Hladiny GDF-15 v séru přesně odlišují pacienty s primární mitochondriální myopatií, projevující se nesnášenlivostí cvičení a únavou, od pacientů s chronickým únavovým syndromem
Aug 24, 2023
Abstraktní: Primární mitochondriální myopatie (PMM) jsou klinicky a geneticky vysoce heterogenní skupinou, která se v některých případech může projevit výhradně únavou a intolerancí zátěže s minimálními nebo žádnými příznaky při vyšetření. Při těchto příležitostech mohou být příznaky zaměněny s mnohem častějším syndromem chronické únavy (CFS). Pro konečnou diagnózu CFS je však třeba vyloučit další možnosti, přičemž PMM je jednou z primárních diferenciálních diagnóz. Z tohoto důvodu mnoho pacientů s CFS podstupuje rozsáhlé studie, včetně rozsáhlého genetického testování a svalových biopsií, aby se tato možnost vyloučila. Tato studie hodnotila diagnostický výkon růstového diferenciačního faktoru-15 (GDF-15) jako potenciálního biomarkeru k rozlišení toho, který pacient s chronickou únavou má mitochondriální poruchu. Studovali jsme 34 dospělých pacientů s příznaky únavy a intolerance zátěže s definitivní diagnózou PMM (7), CFS (22) nebo jiných nemitochondriálních poruch (5). Výsledky naznačují, že GDF-15 dokáže přesně rozlišovat mezi pacienty s PMM a CFS (AUC=0,95) a mezi PMM a pacienty s únavou způsobenou jinými nemitochondriálními poruchami (AUC=0 .94). Proto se GDF-15 ukazuje jako slibný biomarker pro výběr pacientů s únavou, kteří by měli podstoupit další studie k vyloučení mitochondriálního onemocnění.
Cistanche může působit jako prostředek proti únavě a posilovač vytrvalosti a experimentální studie ukázaly, že odvar z Cistanche tubulosa by mohl účinně chránit jaterní hepatocyty a endoteliální buňky poškozené u zátěžových plaveckých myší, regulovat expresi NOS3 a podporovat jaterní glykogen. syntézy, čímž působí proti únavě. Extrakt Cistanche tubulosa bohatý na fenylethanoidní glykosidy by mohl významně snížit hladinu kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy a laktátu v séru a zvýšit hladiny hemoglobinu (HB) a glukózy u myší ICR, což by mohlo hrát roli proti únavě snížením poškození svalů. a oddálení obohacení kyselinou mléčnou pro skladování energie u myší. Compound Cistanche Tubulosa Tablets významně prodloužil čas plavání při zátěži, zvýšil rezervu jaterního glykogenu a snížil hladinu močoviny v séru po cvičení u myší, což prokázalo jeho účinek proti únavě. Odvar z Cistanchis může zlepšit vytrvalost a urychlit odstranění únavy u cvičících myší a může také snížit zvýšení sérové kreatinkinázy po zátěžovém cvičení a udržet ultrastrukturu kosterního svalstva myší po cvičení normální, což naznačuje, že má účinky na zvýšení fyzické síly a proti únavě. Cistanchis také významně prodloužil dobu přežití myší otrávených dusitany a zvýšil toleranci vůči hypoxii a únavě.
