SARS-CoV-2 Imunita blokující infekci po přirozené infekci: Role vitaminu D

Abstraktní: 

Cíl a cíl: Rozsah ochrany proti SARS-CoV-2 způsobené přirozenou infekcí není jasný. Vitamin D může hrát roli ve souhře mezi infekcí SARS-CoV-2 a vyvíjející se získanou imunitou proti ní. Testovali jsme korelaci mezi výchozím obsahem 25(OH) D a mírou reinfekce a titrem protilátek proti spike proteinu po infekci COVID-19. Metody V období od 1. února 2020 do 30. ledna 2022 byl zaznamenán retrospektivní observační průzkum, který zahrnoval velkou populaci pacientů v rekonvalescenci COVID{7}} pojištěných u Leumit HMO. Kritéria pro zařazení vyžadovala před zařazením alespoň jednu dostupnou úroveň 25(OH)D .

Byla hodnocena souvislost mezi hladinami 25(OH)D, rychlostí průlomové infekce a titrem protilátek proti spike proteinu. Výsledky Celkem bylo zahrnuto 10 132 pacientů v rekonvalescenci COVID{4}}, z nichž 322 (3,3 procenta) prodělalo reinfekci během jednoho roku sledování. V prvních 8 měsících po uzdravení se reinfikovaní pacienti vyznačovali vyšším výskytem nízkých hladin 25(OH)D (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Podle vícerozměrné analýzy věk > 44 let (NEBO-0,39, 95procentní CI: 0,173–0,87, p=0.0 2) a titr protilátek proti spike proteinu > 50 AU/ml (0,49, 95procentní CI: 0,25–0,96, p=0,04) byly nepřímo úměrné reinfekci . Nebyla pozorována žádná konzistentní korelace s hladinami vitaminu D mezi 3351 dostupnými titry anti-spike proteinových protilátek u pacientů v rekonvalescenci. Střední titry protilátek proti spike proteinu však měly tendenci se časem zvyšovat ve skupině s nedostatkem vitamínu D. Závěr Vyšší hladina 25(OH)D před infekcí korelovala s ochrannou imunitou COVID-19 během prvních 8 měsíců po infekci COVID-19, což nebylo možné vysvětlit titry protilátek proti spike proteinu. Tento účinek se po tomto období rozplynul, což ukazuje na bifázickou 25(OH)D asociaci, která si zaslouží budoucí studie.

Klíčová slova: vitamin D; humorální odpověď; reinfekce; zotavení.

Protilátka proti spike proteinu je imunitní molekula v lidském imunitním systému, která dokáže rozpoznat a vázat se na spike protein na povrchu bakterií, virů nebo jiných patogenních mikroorganismů, čímž zabraňuje invazi a šíření patogenů. Imunita označuje schopnost lidského těla odolávat patogenním mikroorganismům. Produkce anti-spike protilátek úzce souvisí s imunitou. Když patogenní mikroorganismy napadnou lidské tělo, imunitní systém rozpozná spike protein na jeho povrchu a vytvoří odpovídající protilátky. Tyto protilátky mohou neutralizovat patogenní mikroorganismy a aktivovat další imunitní buňky, čímž posilují imunitní odpověď a obranu. Studie ukázaly, že síla lidské imunity úzce souvisí s hladinou protilátek proti spike proteinu. Lidé se silnější imunitou mají obvykle vyšší hladiny protilátek proti spike proteinu a mohou rychle generovat protilátkové reakce, aby se včas bránili proti patogenním mikroorganismům.

Naopak lidé se slabší imunitou mají nižší hladinu protilátek proti spike proteinu a je pravděpodobnější, že je napadnou patogenní mikroorganismy a způsobí infekci. Proto jsou pro prevenci a kontrolu infekčních onemocnění velmi důležité metody pro zlepšení hladiny protilátek proti spike proteinu a imunity. Mezi běžné metody patří očkování, pravidelné cvičení a správné doplňování výživy. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche má vliv na výrazné zlepšení imunity. Masový popel obsahuje celou řadu biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huang Li atd. Tyto složky mohou stimulovat imunitní systém různých typů buněk a zvyšovat jejich imunitní aktivitu.

klikněte na doplněk cistanche deserticola

1. Úvod

Od nástupu pandemie COVID{0}} na začátku roku 2020 existuje celosvětové úsilí vypořádat se s celosvětovou populací a chránit ji před jejím negativním, mnohostranným dopadem. Navzdory nebývale rychlému vývoji a aplikaci nových vakcín a nárůstu přirozeně se vyskytující imunity stále existují části světa, kde epidemie bují, a další, kde jsou jedinci běžně reinfikováni COVID-19. K tomu dochází v důsledku selhání získání trvalé imunity proti infekci. Zdá se, že imunita, ať už přirozená po infekci nebo v důsledku očkování, časem slábne, což omezuje dlouhodobou ochranu [1–5].

