Varianty SARS-CoV-2 rezistentní vůči monoklonálním protilátkám u imunokompromitovaných pacientů vyvolávají obavy o veřejné zdraví

COVID-19 u imunokompromitovaných hostitelů se ukázal jako obtížný problém léčby. Imunokompromitovaní hostitelé reagují na SARS-CoV-2 slabě a projevují se infekčními následky od těžkého onemocnění až po perzistentní infekci. Oslabený imunitní systém znamená větší virovou zátěž a zvýšené příležitosti pro virovou evoluci. Gupta, Konnova a kol. referují o vzniku rezistentních variant SARS-CoV-2 u imunokompromitovaných pacientů po léčbě monoklonálními protilátkami (mAb). mAb cílí pouze na jeden determinant ve virovém Spike proteinu, což je slabina takové terapie při léčbě mutagenního a variabilního viru. Vznik mAb rezistence tedy mohl být očekáván, ale jeho dokumentace je důležitá, protože má významné důsledky pro veřejné zdraví, protože takové rezistentní varianty mají potenciál šířit se a uniknout vakcinační imunitě. U imunokompromitovaných pacientů tato zjištění naznačují potřebu kombinované terapie s antivirotiky a použití preparátů polyklonálních protilátek, jako je rekonvalescentní plazma.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Varianty odolné vůči léčbě

V tomto vydáníJCI, Gupta a kol. (1) uvádějí systematický výskyt variant SARSCoV-2 exprimujících Spike mutace u imunokompromitovaných pacientů léčených různými anti-Spike monoklonálními protilátkami (mAb) napříč různými pandemickými vlnami. Antivirové terapie založené na protilátkách z velké části fungují tak, že neutralizují viriony. Rezistence k neutralizaci může být buď bazální, nebo se může vyvinout po léčbě. Gupta a kol. (1) ukazují, že většina takových mutací byla specifická pro léčbu a udělovala specifickou rezistenci vůči léčbě. Tato zjištění se úzce shodují a potvrzují předchozí kazuistiky a malé série případů, které uvádějí, že terapie mAb, jako je sotrovimab (2), může být vybrána pro varianty rezistentní na léčbu u imunosuprimovaných pacientů. I když bezprostřední klinický význam zjištění Gupty et al. (1) byla otupena stažením všech anti-Spike mAb terapií kvůli vzniku rezistentních podlinií Omicron, jejich zkušenosti mají cenné důsledky pro další a budoucí antivirové mAb. Rezistence na léčbu mAb u imunokompromitovaných pacientů se dala očekávat vzhledem k tomu, co víme z historie terapií na bázi protilátek, mechanismu účinku mAb a povahy SARS-CoV náchylné k mutacím-2. Důkazy, že tato rezistence se objevila se značným výskytem, ​​mají obrovské důsledky pro budoucí terapii a politiku veřejného zdraví v reakci na pandemii. Vzhledem k tomu, že mnoho virových infekcí, včetně SARS-CoV-2, produkuje in vivo kvazidruhový roj kvůli virové replikaci náchylné k chybám, vždy existuje obava, že terapie zvolí únikové varianty. Každá mAb rozpoznává jeden epitop na antigenních determinantách virového povrchu a imunokompromitovaní pacienti mají obvykle vyšší výchozí virovou zátěž a opožděnou virovou clearance (jak autoři demonstrují pro SARSCoV-2). Takový hlavolam vytváří ideální prostředí pro odolnost vůči léčbě (obrázek 1). Je relativně snadné vybrat varianty úniku protilátek in vitro inkubací specifických mAb s replikujícím se virem a tento proces byl proveden pro virus Chikungunya (3), respirační syncyciální virus (RSV) (4) a SARS-CoV (5 ). Únikové varianty se mohou objevit během terapie mAb experimentální infekce RSV u potkanů ​​Cotton (6) nebo prostřednictvím profylaktické preexpozice mAb u lidí (7). Zjištění Gupty et al. (1) nejsou překvapivé, ale mají velký význam vzhledem k důsledkům pro imunokompromitované pacienty s COVID-19 a pro potenciální směry pandemie.