Klikněte na Vždy unavený
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
Klíčová slova: mitochondriální myopatie; chronický únavový syndrom; GDF-15; diferenciální diagnostika
1. Úvod
Mitochondriální onemocnění mohou představovat širokou škálu příznaků a postihovat různé orgánové systémy, včetně centrálního a periferního nervového systému. V některých případech jsou symptomy omezeny na kosterní svalstvo (tj. primární mitochondriální myopatie, PMM) a mohou zahrnovat ptózu, oftalmoparézu, progresivní slabost nebo epizody rhabdomyolýzy, jak již bylo uvedeno v mezinárodní konsensuální definici [1]. Někteří pacienti však mohou mít téměř normální neurologické vyšetření, ale pociťují příznaky, jako je intolerance zátěže, myalgie a svalová únava, často popisované jako pocit „únavy“ nebo „nedostatku energie“ [2,3]. Tato prezentace může být zaměněna za chronický únavový syndrom (CFS) kvůli překrývání symptomů. CFS je komplexní a vysilující stav charakterizovaný přetrvávající únavou, která se nezlepšuje odpočinkem a je doprovázena řadou dalších symptomů. Přesná příčina CFS není známa a předpokládá se, že jde o kombinaci genetických, environmentálních a psychologických faktorů. Příznaky CFS zahrnují těžkou únavu, svalovou slabost, špatný spánek, bolesti hlavy, bolesti kloubů a potíže s pamětí a koncentrací. V současnosti neexistuje žádný specifický test ani biomarker pro diagnostiku CFS [4,5]. Obvykle je diagnostikována na základě přítomnosti příznaků a vyloučení jiných potenciálních příčin. V tomto ohledu je mitochondriální onemocnění jednou z hlavních diferenciálních diagnóz. Mnoho pacientů proto podstupuje rozsáhlé diagnostické testování, aby tuto možnost vyloučilo. Nízká senzitivita a specificita klasických laboratorních studií, jako jsou hladiny kreatinkinázy (CK) nebo laktátu, k detekci PMM dále komplikují klinický scénář [6]. Navíc dokonce i genetické testování mitochondriálních myopatií může zůstat nepolapitelné, pokud se provádí na tkáních, jako je krev a moč, což případně vede k invazivnějším studiím, včetně svalové biopsie, k získání morfologických a/nebo genetických důkazů k potvrzení nebo vyloučení této diagnózy [7].
Potřeba citlivých a specifických biomarkerů na pomoc při diagnostice základních mitochondriálních poruch u pacientů trpících únavou a nesnášenlivostí cvičení má prvořadý význam. Dostupnost takových biomarkerů by pomohla při identifikaci pacientů, kteří by měli prospěch z pokročilejších nebo invazivních studií. V této souvislosti byly důkladně prostudovány fibroblastový růstový faktor 21 (FGF-21) a růstový diferenciační faktor 15 (GDF-15) a rozsáhlý výzkum podporuje jejich potenciální využití jako diagnostických biomarkerů [6,8]. Podle nedávných zpráv GDF-15 překonává FGF-21 na základě diagnostické citlivosti, diagnostického poměru šancí (OR) a křivek provozních charakteristik přijímače (ROC), bez většího přínosu kombinace obou pro analýzu křivky ROC [6]. Kromě toho GDF-15 svědčí pro mitochondriální onemocnění bez ohledu na fenotyp, zatímco FGF-21 zřejmě lépe identifikuje pacienty se svalovými projevy [6].
V této studii jsme se zaměřili na posouzení diagnostického výkonu GDF-15 u pacientů s mitochondriálním onemocněním, které se projevuje pouze únavou a intolerancí zátěže, a odlišili je od pacientů s chronickým únavovým syndromem.
2. Materiály a metody
2.1. Pacienti
Získali jsme data od 34 dospělých pacientů se symptomy únavy a nesnášenlivosti námahy léčených na oddělení neuromuskulárních poruch nemocnice Universitario 12 de Octubre v Madridu, národním referenčním centru pro vzácná nervosvalová onemocnění ve Španělsku. Mezi pacienty bylo 7 s mitochondriální myopatií, 5 s nemitochondriální poruchou a 22 s CFS. Diagnóza mitochondriálního onemocnění a nemitochondriálních poruch byla potvrzena genetickým vyšetřením. Diagnostické studie byly provedeny jako součást rutinní klinické praxe u pacientů s diagnózou CFS, aby se vyloučily další stavy, včetně svalových biopsií u všech pacientů a genetického testování u 18 pacientů (tabulka 1).
CFS: chronický únavový syndrom, F: žena, M: muž, N: normální, NA: není k dispozici, Y: roky, PNP: polyneuropatie, RNS: opakovaná nervová stimulace, RRF: ragged-red vlákna, HET: heteroplazmie. Genetický test: A: hodnocení jedné nebo více delecí mtDNA (Southern blot a/nebo long-range PCR), B: sekvenování celé mtDNA, C: nejčastější bodové mutace mtDNA a analýza POLG, D: NGS panel genů souvisejících s metabolickými myopatiemi . E: NGS panel jaderných genů zapojených do údržby mtDNA. Genové transkripty: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, referenční hodnoty výrobce sady podle věku (Roche).
