RhoGTPázy a záněty: Strážci efektorem spouštěné imunity

Abstraktní

Patogeny vyvinuly chytré strategie, jak napadnout hostitele a unést jejich imunitní reakce. Jednou z takových strategií je zacílení hostitelských RhoGTPáz toxiny nebo virulentními faktory, aby se zmocnily dynamické a imunitní procesy cytoskeletu. V reakci na tento mikrobiální útok hostitel vyvinul elegantní strategii pro monitorování funkce faktorů virulence a toxinů snímáním abnormální aktivity RhoGTPáz. Tato vrozená imunitní strategie snímání bakteriálního efektorového cílení na RhoGTPázu se zdá být dobrým příkladem efektorem spouštěné imunity (ETI). Zde uvádíme přehled nedávno objevených mechanismů, pomocí kterých může hostitel vnímat aktivitu těchto toxinů prostřednictvím NOD a NOD-like receptorů (NLR).

Je velmi důležité zlepšit naši imunitu v každodenním životě. Virová infekce často prorazí vaši obranu prostřednictvím poklesu imunity. Kromě každodenního cvičení tedy můžeme užívat i doplňky stravy, jako je extrakt z Cistanche deserticola, který je bohatý na různé aminokyseliny, polysacharidy a peroxidázy, které mohou stimulovat imunitní systém v těle a zlepšit imunitní systém. . Imunitní funkce těla. Podle studií na lidech může Cistanche také chránit ledviny a udržovat funkci ledvin stabilizací glomerulární bazální membrány, snížením rychlosti glomerulární filtrace a inhibicí tvorby proteinu vázajícího serotonin.

Kliknutím zjistíte výhody cistanche tubulosa

Úvod

Detekce mikrobů vrozeným imunitním systémem je zásadní pro imunitu hostitele. Nedávné studie zdůraznily roli přirozeného imunitního monitorování aktivity RhoGTPáz při snímání faktorů virulence zacílených na RhoGTPázy. To je v kontrastu s detekcí mikrobiálně asociovaných molekulárních vzorů (MAMP) prostřednictvím receptorů rozpoznávání vzorů (PRR), které monitorují strukturní motivy mikrobů [1]. Snímání faktorů virulence zacílených na RhoGTPázy je založeno na detekci abnormální aktivity hostitelských RhoGTPáz. Tento rys souvisí s efektorem spouštěnou imunitou (ETI), která původně vyplynula z fytopatologických studií [2,3]. Oba systémy hrají kritickou roli: Zatímco snímání mikrobiálních strukturních motivů vyjádřených většinou mikrobů by umožnilo vnímat všechny druhy mikrobů, detekce faktorů mikrobiální virulence exprimovaných patogeny by umožnila zvýšenou imunitní odpověď specificky proti patogenům.

ETI byla navržena k monitorování funkce faktorů mikrobiální virulence (tj. efektorů a toxinů) snímáním jejich aktivity [3–7]. Během posledních 10 let hlavní příspěvek k identifikaci ETI u zvířat přinesla studie faktorů virulence zaměřených na RhoGTPázy a jejich souhra s vrozenými imunitními senzory, jako jsou NOD a členové rodiny NOD-like receptorů (NLR).

Na RhoGTPázy se zaměřuje více než 30 faktorů virulence [8,9]. Rodina savčích RhoGTPáz se skládá z asi 20 členů a nejlépe charakterizované podrodiny jsou Rho, Rac a Cdc42 [10]. Rho proteiny jsou molekulární spínače, které řídí širokou škálu buněčných procesů včetně zánětu, buněčné smrti a tkáňové homeostázy [11]. Mutace RhoGTPáz nebo dysregulace jejich aktivit byly spojovány s imunitní nedostatečností, neurologickými poruchami nebo rakovinou [12–14]. Nejprve se ukázalo, že cílení RhoGTPáz faktory virulence poskytuje patogenům selektivní výhodu tím, že působí proti vrozeným imunitním odpovědím. To zahrnuje inhibici fagocytózy a migrace, stejně jako modulaci vrozených imunitních drah [15]. Patogeny vyvinuly několik strategií pro manipulaci s cyklem RhoGTPázy. Ty lze rozdělit do 2 skupin: toxiny aktivující RhoGTPázu a RhoGTPázy inaktivující toxiny. Zde uvádíme přehled molekulárního mechanismu, kterým hostitelský imunitní systém snímá faktory virulence, které se zaměřují na RhoGTPázy, a diskutujeme o důsledcích těchto snímacích mechanismů.

Toxiny a faktory virulence zacílené na RhoGTPázu: Únos buněčné signalizace

RhoGTPázy jsou jedním z preferenčních cílů faktorů virulence, pravděpodobně kvůli jejich kritické roli ve vrozených imunitních odpovědích. RhoGTPázy jsou kritickými regulátory vrozené imunitní odpovědi prostřednictvím svého příspěvku k fagocytóze a migraci a také k produkci reaktivních forem kyslíku prostřednictvím NADPH oxidázy [16]. Cyklus RhoGTPáz mezi aktivním GTP-vázaným a neaktivním GDP-vázaným stádiem, který je regulován proteinem aktivujícím GTPázu (GAP), guaninovým nukleotidovým výměnným faktorem (GEF) a inhibitorem disociace guanosinových nukleotidů (GDI) [17].