V tomto složitém prostředí se stále více diskutuje o účinnosti a trvanlivosti imunitní paměti u pacientů v rekonvalescenci ve srovnání s plně očkovanými jedinci. Zatímco většina studií uvádí noninferioritu přirozené imunity ve srovnání s imunitou vyvolanou vakcínou, nedávné zprávy prohlašují nadřazenost té první [6–11]. Dlouhotrvající ochranný účinek obou typů indukce imunity je však omezen proměnlivostí COVID-19, která umožňuje uniknout lidskému imunitnímu systému [12].

Potenciálním komplementárním přístupem k dosažení silné imunitní odpovědi, bez ohledu na přijatou strategii nebo variantu, se kterou se setkáme, je využití potenciálních imunitních adjuvans, především vitaminu D [13]. Imunomodulace vitaminem D může ovlivnit předinfekční a infekční stádia, stejně jako poinfekční a vakcinační stádia. V preinfekčních a infekčních stádiích koreloval nedostatek 25(OH)D se zvýšenou mírou infekce a komplikacemi souvisejícími s COVID-19- včetně úmrtí [14,15]. Nicméně studie hodnotící optimalizaci výsledků COVID-19 prostřednictvím suplementace vitaminem D přinesly nejednoznačné výsledky; Substituce vitaminu D snížila trvání kašle [16], zkrátila pobyt v nemocnici a snížila úmrtnost pacientů s infekcí COVID-19 [17].

Naproti tomu jednorázová vysoká dávka vitaminu D3 podaná hospitalizovaným pacientům se středně těžkou až těžkou chorobou COVID{1}} nevykázala žádný účinek [18]. Nedávno byly poskytnuty zprávy ze stadia získané imunity [19], které ukazují nulový účinek suplementace vitaminu D na ochrannou účinnost nebo imunogenicitu očkování proti SARS-CoV-2.

Popisujeme zde výsledky rozsáhlé populační datové studie hodnotící souvislost mezi výchozím obsahem 25(OH)D v plazmě a hladinami protilátek proti špičce a mírou reinfekce mezi subjekty zotavenými ze SARS-CoV-2.

2. Metody a pacienti

Provedli jsme populační studii mezi dospělými členy Leumit Health Services (LHS), velké izraelské celonárodní zdravotnické organizace (HMO), která poskytuje zdravotní služby téměř 730,{2}} členům. LHS má komplexní počítačovou databázi, která je průběžně aktualizována ohledně demografie, lékařských diagnóz a návštěv na klinikách, hospitalizací a laboratorních testů pojištěných členů.

Socioekonomický status (SES) byl definován podle adresy bydliště. Izraelský ústřední statistický úřad kategorizuje všechna města a osady do 20 úrovní SES. Klasifikace na úrovních 1–9 je považována za nízký až střední SES, zatímco úrovně 10–20 představují střední až vysoký SES. Etnicita byla také definována podle domovské adresy členů HMO a kategorizována do tří skupin: běžná populace, ultraortodoxní Židé a Arabové.

Všichni členové LHS mají stejné zdravotní pojištění a přístup ke zdravotním službám. Příslušné diagnózy se zadávají nebo aktualizují podle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10). Validita chronických diagnóz v registru byla již dříve stanovena (Hamood et al., 2016; Rennert a Peterburg, 2001). Populace studie zahrnovala všechny členy LHS ve věku 18 let nebo starší, kteří splnili následující kritéria:

zotavení z prokázané infekce COVID{0}} mezi 1. únorem 2020 a 30. lednem 2022 bez předchozího očkování;

Alespoň jedna hladina 25(OH)D v plazmě před infekcí a náborem;

Test RT-PCR na SARS-CoV-2 byl proveden 3 měsíce po zotavení nebo rovný 3 měsícům po uzdravení a před posilovací injekcí, pokud nějaká byla.