2.2. Svalová biopsie
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG mutace (13 pacientů), nebo kompletní sekvenování mtDNA (2 pacienti).
2.3. Genetická analýza
Genetické testy provedené v krvi zahrnovaly sekvenování nové generace (NGS) panelu specifických genů spojených s metabolickými myopatiemi (5 pacientů) a panelu genů souvisejících s mitochondriálními poruchami udržování mtDNA (3 pacienti) (tabulka S1).
2.4. Analýza GDF-15
Cirkulující GDF-15 byl hodnocen v séru kvantitativním elektrochemiluminiscenčním imunotestem u všech pacientů (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Švýcarsko).
Referenční hodnoty (pg/ml) byly poskytnuty výrobcem soupravy podle věku (medián, 95. percentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Další doplňkové testy
Další hodnocení a doplňkové studie byly provedeny podle standardních protokolů a jejich výsledky byly retrospektivně přezkoumány pomocí lékařských záznamů. Při provádění jsme shromáždili informace o hladinách CK a laktátu, aktivitě dýchacího řetězce a elektrofyziologii.
Informovaný souhlas byl získán v souladu s požadavky Etického výboru nemocnice 12 de Octubre.
2.6. Statistická analýza dat
Byly popsány měřitelné a kategoriální proměnné s mediánem, mezikvartilovým rozsahem nebo frekvenčním rozdělením. Spojité proměnné byly porovnány s Mann–Whitney U testem. Byla odhadnuta plocha pod ROC křivkou pro vyhodnocení rozlišovací schopnosti GDF{{0}} testu a byly vytvořeny ROC grafy. Všechny odhady byly uvedeny s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Za statisticky významnou byla považována p-hodnota < 0,05. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) a softwaru Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).
3. Výsledky
Zjištěné klinické příznaky a výsledky doplňkových studií na 34 pacientech jsou shrnuty v tabulce 1. Průměrný věk (SD) byl podobný ve třech studovaných skupinách pacientů: 44,4 (9,9) pro skupinu s PMM, 47,1 (8,8). u pacientů s CFS a 44,8 (11,1) u pacientů s jinými diagnózami. Ženy představovaly 57 %, 40 % a 86 % z každé skupiny. Jejich zastoupení pravděpodobně významně neovlivní srovnání průměrných koncentrací GDF-15 mezi různými studijními skupinami, protože dříve publikované práce ukázaly, že v jeho hladinách neexistuje žádný významný rozdíl související s pohlavím [6,9].
Všichni pacienti s PMM měli trvale zvýšené hodnoty CK, zatímco žádný z pacientů s CFS neměl. Pouze dva pacienti s PMM měli mírně zvýšené hladiny laktátu (28 %) a žádný ve skupině pacientů s CFS.
Svalové biopsie byly získány u všech pacientů kromě jednoho ze skupiny PMM. Histologické nálezy byly konzistentní se základní mitochondriální poruchou ve všech potvrzených případech PMM, s ragged-red vláknami (RRF) a cytochrom C oxidázou (COX) negativními vlákny přítomnými v různé míře. Aktivita komplexu respiračního řetězce byla abnormální pouze u dvou pacientů s PMM (28 %). Ve skupině CFS neprokázaly svalové biopsie žádné histologické znaky naznačující dysfunkci mitochondriální oxidativní fosforylace (OXPHOS). Byly zcela normální u všech pacientů kromě tří, kteří vykazovali mírné nediagnostické nespecifické změny. Pouze u jedné pacientky s CFS došlo ke změně aktivity dýchacího řetězce (mírný deficit komplexu I), s normálními výsledky ve zbývajících komplementárních testech, včetně rozsáhlého genetického testování (pacient 22).
Elektrofyziologické studie byly dostupné u tří pacientů s PMM, tří s nemitochondriální poruchou a sedmnácti pacientů s CFS. Abnormální nálezy byly pozorovány ve všech dostupných studiích u pacientů s PMM, přičemž jedna byla hlášena jako myopatická a další dvě jako neurogenní (související s polyneuropatií u pacienta 3 a chronickou lumbální radikulopatií u pacienta 6). Pacienti s nemitochondriální poruchou vykazovali ve dvou případech normální výsledky. U jednoho pacienta s konečnou diagnózou kongenitálního myastenického syndromu došlo k patologickému poklesu repetitivní nervové stimulace (RNS) v souladu s presynaptickou poruchou neuromuskulárního přenosu. Pokud jde o pacienty s CFS, 5 ze 17 elektrofyziologických studií (29,4 %) bylo považováno za myopatické a zbytek byl normální (12).