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Problémy u imunokompromitovaných pacientů

Jak vstupujeme do čtvrtého roku pandemie COVID{0}}, problémy spojené s infekcí SARS-CoV-2 u imunosuprimovaných hostitelů se stávají možná nejnaléhavějším terapeutickým problémem a největší výzvou pro kontrolu virus. COVID-19 u imunokompromitovaných pacientů představuje tři hlavní problémy: (a) tito pacienti nereagují dobře na očkování, což snižuje možnosti prevence závažných onemocnění; b) onemocnění může být závažné a infekce často přetrvává, což může narušovat způsobilost pro další terapie pro základní onemocnění, jako je rakovina; a (c) jak uvádí Gupta et al. (1), imunokompromitovaní pacienti mají vyšší výchozí virovou zátěž, která může usnadnit vznik rezistence mAb. Problém COVID-19 u imunokompromitovaných pacientů představuje pro lékaře obtížnou terapeutickou možnost, zvláště když infekce přetrvává. Tito jedinci mohou vyžadovat více cyklů terapie. Na rozdíl od imunokompetentních pacientů, kteří mají silné a účinné reakce na očkování, mají tito jedinci slabé imunitní reakce, a proto terapie, jako jsou antivirotika s malou molekulou, nemají prospěch ze současné imunity. Nicméně všechny monoterapie, ať už zahrnují mAb nebo antivirotika s malou molekulou, představují riziko výběru rezistentních virových variant, které zruší jejich účinnost.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Výskyt mAb-rezistentních variant u imunokompromitovaných pacientů je také potenciální hrozbou pro veřejné zdraví, protože tyto varianty by mohly být dostatečně vhodné k přenosu na rodinné příslušníky (8) a zdravotnické pracovníky. Takové mAb-rezistentní varianty by také teoreticky mohly vykazovat zvýšenou rezistenci vůči imunitě vyvolané vakcínou kvůli hlavním změnám Spikeho proteinu. Ve skutečnosti se objevily obavy, že varianta Omicron mohla pocházet z chronické infekce u imunosuprimovaného pacienta (9).

Obrázek 1. Terapie mAb vybírají pro únikové varianty u infekce SARS-CoV-2. (A) Infekce SARS-CoV-2 citlivými virovými kmeny (modré čtverce a kosočtverce) má po terapii mAb několik potenciálních výsledků, včetně vzniku kmenů rezistentních na protilátky (oranžové kroužky). (B) Infekce virem rezistentním na mAb (oranžové kroužky) může dále diverzifikovat virové kmeny (oranžové čtverce a kosočtverce), čímž se získá kmeny s potenciálem uniknout imunitě vůči vakcíně a iniciovat další infekční vlny v populaci.

Prospívat pacientům a zároveň minimalizovat rizika pro veřejné zdraví

V době psaní tohoto článku všechny dříve dostupné terapie mAb selhaly v důsledku objevení se variant rezistentních na protilátky. V současné době existují snahy vyvinout další terapeutické mAb, ale i ty by se mohly ukázat jako citlivé na vznikající varianty, pokud nebude zmírněn vývoj rezistence. Jednou z možností, jak snížit pravděpodobnost, že jediná varianta exprimuje mutace, které umožňují únik z dostupných mAb, je použití koktejlů mAb, které cílí virus na různé epitopy. Důkaz principu této strategie při účinném snižování výskytu únikových mutantů byl prokázán u chřipkového viru H5N1 u myší, které dostávaly kombinace mAb (10). Vznik rezistentních virů z koktejlů složených ze dvou terapií však již byl prokázán (11–14) a rezistentnější varianty pravděpodobně vzniknou, když je jedna ze složek koktejlu na začátku neúčinná (15, 16). Možná, že koktejly ze tří, jak byly vyvinuty např. pro Ebolavirus (17), by mohly být úspěšnější, ale cena zůstává zřejmým problémem.

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Ztráta mAb pro prevenci a léčbu COVID-19 je tragická vzhledem k tomu, že tyto léčby byly přínosné pro imunokompromitované pacienty a jejich absence nechává lékařům méně možností, jak čelit infekcím SARS-CoV-2. Ve skutečnosti má mnoho křehkých pacientů základní kontraindikace pro Paxlovid a krátká schémata schválená pro Paxlovid i remdesivir nemusí být adekvátní k odstranění viru. Naštěstí máme okamžitě dostupnou alternativu v podobě COVID-19 rekonvalescentní plazmy (CCP), která prokázala výhody v oblasti úmrtnosti u imunokompromitované populace v době před Omikronem (18–20). Důležité je, že CCP odebraná z vakcín zachovává in vitro účinnost proti všem nedávným podliniím Omicron (21, 22). A vzhledem k vysoké prevalenci infekce v očkované populaci je takové CCP v současné době hojné. Na rozdíl od mAb je CCP polyklonální produkt, který zahrnuje protilátky s různými specifičnostmi a efektorovými funkcemi, a proto je méně pravděpodobné, že bude selektovat varianty rezistentní na protilátky. Ve skutečnosti byla CCP použita v záchranné terapii imunokompromitovaných pacientů, u kterých se během terapie mAb vyvinuly varianty rezistentní na protilátky (23, 24). Jednou z důležitých námitek při zvažování protilátkové terapie COVID{13}} u imunokompromitovaných jedinců je, že tato skupina pacientů je heterogenní a my musíme lépe porozumět tomu, kteří pacienti budou s větší pravděpodobností přínosem (např. séronegativní). Pandemie COVID{14}} ukázala, že protilátková terapie může být účinná, a zároveň nám připomněla, že jsou složitější než antivirotika s malou molekulou. Do budoucna potřebujeme další vysoce kvalitní studie, abychom se naučili, jak optimálně používat terapie založené na protilátkách tak, abychom mohli prospět jednotlivým pacientům a zároveň minimalizovali rizika pro veřejné zdraví pro společnost v důsledku výskytu variant SARSCoV-2 vyhýbajících se imunitě.