Získali jsme dostupnou sérologii SARS-CoV{1}} a související demografické a klinické údaje pro všechny subjekty studie. Testování SARS-CoV-2 RT-PCR po uzdravení se řídilo pokyny izraelského ministerstva zdravotnictví o provádění testování na COVID-19 indikované při expozici pacientům s potvrzeným COVID-19 nebo za přítomnosti příznaků naznačujících infekce COVID-19. Test Allplex 2019-nCoV (Seegene, Soul, Korejská republika) byl používán do 10. března 2020, poté následovalo použití testu COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 (Roche Pharmaceuticals, Basilej, Švýcarsko ). Pokud jde o sérologické testování, doporučení k testování SARS-CoV-2 IgG bylo ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. Výsledky testů nebyly určeny k určení potřeby očkování. Pro protilátkový test byl použit systém Abbot Alinity™ I (Illinois, IL, USA). Systém Abbott Alinity™ ukázal spolehlivé výsledky interním testováním s 99,6% specificitou a 100% senzitivitou u pacientů s COVID{19}} testovaných 14 dní po prvních příznacích [20]. Abbottův test byl validován externě s vynikající citlivostí a specificitou [21]. V analýzách byly použity kvalitativní výsledky a hodnoty indexů hlášené systémem.

Základní zdravotní stavy, o nichž je známo, že jsou spojeny se závažností infekce COVID{0}} nebo hladinou protilátek u dospělé populace, včetně obezity, diabetes mellitus, hypertenze, astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci, ischemické choroby srdeční, přítomnosti zhoubného nádoru , chronické onemocnění ledvin, byly zaznamenány. Obezita byla definována jako BMI > 30 kg/m2. Podle doporučení LHS byly testy vitaminu D odebírány po nočním hladovění a transportovány na ledu do centrální laboratoře ke zpracování do 4 hodin od odběru pomocí testu chemiluminiscence DiaSorin [22–25]. Pro kategorizaci hladin vitaminu D byla přijata společná konvence většiny vědeckých společností, kdy hodnoty nižší než 20 ng/ml představují nedostatek vitaminu D, koncentrace 21–29 ng/ml jsou považovány za nedostatečné a hodnoty > 30 ng/ml představují adekvátní úrovně. Protokol studie byl schválen LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistická analýza

Pro všechny parametry ve studii byly uvedeny popisné statistiky ve smyslu průměru, standardní odchylky, mediánu a percentilů. Rozdíly mezi skupinami (pozitivní PCR vs. negativní PCR, titr protilátek < 50 vs. titr protilátek větší nebo rovný 50) byly prezentovány t-testem nebo Fisherovým exaktním testem pro kontinuální a kategoriální parametry, v daném pořadí. Rozdíly v rámci skupin (pozitivní PCR nebo negativní PCR) podle hladin vitaminu D a časového intervalu od druhé vakcinace byly vypočteny pomocí Pearsonova Chi-kvadrát. Protože distribuce hladin protilátek nebyly normálně distribuovány (podle Kolmogorova–Smirnovova testu), použili jsme Log-transformovanou funkci. Víceúrovňová hodnocení vitaminu D, stavu PCR, hladin protilátek a časového intervalu, který uplynul od zotavení, byla vypočtena pomocí Kruskal–Wallisových testů s vícenásobným srovnáním. Parametry byly vybrány jako kandidáti pro vícerozměrnou analýzu na základě jejich významnosti z jednorozměrné analýzy. Multivariační logistický regresní model byl hodnocen za účelem stanovení účinku nezávislých parametrů spojených s pozitivní PCR. Hodnota p < 0,05 byla považována za významnou. Pro všechny statistické analýzy byl použit IBM®SPSS verze 28.

3. Výsledky

Během sledovaného období bylo identifikováno 28 605 pacientů v rekonvalescenci s dostupnými výchozími hladinami 25(OH)D v plazmě a bez předchozího očkování. Z této skupiny tvořilo studijní kohortu 10 132 subjektů, které splnily kritéria pro zařazení. Vývojový diagram použitý pro výběr kohorty je zobrazen na obrázku 1, zatímco jejich charakteristiky při zahrnutí jsou uvedeny v tabulce 1. Pozoruhodně, medián intervalu, který uplynul od doby měření 25(OH)D do doby první dokumentované infekce, byl 4 měsíce (IQR: 1–7). Jak již bylo zmíněno dříve, u všech účastníků studie byl test RT-PCR na SARS-CoV-2 proveden déle než nebo rovný 3 měsícům po uzdravení. Celkově byla míra reinfekce 3,3 procenta při střední době sledování 8,6 měsíce (6,2–11,3). Jinými slovy, 96,7 procenta studované populace bylo RT-PCR negativních v mediánu 6,7 měsíce (3,8–9,3).