Střední hodnota sérových hladin GDF-15 (interkvartilní rozmezí) u pacientů s PMM byla 1498 pg/ml (916–1856), 618 pg/ml (440–815) u pacientů s CFS a 814 pg/ml (518-948) u pacientů s únavou způsobenou nemitochondriální poruchou. Našli jsme statisticky významné rozdíly mezi průměrnými hladinami GDF{10}} u pacientů s PMM a u hospitalizovaných pacientů s CFS a také mezi pacienty s PMM a u pacientů s nemitochondriálním onemocněním (p=0,0001 a p {{13 }}.0101). Nezjistili jsme žádné statisticky významné rozdíly (p=0,28) při srovnání průměrných hladin pacientů s CFS s hladinami pacientů s jinými poruchami projevujícími se únavou nemitochondriálního původu (obrázek 1).
Diagnostická schopnost GDF{{0}} odlišit pacienty s PMM od pacientů s CFS na základě analýzy ROC křivky ukázala oblast pod křivkou (AUC)=0,95 (95% CI 0,88–1.00) (obrázek 2a). Koncentrace GDF-15 nad 1214 pg/ml diagnostikovala PMM vs. CFS s 86% senzitivitou a 91% specificitou (správně klasifikováno 89 % pacientů).
Při hodnocení schopnosti rozlišovat mezi pacienty s PMM a pacienty s nemitochondriální poruchou je AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (obrázek 2b). Koncentrace GDF-15 nad 1097 pg/ml správně identifikovala pacienty s PMM oproti skupině jiných nemitochondriálních poruch s 86% senzitivitou a 100% specificitou.
4. Diskuze
Užitečnost hladin GDF{0}} pro diagnostiku pacientů s mitochondriálním onemocněním, zejména v případech s postižením kosterního svalstva, byla široce prokázána v předchozích zprávách [8,10–13]. Jeho použití však dosud nebylo přeneseno do standardní klinické praxe. V této studii jsme prokázali její schopnost rozlišit, kteří pacienti s nespecifickými příznaky, jako je únava a intolerance cvičení, mohou mít poruchu OXPHOS, což pomáhá při výběru pacientů, kteří by měli podstoupit rozsáhlejší studie. Testovali jsme pouze GDF-15, který má vyšší diagnostickou výtěžnost [6]. Pro zjednodušení analýzy a usnadnění jejího použití v běžné klinické praxi jsme použili komerční kit s automatizovanou metodou a standardizovanými kontrolními hodnotami. Hladiny GDF-15 v séru vykazovaly vynikající diskriminační vlastnosti
schopnost odlišit pacienty s PMM od pacientů s jinými příčinami únavy (AUC > 0.9). I když je to možné, je u pacientů s PMM vzácné, aby se projevili výhradně intolerancí zátěže nebo únavou bez dalších symptomů nebo klinických příznaků naznačujících mitochondriální patologii (ptóza, oftalmoparéza, svalová slabost, ztráta sluchu atd.); když však čelíme pacientovi s CFS s výlučně nespecifickými svalovými symptomy a normálním neurologickým vyšetřením, mitochondriální onemocnění často vstupuje do diferenciální diagnózy, což vede k rozsáhlému vyšetření k jeho vyloučení. Diagnóza CFS je klinická, ale doporučuje se vyloučit jiné stavy s podobnými příznaky [14]. V tomto smyslu žádné zavedené protokoly nestandardizují, které testy by se měly provádět, aby se vyloučily jiné patologie, a pacienti jsou studováni heterogenně. V některých případech se normální fyzikální vyšetření, normální elektromyografie (EMG) a normální hladiny CK považují za dostatečné k vyloučení primární svalové poruchy. Přesto se jindy provádí svalová biopsie nebo genetické testování, aby se tato možnost vyloučila.
