrany dosud nebyl prokázán [1, 21], včetně role B-buněk [22] a imunity T-buněk [23, 24], zůstává to pouze hypotéza. Naše studie odpovídá zprávě CDC [10] zkoumající kohorty v Kalifornii a New Yorku a prokazující, že ochrana vyvolaná infekcí byla v období Delta podstatnější než imunita vyvolaná vakcínou. Zpráva ukazuje opačný trend během předchozího dominantního období Alfa; významné omezení, kterému se jako takovému věnovali i výzkumníci této zprávy, se však týká nedostatečného řešení proměnlivé doby od očkování, což by mohlo zkreslit výsledek, zejména v raných fázích sledování.

Naše studie má několik omezení. Za prvé, protože varianta Delta byla dominantním kmenem v Izraeli během výsledného období, sníženou dlouhodobou ochranu vakcíny ve srovnání s ochranou poskytovanou předchozí infekcí nelze proti jiným kmenům, včetně varianty Omicron, zjistit. Za druhé, naše analýza se zabývala ochranou poskytovanou výhradně vakcínou BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2, a proto se nezabývá jinými vakcínami nebo dlouhodobou ochranou po třetí dávce, což je hodnocení, které může vyžadovat více údajů před provedením.

Navíc, protože se jedná o observační studii v reálném světě, kde nebyl PCR screening prováděn podle předem stanoveného protokolu, můžeme podceňovat asymptomatické infekce, protože tito jedinci často nejsou testováni. Související obavou je, že frekvence testování PCR se mezi skupinami lišila, což znamená, že 1 skupina vykazovala během pandemie odlišné chování při hledání zdraví, a proto je potenciálně spíše diagnostikována než více infikována. Abychom se vypořádali s tímto potenciálním zkreslením detekce, provedli jsme analýzu citlivosti, ve které byl upraven počet testů PCR provedených během pandemie jako zástupce chování souvisejícího s COVID-19-související s hledáním zdraví. Zjištění ukázala, že tato úprava nezměnila výsledky. Kromě toho si analýza zaslouží zabývat se potenciálním zkreslením přežití, které mohlo být příčinou silnější ochrany neočkované dříve infikované skupiny. Jak je uvedeno ve výsledcích, úmrtnost související s COVID-19-v této skupině (před výsledným obdobím) byla vyhodnocena na přibližně 1 procento s průměrným věkem 78 let.

Proto se nezdá, že by to celkově odpovídalo významné ochraně, kterou poskytuje přirozená infekce napříč různými věkovými skupinami. Navíc, protože jedinci s chronickým onemocněním byli primárně očkováni mezi prosincem a únorem, je třeba zvážit zmatek indikací; i když se skupiny poněkud liší ve svém profilu komorbidity, přizpůsobení na obezitu, kardiovaskulární onemocnění, diabetes, hypertenzi, chronické onemocnění ledvin, chronickou obstrukční plicní nemoc, rakovinu a imunosupresi mělo pouze malý dopad na odhadovaný účinek ve srovnání s neupraveným OR.

Zbytkové zkreslení neměřenými faktory je proto nepravděpodobné. Nicméně posoudit, zda souvislost mezi předchozí infekcí nebo očkováním a následující infekcí (průlomová nebo opakovaná infekce) lze připsat neměřenému zmatku, například chováním různých skupin (jako je sociální distancování a nošení masek) , vypočítali jsme E-hodnotu pro neměřené zmatení. E-hodnota pro oba modely naznačovala, že pouze vysoce silná souvislost mezi skupinou (očkovaní vs. dříve infikovaní jedinci) a chováním vyhledávajícím zdravotní péči a chováním vyhledávajícím zdravotní péči a výsledkem následné infekce (průlom nebo reinfekce) by zohledňují všechny pozorované souvislosti mezi očkovanými pacienty v rekonvalescenci a jejich sníženým rizikem reinfekce.

Abychom tento problém dále řešili, provedli jsme odlišnou analýzu citlivosti, kde jsme implementovali stejný návrh modelu 2, porovnávali jsme dříve infikované kdykoli s později očkovanými, konkrétně těmi, kteří absolvovali druhou dávku mezi březnem a dubnem 2021. Tentokrát druhá skupina měla o něco více komorbidit než ti dříve infikovaní, i když opět nebylo zjištěno, že by je významně ovlivnily. Výsledky naznačují slábnutí imunity vyvolané vakcínou proti variantě Delta a stále poukazují na zvýšené riziko pro očkované. Tyto pozdější vakcíny mají 4{4}}násobně zvýšené riziko průlomové infekce a 6{6}}násobně zvýšené riziko symptomatického onemocnění ve srovnání s dříve infikovanými.

A konečně, podle izraelských předpisů byla druhá dávka podána během 21–28 dnů od první dávky, nemohli jsme posoudit, zda prodloužený interval mezi dávkami ovlivňuje účinnost. Tato analýza prokázala, že přirozeně získaná imunita poskytuje déletrvající a silnější ochranu proti infekci a symptomatickým onemocněním způsobeným Delta variantou SARS-CoV-2 ve srovnání s imunitou vyvolanou vakcínou dávkou BNT162b2 2-.