Primární jednorozměrná analýza ukázala, že mladší věk (p < {{0}}.0001), arabská etnická příslušnost (p < 0,0001), astma (p=0). 018), nízký socioekonomický stav (p < 0,001), BMI < 25 (p=0,004) a titry protilátek proti vrcholovému proteinu < 50 AU/ml (p=0,051) byly pozitivní spojené s reinfekcí COVID{15}}. Je zajímavé, že anamnéza CVA (p=0,045) a hyperlipidémie (p < 0,001) byly negativně spojeny s reinfekcí. Obrázek 2 ilustruje souvislost mezi hladinami vitaminu D a stavem PCR (pozitivní nebo negativní) v různých časových intervalech po zotavení.

Během prvních 8 měsíců po uzdravení se PCR-pozitivní skupina, tj. reinfikovaní jedinci, vyznačovala vyšším výskytem nízkého 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Míra infekce v každém konkrétním období ve vztahu ke kategorii hladiny vitaminu D je uvedena v tabulce 2. Až do 7.–8. měsíce nižší hladiny vitaminu D (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) a obě nízké (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/ml) hladiny vitaminu D: míra infekce číselně korelovala; nicméně významně nekoreloval se závorkami hladin vitaminu D (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 let (0,387, 95% CI: 0,17–0,87, p=0.021), protein proti špičce titr protilátek > 50 AU/ml (0,49, 95procentní CI: 0,25–0,97, p=0,039) a pravděpodobnost reinfekce.

Z 3351 uzdravených pacientů, kteří měli dostupné testy protilátek proti špičce, mělo 3248 pacientů (96,9 procenta) negativní test RT-PCR, zatímco 103 (3,1 procenta) bylo reinfikováno. Sledování hladiny protilátek poté, co došlo ke špičce, jako funkce času, který uplynul od zotavení, ukázalo, že celkově zůstávají hodnoty konstantní nebo se v průběhu času vyrovnají (obrázek 3). Lineární regresní model přizpůsobený ke kvantifikaci asociace mezi uplynulým časem od zotavení a hladinami protilátek proti špičce poskytl rovnici 676 plus 66,7x čas (v měsících). Rovnice ilustruje celkovou stabilitu titrů s nevýznamně naměřeným nárůstem hladin protilátek s úplným vrcholem v průběhu času. Dále jsme hodnotili souvislost mezi středními titry protilátek proti špičce a časem, který uplynul od zotavení stratifikovaného podle výchozích plazmatických hladin 25OH)D (obrázek 4). Nedostatečná hladina vitaminu D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Celkově jsme našli významně vyšší podíl pacientů s anti-spike protilátkou < 50 AU/ml mezi pozitivními subjekty RT-PCR (44 procent) ve srovnání s nižším výskytem pozitivních RT-PCR pozorovaným u subjektů s anti -titry protilátek > 50 AU/ml (30 procent, p < 0,05). V souladu s tím byla incidence reinfekce 4,5 procenta mezi subjekty s hladinou protilátek proti hrotu < 50 AU/ml ve srovnání s výskytem 2,5 procenta v přítomnosti titru protilátek proti hrotu > 50 AU/ml (p=0 .02).

4. Diskuze

Základem prevence infekce COVID-19 je imunologická paměť získaná po očkování nebo předchozí infekci COVID{1}}. Bohužel více než 30 měsíců po pandemii dokazuje, že imunita je krátkodobá, hlavně v důsledku proměnlivé povahy COVID-19 a rychlého ubývání získané imunity [1–5]. V této souvislosti byla opakovaně navržena doplňková role 25(OH)D jako imunitního modulátoru. Použili jsme soubor dat zahrnující 10 132 pacientů v rekonvalescenci COVID{10}} z integrované zdravotnické organizace k vyhodnocení potenciální souvislosti mezi předinfekčními hladinami 25(OH)D v séru a titrem protilátek, které představují humorální imunitu, a reinfekcí. hodnotit.