Zvýšené hladiny CK jsou cenným markerem pro odlišení pacientů s primární myopatií od pacientů s CFS. Normální hladiny CK však nevylučují svalovou poruchu, zejména v případě mitochondriálních myopatií, které se mohou projevit normálními nebo jen mírně zvýšenými hladinami CK. Výjimkou jsou syndromy deplece/mnohočetných delecí mtDNA se svalovým postižením, jako jsou poruchy související s TK2 nebo POLG, kde CK může být velmi vysoká [15]. Naopak mírně změněná hladina CK nemusí vždy znamenat primární svalové onemocnění a může být přítomna u pacientů s únavou jiného původu (např. syndrom spánkové apnoe-hypopnoe [16], toxické myopatie aj.) [17].
Výsledky EMG mohou být také zavádějící. EMG hlášená jako myopatická nemusí vždy indikovat přítomnost základní svalové poruchy a měla by být vždy interpretována s opatrností a analyzována ve spojení s výsledky dodatečně provedených studií. Mnoho pacientů v naší sérii, u kterých byl nakonec diagnostikován CFS, skutečně podstoupilo EMG hlášené jako patologické a byla u nich diagnostikována pravděpodobná myopatie pouze na základě tohoto nálezu, který se později po provedení dalších studií ukázal jako nesprávný.
Výsledky svalové biopsie od pacientů s diagnostikovanou mitochondriální myopatií vykazovaly ve všech případech jasné známky dysfunkce oxidativní fosforylace (OXPHOS), včetně přítomnosti RRF a COX-negativních vláken. Naopak, tyto změny nebyly nalezeny ve svalových vzorcích pacientů s chronickým únavovým syndromem (CFS). Svalová biopsie je vysoce citlivým diagnostickým nástrojem pro pacienty s mitochondriálním onemocněním a svalovými symptomy a je široce používána k dosažení diagnózy [18,19]. Protože se však jedná o invazivní postup, je zásadní mít biomarker, který dokáže přesně identifikovat pacienty, kteří budou mít z jeho podstoupení největší prospěch. Výsledky naší studie ukazují, že GDF-15 může pomoci rozlišit, kteří pacienti mají základní mitochondriální onemocnění v kontextu téměř normálního neurologického vyšetření a symptomů, které lze zaměnit s příznaky pacientů s CFS. Díky tomu je GDF-15 v takových klinických scénářích cenným diagnostickým nástrojem, který potvrzuje předchozí zjištění o jeho užitečnosti při diagnostice mitochondriálních poruch.
Je třeba poznamenat, že ačkoli GDF-15 pomůže vyhnout se zbytečným biopsiím u pacientů s CFS, v mnoha případech je provedení biopsie stále nezbytné pro definitivní diagnózu PMM u dospělých. Identifikace základní genetické změny u PMM někdy vyžaduje analýzu mtDNA extrahované z kosterního svalu k detekci rozsáhlých jednotlivých delecí, somatických variant nebo variant mtDNA s nízkou mutační zátěží v jiných tkáních, jako je krev nebo uroepiteliální buňky [20]. Při jiných příležitostech umožňuje studium svalové mtDNA detekci vícečetných delecí, které vedou diagnózu k poruchám udržování mtDNA, které se často projevují svalovými symptomy [15,21].
5. Závěry
GDF{{0}} je užitečný sérový biomarker, který pomáhá rozlišovat mezi pacienty s chronickým únavovým syndromem a pacienty s mitochondriálními myopatiemi vykazujícími téměř normální neurologické vyšetření (AUC > 0,9). Jeho použití v tomto kontextu může pomoci při určování, kteří pacienti vyžadují další testování na potenciální základní mitochondriální poruchu, čímž se vyhnete zbytečným testům u těch, kteří z nich nebudou mít prospěch.
Příspěvky autora:Konceptualizace, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G .; metodologie, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; software, LB-G., DL a CD-G.; validace, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM a CD-G.; formální analýza, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; vyšetřování, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G .; prostředky LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; správa dat, LB-G., DL, IG-M. a CD-G.; psaní — příprava původního návrhu, LB-G. a CD-G.; psaní – recenze a úpravy, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM a CD-G.; vizualizace, LB-G. a CD-G.; dohled, CD-G.; administrace projektu, CD-G.; získávání finančních prostředků, CD-G. a MAM Všichni autoři si přečetli a souhlasí s publikovanou verzí rukopisu.