Doplňkové údaje

Doplňkové materiály jsou k dispozici na webu Clinical Infectious Diseases online. Publikované materiály se skládají z údajů poskytnutých autory ve prospěch čtenáře. Publikované materiály nejsou kopírovány a jsou za ně výhradně odpovědní autoři, takže dotazy nebo komentáře by měly být adresovány příslušnému autorovi.

POZNÁMKY

Finanční podpora. Na projekt nebylo žádné externí financování.

Možné střety zájmů. Všichni autoři: Žádné hlášené střety zájmů. Všichni autoři zaslali formulář ICMJE pro zveřejnění potenciálního střetu zájmů. Rozpory, které redakce považuje za relevantní pro obsah rukopisu, byly odhaleny.

Reference

1. Krammer F. Je naléhavě zapotřebí korelát ochrany pro vakcíny SARS-CoV-2. Nat Med 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, et al. Korelace průlomových infekcí SARS-CoV-2-k době od očkování. Nat Commun 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, et al. Slábnutí ochrany vakcínou BNT162b2 proti SARS-CoV-2 infekci v Kataru. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Ochrana posilovací vakcíny BNT162b2 proti Covidu-19 v Izraeli. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

5. Levin EG, Lustig Y, Cohen C, a kol. Slábnoucí imunitní humorální odpověď na vakcínu BNT162b2 Covid-19 během 6 měsíců. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Virové zátěže průlomových infekcí SARSCoV-2 varianty Delta po očkování a přeočkování BNT162b2. Nat Med 2021; 2021: 1–3.

7. Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H, et al. Slábnoucí účinnost snižování virové zátěže posilovače SARS-CoV-2. medRxiv 2021:1237. Přístup 5. ledna 2022.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA a kol. Trvalá účinnost vakcín PfizerBioNTech a Moderna proti hospitalizacím dospělých souvisejícím s COVID{1}} – Spojené státy americké, březen–červenec 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Hodnocení ochrany proti reinfekci SARS-CoV-2 mezi 4 miliony jedinců testovaných pomocí PCR v Dánsku v roce 2020: observační studie na úrovni populace. Lancet 2021; 397:1204–12.

10. León TM, Dorabawila V, Nelson L, et al. Případy COVID-19 a hospitalizace podle stavu očkování proti COVID-19 a předchozí diagnózy COVID-19 – Kalifornie a New York, květen–listopad 2021. Centra pro kontrolu nemocí MMWR Office 2022; 71:4. Přístup 9. února 2022.

11. Iwasaki A. Co znamenají reinfekce pro COVID-19. Lancet Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Tomassini S, Kotecha D, Bird PW, Folwell A, Biju S, Tang JW. Stanovení kritérií pro reinfekci SARS-CoV-2: šest možných případů. J Infect; 82:282–327. Přístup 15. ledna 2022.

13. Reinfekce. 2020.

14. Perez G, Banon T, Gazit S, a kol. Podíl 1 až 1000 reinfekcí SARS-CoV-2 u členů velkého poskytovatele zdravotní péče v Izraeli: předběžná zpráva. 2021.

15. Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al. Stav protilátek a výskyt infekce SARS-CoV-2 u zdravotnických pracovníků. N Engl J Med 2021; 384:533–40.

16. SARS-CoV-2 varianty v analyzovaných sekvencích, Izrael.

17. VanderWeele TJ. Jsou Grónsko, Ioannidis a Poole proti podmínkám kukuřičného pole? Obrana E-hodnoty. Int J Epidemiol 2021; dyab218:1–8.

18. Van Der Weele TJ, Ding P. Analýza citlivosti v observačním výzkumu: zavedení E-hodnoty. Ann Intern Med 2017; 167:268–74.

19. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA vakcíny: imunologický mechanismus a další. Vakcíny 2021; 9:147.

20. Sette A, Crotty S. Leading Edge Adaptive imunita vůči SARS-CoV-2 a COVID-19. Cell 2021; 184:{6}}–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX a kol. Dynamika SARS-CoV-2 neutralizačních protilátek a trvání imunity: longitudinální studie. Lancet Microbe 2021; 2:e240–9.

22. Cho A, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, et al. Evoluce protilátek po vakcinaci mRNA SARSCoV-2. Příroda 2021; 600:517–22.

23. Cohen KW, Linderman SL, Moodie Z a kol. Longitudinální analýza ukazuje trvalou a širokou imunitní paměť po infekci SARS-CoV-2 s přetrvávajícími protilátkovými odpověďmi a pamětí B a T buněk. Cell Reports Med 2021; 2:100354.

24. Lu Z, Laing ED, Pena-Damata J, et al. Trvanlivost odpovědí T buněk specifických pro SARS-CoV-2- 12 měsíců po infekci. The Journal of Infectious Diseases 2021; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com