Ochranná souvislost mezi vysokými hladinami vitaminu D a primární prevencí infekce COVID{0}} byla již dříve hlášena [26]. Cenným zjištěním současné studie je význam 25(OH)D v prevenci reinfekce v prvních 8 měsících po zotavení. Získaná kohorta prakticky představuje homogenní skupinu pacientů s pozitivní RT-PCR v minulosti, tedy populaci již spojenou s nižšími hladinami vitaminu D [26]. Je zajímavé, že navzdory tomu, že se jedná o zranitelnou kohortu se zavedeným nižším obsahem 25(OH)D, reinfikovaní jedinci v současné studii stále vykazovali nižší hladiny 25(OH)D ve srovnání s nereinfikovanou skupinou, alespoň během prvních 8 měsíců po uzdravení.

V předchozí studii LHS [27] před zahájením očkování proti COVID-19 jsme zjistili, že vyšší věk nepřímo koreluje s reinfekcí u pacientů v rekonvalescenci. Vyšší věk byl spojen s vyšším dodržováním preventivních opatření COVID-19, včetně sociálního odstupu [28]. Toto chování může vysvětlit nízkou míru infekce u starších subjektů. Podobně titr protilátek proti spike proteinu > 50 AU/ml byl spojen s nižším rizikem infekce. Většina z uzdravených skupin přetrvávala během reinfekce drobné symptomy, vysvětlující omezenou humorální odpověď, s nižšími počátečními titry protilátek proti špičce (3.–4. měsíce) spojenými s nižšími hladinami vitaminu D (p=NS).

V průběhu času se střední titry protilátek zvýšily ve skupině s deficitem vitaminu D, zatímco u subjektů s vyššími hladinami 25(OH)D byl pozorován omezený nárůst. V této souvislosti několik studií uvádí inverzní vztah mezi titry 25(OH)D v séru a titry protilátek proti viru [29–31]. Z mechanického hlediska bylo prokázáno, že vitamin D brání produkci imunoglobulinů [32–35] a zeslabuje humorální imunitní reakci vyvolanou viry. Pokračující pozitivní vývoj protilátek v dlouhodobém horizontu může odrážet častý výskyt (30–60 procent) dlouhodobých případů COVID-19 [36], pravděpodobně kvůli malému množství antigenu SARS-CoV-2 nebo nedostatek úplné virové clearance [37].

Navzdory minimální heterogenitě ve velikosti titrů protilátek během prvních 8 měsíců po zotavení u různých kategorií vitaminu D (obrázek 4) jsme během tohoto období zjistili horší ochranu proti reinfekci s nedostatečnými hladinami vitaminu D. Toto pozorování ukazuje, že potenciální ochranný účinek vitaminu D v této fázi nemůže být zprostředkován imunoglobuliny; nicméně se zdá, že souvislost mezi nízkým obsahem vitaminu D a reinfekcí se během 9–12-měsíčního období zvrátila nebo vůbec chyběla. Jak bylo uvedeno výše, pozdní rekonvalescenci dominoval vyšší titr protilátek proti spike proteinu u subjektů s nízkým obsahem vitaminu D (0–20 ng/ml). Zvýšená humorální reakce v této fázi by mohla alespoň částečně vysvětlit zmírněné riziko reinfekce.

Přestože se převážná většina testů s titrem protilátek proti spike proteinu < 50 AU/ml (73,9 procenta) objevila u pacientů s nízkými hladinami 25(OH)D v séru, nenašli jsme významnou souvislost mezi výchozími hladinami 25(OH)D a podíl titrů anti-spike proteinových protilátek < 50 AU/ml a v každém časovém bodě jsme pozorovali téměř 30 procent titrů anti-spike proteinových protilátek < 50 AU/ml, tzv. „non-responders“ (obr. 5). Je třeba poznamenat, že dostatečná 25(OH)D skupina vykazovala nejvyšší procento testů s titry protilátek proti spike proteinu < 50 AU/ml v dlouhodobém horizontu, což opět prokázalo potenciální brzdící účinek vitaminu D na produkci protilátek.