Financování:Tento výzkum byl financován Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Španělsko), spolu s grantem číslo PI18_01374 Miguelu A. Martinovi (spolufinancován Evropským fondem pro regionální rozvoj “ Způsob, jak vytvořit Evropu“).
Prohlášení institucionální revizní komise:Studie byla provedena Helsinskou deklarací a požadavky Etického výboru nemocnice 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Schvalovací kód: 18/487. Datum schválení: 27. listopadu 2018.
Prohlášení o informovaném souhlasu:Informovaný souhlas byl získán od všech subjektů zapojených do studie.
Prohlášení o dostupnosti dat:Soubory dat analyzované v průběhu aktuální studie jsou na přiměřenou žádost k dispozici od odpovídajícího autora.
Poděkování:Jsme vděční Evropské referenční síti pro neuromuskulární onemocnění (ERN-NMD), do které je naše centrum integrováno.
Střet zájmů:Autoři neprohlašují žádný střet zájmů. Donor neměl žádnou roli v návrhu studie; při shromažďování, analýze nebo interpretaci dat; při psaní rukopisu; nebo v rozhodnutí o zveřejnění výsledků
Reference
1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; a kol. Mezinárodní workshop: Měření výsledků a připravenost na klinické zkoušky u primárních mitochondriálních myopatií u dětí a dospělých. Konsensuální doporučení. Neuromuscul. Porucha. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohenovy, BH mitochondriální a metabolické myopatie. Contin. Celoživotní vzdělávání. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Pokroky v primárních mitochondriálních myopatiích. Curr. Opin. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, U.S.; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Myalgická encefalomyelitida/chronický únavový syndrom (ME/CFS): Přehled. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Pohledy do metabolických diagnostických biomarkerů pro myalgickou encefalomyelitidu/chronický únavový syndrom. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM Srovnání současných sérových biomarkerů jako diagnostických indikátorů mitochondriálních onemocnění. Neurologie 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Metabolické myopatie. Contin. Celoživotní vzdělávání. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Růstový a diferenciační faktor 15 jako biomarker pro mitochondriální myopatii. Mitochondrie 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; studijní skupina ER-MITO. Rozšíření a ověření biomarkerů pro mitochondriální onemocnění. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Růstový diferenciační faktor 15 je nový diagnostický biomarker mitochondriálních onemocnění. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; a kol. Růstový diferenciační faktor 15 jako užitečný biomarker pro mitochondriální poruchy. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speckaert, R.; Speeckaert, MM Růstový diferenciační faktor 15: Nový biomarker s vysokým klinickým potenciálem. Crit. Clin. Laboratoř. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, M.; a kol. Plazmový gelsolin posiluje diagnostickou hodnotu FGF-21 a GDF-15 pro mitochondriální poruchy. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; a kol. Myalgická encefalomyelitida/chronický únavový syndrom: základy diagnostiky a léčby. Mayo Clin. Proč. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; a kol. Metriky progrese a prognózy u neléčených dospělých s deficitem thymidinkinázy 2: observační studie. Neuromuscul. Porucha. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatická hyperkalémie u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe/hypopnoe syndromem. Neurol. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL přístup k pacientovi s hyperCKemií. Contin. Celoživotní vzdělávání. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejada, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; a kol. Klinické, patologické a genetické spektrum v 89 případech mitochondriální progresivní externí oftalmoplegie. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]
19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; a kol. Klinické, histologické a genetické rysy 25 pacientů s autozomálně dominantní progresivní externí oftalmoplegií (Ad-PEO)/PEO-Plus v důsledku TWNK mutací. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. Nová mutace v mitochondriálním genu MT-ND5 v rodině s MELAS. Význam genetické analýzy pro cílené tkáně. Mitochondrie 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; a kol. Nedostatek thymidinkinázy 2 s pozdním nástupem: Přehled 18 případů. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Zřeknutí se odpovědnosti / Poznámka vydavatele:Prohlášení, názory a údaje obsažené ve všech publikacích jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoli MDPI a/nebo editorů. MDPI a/nebo redaktoři se zříkají odpovědnosti za jakékoli zranění osob nebo majetku vyplývající z jakýchkoli nápadů, metod, pokynů nebo produktů uvedených v obsahu.
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