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Reference

1. Gupta A, et al. Imunologické odpovědi hostitele usnadňují vývoj mutací SARS-CoV-2 u pacientů léčených monoklonálními protilátkami.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, a kol. Rychlá selekce únikových variant sotrovimabu u pacientů s oslabenou imunitou infikovaných SARS-CoV-2 Omicron. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, a kol. Neutralizační antigeny viru Chikungunya a přímý přenos z buňky do buňky jsou odhaleny mutanty unikajícími lidskými protilátkami.PLoS Pathog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, a kol. Mutant úniku respiračního syncyciálního viru odvozený in vitro odolává profylaxi palivizumabem u krys bavlníkových.Virologie. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, a kol. Únik před neutralizací lidských monoklonálních protilátek ovlivňuje in vitro a in vivo způsobilost koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In vivo selekce respiračních syncyciálních virů rezistentních na palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, a kol. Analýza preklinických a klinických variant respiračního syncyciálního viru rezistentních k neutralizaci monoklonálními protilátkami palivizumab a/nebo motavizumab.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, a kol. Vznik a další přenos varianty SARS-CoV-2 E484K mezi kontakty v domácnosti pacienta léčeného bamlanivimabem.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Odkud se vzal „divný“ Omicron?Věda. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Kombinovaná léčba pomocí chimérických monoklonálních protilátek chrání myši před smrtelnou infekcí H5N1 a zabraňuje tvorbě únikových mutantů.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, a kol. Rezistentní mutace v SARSCoV-2 omikronové variantě po léčbě tixagevimabem-cilgavimabem.J Infect. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, a kol. Přetrvávání a evoluce SARSCoV-2 u imunokompromitovaného hostitele.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Evoluce SARS-CoV-2 u imunokompromitovaného hostitele odhaluje sdílené mechanismy úniku neutralizace.Buňka. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Genomová první detekce vznikající rezistence vůči novým terapeutickým činidlům pro SARS-CoV-2 [předtisk]. Publikováno na bioRxiv 15. července 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Předepisování anti-spike monoklonálních protilátek u pacientů s COVID-19 s rezistentními variantami SARS-CoV-2 v Itálii.Patogeny. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, a kol. Podávání monoklonálních protilátek anti-SARSCoV-2 po opětovné autorizaci Úřadu pro potraviny a léčiva USA.JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, a kol. Randomizovaná, kontrolovaná studie léčivých přípravků pro onemocnění virem Ebola.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Asociace rekonvalescentní plazmové terapie s přežitím u pacientů s hematologickými rakovinami a COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, a kol. Plazma obsahující protilátky proti SARS-CoV-2 zlepšuje výsledky u pacientů s hematologickým nebo solidním nádorem a těžkým onemocněním COVID-19: randomizovaná klinická studie.Nat Cancer.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, a kol. COVID-19 rekonvalescentní plazma pro léčbu pacientů s oslabenou imunitou: systematický přehled a metaanalýza.JAMA Netw Open. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ a kol. Analýza titrů neutralizačních protilátek anti-Omicron v různých zdrojích rekonvalescentní plazmy.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ a kol. Plazma po očkování posíleném SARS-CoV-2 a COVID-19 účinně neutralizuje BQ1.1 a XBB [předtisk]. Publikováno na bioRxiv 16. prosince 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, a kol. Léčba bamlanivimabem + etesevimabem indukuje SARS-CoV-2 imunitní únikové mutace a sekundární klinické zhoršení u pacientů s COVID-19 s malignitami B-buněk.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, a kol. Bamlanivimab jako monoterapie u dvou imunokompromitovaných pacientů s COVID-19.Mikrob lancety. 2021;2(9):e424.