Celková míra reinfekce za 12 měsíců po infekci byla pouze 3,2 procenta v současné rekonvalescentní skupině, s dokumentovaným nárůstem po 10 měsících od uzdravení. Zajímavé je, že míra průlomové infekce během stejného období mezi jedinci po očkování (dříve neinfikovanými) byla 6,9 procenta [34], a to navzdory vyšším výchozím hladinám vitaminu D a podstatně vyšším hladinám naměřených protilátek proti hrotu a nárůstu průlomu infekce byla dokumentována již 5–6 měsíců po očkování. Výše uvedená pozorování dokazují složitost imunitního puzzle. Vitamín D a anti-spike protilátky jsou prostě jen dva měřitelné kousky skládačky. Nicméně jsme pozorovali podstatný úbytek protilátek proti špičce u očkované kohorty v průběhu času, na rozdíl od trvalých hladin v přirozeně infikované kohortě. Uznáváme, že anti-spike protilátky nejsou přímým měřítkem imunitní neutralizační kapacity, předpokládáme, že ochranná asociace udržovaných hladin anti-spike titru protilátek v rekonvalescentní kohortě je korelátem trvalé, mnohostranné imunologické odpovědi. Chybějící kousky skládačky v komplexním rámci přirozené imunity jsou buněčná imunita a další typy protilátek zacílené na více epitopů.

V tomto ohledu se zdá, že T buňky mají klíčovou roli v ochranné imunitě proti SARS-CoV-2 [38,39]. Výhoda zacílení na různé imunogenní epitopy jiné než spike protein během přirozené infekce byla popsána dříve [40,41]; cílení na jiné neměnné složky virové struktury nebo více částí viru se tedy objevují vzrušující cesty pro optimalizaci vakcíny.

5. Omezení studie

Některá studijní omezení vyžadují zmínku. Za prvé, historie suplementace vitaminu D nebyla v této studii dostupná. V tomto ohledu vydalo ministerstvo zdravotnictví v dubnu 2020 aktualizované výživové směrnice pro celou populaci, které doporučují konzumaci denního doplňku vitaminu D 800–1000 IU. Vzhledem k tomu, že doplněk vitaminu D je běžný volně prodejný nákup, retrospektivní studie nemohla posoudit dodržování tohoto doporučení. Za druhé, současná studie má průřezový design a poskytuje bodové hodnoty od různých jedinců shromážděných v různých časových bodech po infekci COVID-19. Optimální prognóza imunity vyžaduje návrh longitudinální studie s použitím více sekvenčních vzorků od jedinců v rekonvalescentní fázi, aby bylo možné lépe porozumět kinetice, velikosti a trvanlivosti protilátek.

Rozsah sérologických imunitních odpovědí na infekci SARS-CoV-2 je navíc velmi variabilní, přičemž rozdíly jsou připisovány rozdílům v expozici antigenu, variabilním trajektoriím virové zátěže, závažnosti onemocnění, věku pacienta a komorbiditám. Je třeba poznamenat, že většina těchto faktorů může být zmírněna v rámci jednotného očkování. A konečně je důležité mít na paměti, že mnoho protilátek proti špičce není neutralizujících a jejich celkový titr je spíše korelátem než přímým měřítkem neutralizačních protilátek [42]. Předchozí studie prokázaly progresivní pokles hladin neutralizačních protilátek v průběhu času, a to i při udržovaných hladinách sérologicky měřených protilátek proti hrotu [43]. Nicméně podstatná souvislost v současné studii mezi předchozím nedostatkem vitaminu D a pozitivní RT-PCR na COVID-19 naznačuje, že většina uzdravených jedinců, kteří byli pozitivně testováni na SARS-CoV-2, byla charakterizována nízkou 25( hodnoty OH)D při nakažení COVID-19. Toto omezení je však typické ve velmi rozsáhlých studiích pacientů, kde nejsou k dispozici drobné individuální detaily, občas důležité. Důvodem těchto rozsáhlých studií je, že jednotlivé variace mají tendenci se vzájemně rušit kvůli velkému počtu pacientů.

6. Závěry

Imunitní odpověď na COVID-19 je složitá a spolehlivé koreláty ochrany nejsou dostatečně stanoveny. Současná studie zdůrazňuje potenciální dopad předinfekčních hladin vitaminu D na reinfekci během rekonvalescence a omezení titru imunoglobulinů, aby sloužily jako samostatné kritérium pro predikci ochranné imunity proti COVID-19. A konečně, zjištění podtrhují důležitost dalších neměřených imunitních složek, které působí v tomto složitém procesu ochrany před infekcí.

Příspěvky autora: RAF, EM, MM, AR, AK a S.-RM navrhly projekt a přispěly k výzkumným otázkám; RAF, GL, EM, FM a MM provedly data mining a analyzovaly výsledky; RAF, MM, AR a S.-RM napsali a upravili rukopis; RAF, GL, FM, AR a S.-RM prezentovaly výsledky ve vizuální podobě; RAF, AR, AK a S.-RM dohlížely na projekt a podílely se na návrhu projektu. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Bez honoráře: žádnému z autorů nebyl poskytnut žádný grant ani jiná forma platby na vytvoření rukopisu.

Prohlášení Institutional Review Board: Protokol studie byl schválen Institutional Review Board (013-21-LEU) Shamir Medical Center. Tato studie byla provedena na základě Helsinské deklarace.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Od potřeby informovaného souhlasu bylo upuštěno v rámci etického schválení naší studie kvůli retrospektivnímu designu a nízkému riziku pro subjekty.

Prohlášení o dostupnosti dat: Tato studie je založena na skutečných údajích o pacientech, včetně demografických faktorů a faktorů komorbidity, které nelze sdělit kvůli obavám o soukromí pacientů.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný potenciální střet zájmů týkající se finančních nebo nefinančních konkurenčních zájmů nebo autorství a/nebo publikace tohoto článku.

Reference

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; a kol. Imunologická paměť na SARS-CoV-2 hodnocená po dobu až 8 měsíců po infekci. Věda 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Efektivní kalibrace pro robustní vnitřní lokalizaci na základě levných BLE senzorů. In Proceedings of 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, USA, 4.–7. srpna 2019; IEEE: Piscataway, NJ, USA, 2019; s. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; a kol. Hodnocení souvislosti klinických charakteristik s hladinami neutralizačních protilátek u pacientů, kteří se zotavili z mírného COVID-19 v Šanghaji v Číně. Stážista JAMA. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Ocel, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; a kol. Dlouhodobé pozorování a pokles reakcí neutralizačních protilátek během tří měsíců po infekci SARS-CoV-2 u lidí. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Dlouhý, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; He, A.-R.; a kol. Imunitní paměť u pacientů v rekonvalescenci s asymptomatickým nebo mírným COVID-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Ekvivalence ochrany před přirozenou imunitou u uzdravených COVID-19 versus plně očkovaných osob: Systematický přehled a souhrnná analýza. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; a kol. Riziko reinfekce po sérokonverzi na SARS-CoV-2: populační kohortová studie shodná se skórem sklonu. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Míra reinfekce u pacientů, kteří byli dříve pozitivně testováni na koronavirové onemocnění 2019: Retrospektivní kohortová studie. Clin. Infikovat. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Ochrana předchozí infekce SARS-CoV-2 je podobná ochraně vakcínou BNT162b2: Tříměsíční celostátní zkušenost z Izraele. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Ulice, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; a kol. Observační kohortová studie o výskytu infekce koronavirem 2 závažného akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) a B. 1.1. 7 variantní infekce u zdravotnických pracovníků stavem protilátek a očkování. Clin. Infikovat. Dis. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Porovnání přirozené imunity SARS-CoV-2 s imunitou vyvolanou vakcínou: Reinfekce versus průlomové infekce. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. Přenos a mutabilita fáze I SARS-CoV-2 spojená se souhrou klimatických proměnných: Globální pozorování šíření pandemie. Environ. Sci. Pollut. Res. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunáčalam, PS; O'Hagan, DT Vznikající koncepty ve vědě o adjuvansech vakcín. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Jude, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Ano, BX; Pappachan, JM Nedostatek vitaminu D je spojen s vyšším rizikem hospitalizace v důsledku COVID-19: Retrospektivní případová a kontrolní studie. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; a kol. Závažnost vitaminu D a COVID-19 a související úmrtnost: Prospektivní studie v Itálii. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; a kol. Substituce vysokých dávek vitaminu D u pacientů s COVID-19: Protokol studie pro randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, multicentrickou studii – VitCov Trial. Zkoušky 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durčan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, dobře; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkán, ˙I.˙I.; a kol. Rychlá a účinná suplementace vitaminu D může přinést lepší klinické výsledky u pacientů s COVID-19 (SARS-CoV-2) změnou sérových INOS1, IL1B, IFNg, katelicidinu-LL37 a ICAM1. Živiny 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Prodej, LP; Pinto, AJ; Goessler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; a kol. Vliv jedné vysoké dávky vitaminu D3 na dobu hospitalizace u pacientů se středně těžkou až těžkou chorobou COVID-19: Randomizovaná klinická studie. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; a kol. Suplementace vitaminu D neovlivňuje účinnost ani imunogenicitu vakcíny SARS-CoV-2: Dílčí studie začleněné do randomizované kontrolované studie CORONAVIT. Živiny 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; a kol. Faktory spojené s úmrtím souvisejícím s COVID-19-pomocí Open SAFELY. Příroda 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; a kol. Kinetika SARS-CoV-2 anti-S IgG po očkování BNT162b2. Vakcína 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. French, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weeks, MA; Lynch, KL; Wu, AH Stav vitaminu D u pacientů okresních nemocnic hodnocených testem DiaSorin LIAISON® 25-hydroxyvitamin D. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Sezónní změny vitaminu D a vliv na hodnocení zdravotních rizik. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Hodnocení románu DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnostika primárního aldosteronismu testem suprese fyziologického roztoku v sedě - variabilita mezi imunotestem a HPLC-MS/MS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Prevence COVID-19 pomocí doplňkové perorální terapie vitaminem D v týmech základní zdravotní péče (PROTECT): Doplňková studie randomizované kontrolované studie. Zkoušky 2022, 16, 1019.

27. Izrael, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Green, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Uplynulý čas od vakcíny BNT162b2 a riziko infekce SARS-CoV-2: Test negativní design studie. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Dodržování preventivních opatření COVID-19 a souvisejících faktorů u těhotných žen v Ghaně. Trop. Med. Int. Zdraví 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, ČT; Chen, WL Inverzní vztah mezi hladinou vitaminu D v séru a titrem protilátek proti spalničkám: Průřezová analýza NHANES, 2001–2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Vliv sezóny očkování na imunitní odpověď na vakcínu proti zarděnkám u dětí. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Ovlivňují hladiny vitaminu D titry protilátek produkovaných v reakci na vakcínu proti HPV? Hučení. Vakcíny Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Diferenciální regulace receptoru vitaminu D a jeho ligandu v lidských dendritických buňkách odvozených od monocytů. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Věže, TL; Freedman, LP Transkripční represe genu pro interleukin-2 vitaminem D3: Přímá inhibice tvorby komplexu NFATp/AP-1 jaderným hormonálním receptorem. Mol. Buňka. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Cíle vitaminu D závisí na diferenciaci a stavu aktivace CD4-pozitivních T buněk. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, GP; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Modulační účinky 1, 25-dihydroxy vitaminu D3 na diferenciaci lidských B buněk. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, ČR; Chu, HY Následky u dospělých 6 měsíců po infekci COVID-19. JAMA Netw. Otevřeno 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovič, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; a kol. Vývoj protilátkové imunity vůči SARS-CoV-2. Příroda 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Korelace mezi základními hladinami 25 (OH) vitaminu D a humorální imunitou a průlomovou infekcí po očkování proti COVID-19. Vakcíny 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia předpovídá závažnost onemocnění COVID-19: popisná a prediktivní studie. Převod signálu. Cílová. Ther. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; a kol. Komplexní analýza imunodominance T buněk a imunoprevalence epitopů SARS-CoV-2 v případech COVID-19. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, mapování epitopu T lymfocytů v celém genomu SR SARS-CoV{2}} odhaluje imunodominanci a podstatnou aktivaci CD8 plus T lymfocytů u pacientů s COVID{5}}. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; a kol. Konvergentní protilátkové odpovědi na SARS-CoV-2 u pacientů v rekonvalescenci. Příroda 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Moudrý, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Jasně, S.; Furrie, E.; Greig, N.; a kol. Longitudinální sérologická analýza a hladiny neutralizujících protilátek u pacientů v rekonvalescenci s koronavirovým onemocněním 2019. J. Infect. Dis. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Upozornění/Poznámka vydavatele: Prohlášení, názory a údaje obsažené ve všech publikacích jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoli MDPI a/nebo editorů. MDPI a/nebo redaktoři se zříkají odpovědnosti za jakékoli zranění osob nebo majetku vyplývající z jakýchkoli nápadů, metod, pokynů nebo produktů uvedených v obsahu.

For more information:1950477648nn@gmail.com