Bakterie používají 2 typy strategií k manipulaci s hostitelskými RhoGTPázami: (1) používají faktory virulence napodobující regulátory RhoGTPáz (GAP, GEF nebo GDI); a (2) využívají faktory virulence vybavené enzymatickými aktivitami modifikujícími hostitelské RhoGTPázy [18]. Tyto modifikace vedou buď k aktivaci nebo inhibici RhoGTPáz, které obě ovlivňují aktinový cytoskelet a bakteriální příjem fagocytárními nebo nefagocytárními buňkami. Výhody manipulace s RhoGTPázami pro patogeny byly rozsáhle studovány [19–21]. Zde, přes zrcadlo, popíšeme, jak tyto manipulace RhoGTPáz vnímá vrozený imunitní systém.

Snímání aktivace RhoGTPázy ke spuštění transkripční antimikrobiální reakce

Mikrobiální aktivace RhoGTPáz indukuje transkripci prozánětlivých cytokinů a genů kódujících chemokiny. Zajímavé je, že faktor virulence Salmonella SopE, GEF pro Rac a Cdc42, aktivuje různé signální dráhy konvergující na genové transkripci. Za prvé, Salmonella exprimující SopE a SopE2 aktivují JNK, p38 a Erk MAPK, což vede k aktivaci NF-κB [22].

Je zajímavé, že aktivací Rac1 a Cdc42 bylo prokázáno, že SopE spouští aktivaci NOD1 a Rip2, které řídí produkci cytokinů [23]. Nedávno bylo zjištěno, že SopE aktivuje osu Cdc42-Pak1 vedoucí k aktivaci NF-κB závislé na TAK1- a TRAF6- [24]. K určení, zda jsou tyto 3 cesty propojeny nebo se vyskytují odděleně během infekce, by byly zapotřebí další studie. Zajímavým příkladem antimikrobiální reakce spouštěné aktivací RhoGTPáz je toxin CNF1. Toxin CNF1 uropatogenní Escherichia coli je deamidáza, u které bylo prokázáno, že spouští ochrannou antimikrobiální odpověď aktivací Rac2GTPázy, která naopak aktivuje signální dráhy IMD-Relish a Rip1/2 kinázy-NF-KB v buňkách Drosophila a savců. , respektive [4,25].

Snímání inaktivace RhoGTPáz Pyrinovým zánětem

Střední gen (kódující protein Pyrin) byl objeven díky jeho zapojení do autoinflamatorních syndromů, jako je familiární středomořská horečka (FMF) [26,27]. Nedávné studie prokázaly ochrannou funkci hostitele pro zánět Pyrin sledováním aktivity faktorů virulence, které inaktivují RhoGTPázy. Imunitní detekce bakteriálních toxinů, které modifikují hostitelské RhoGTPázy, je velmi důležitá pro omezení bakteriální infekce. Tento detekční systém byl poprvé navržen ve studiích, které ukázaly, že toxiny TcdA a TcdB z Clostridium difficile byly schopny vyvolat aktivaci kaspázy-1 a zrání interleukinu (IL)-1ß [28]. Shao a kolegové později ukázali, že Pyrin inflammasom je senzorem pro toxiny inhibující RhoGTPázu. Odhalili, že nejen toxiny TcdA a TcdB, ale také VopS (z Vibrio parahaemolyticus), IbpA (z Histophilus somni), TecA (z Burkholderia cenocepacia) jsou detekovány zánětem Pyrin. Je pozoruhodné, že tyto toxiny inaktivují RhoGTPázy prostřednictvím 4 různých mechanismů: glykosylace, ribosylace ADP, AMPylace a deamidace [29–32]. Shao a kolegové uvedli, že katalyticky neaktivní mutant TcdB nedokázal aktivovat inflammasom, což naznačuje důležitost snímací aktivity spíše než konzervovaných strukturních motivů. Je zajímavé, že toxin TcsL (z Clostridium sordellii), který inaktivuje Rac a Cdc42, ale ne RhoA, nedokázal aktivovat zánět Pyrinu, což naznačuje, že Pyrin specificky monitoruje stav aktivace RhoA [30].

Nyní se uznává, že Pyrinův zánět snímá aktivitu faktorů virulence inaktivujících RhoGTPázu prostřednictvím signální kaskády zahrnující Ser/Thr kinázy a modifikace stability mikrotubulů. V ustáleném stavu Pyrin interaguje s 14-3-3 proteiny, které udržují receptor v neaktivní formě. Inhibice RhoA toxiny vede k disociaci 14-3-3 od Pyrinu způsobem závislým na stavu fosforylace Pyrinu [31]. Park a kolegové odhalili, že kinázy interagující s RhoA, proteinkináza N1 (PKN1) a N2 (PKN2), fosforylují lidský Pyrin na Ser208 a Ser242 (Ser205 a Ser241 na myším Pyrinu) a spouštějí interakci 14-3-3-Pyrinu, aby se udržela inaktivní stav Pyrinského zánětu [32]. Inaktivace RhoA bakteriálními toxiny ruší fosforylaci Pyrinu na Ser205/Ser241 pomocí PKN1/2 a následnou 14-3-3 interakci a v důsledku toho aktivuje Pyrin inflammasom a spouští sekreci IL-1ß [31, 32] (obr. 1).

Je zajímavé, že makrofágová infekce C. difficile exprimující TcdA a TcdB spouští pyroptotickou buněčnou smrt způsobem závislým na GSDMD [33]. Další faktory virulence inaktivující RhoGTPázy jsou snímány Pyrinovým zánětem (Tabulka 1). Myší makrofágy infikované Yersinia pseudotuberculosis exprimující YopE a YopT, 2 faktory virulence inhibující RhoA, spouštějí Ser205 defosforylaci Pyrinu a sekrece IL-1ß [34]. Yersinia poskytuje pozoruhodný příklad souhry faktoru virulence, který pravděpodobně vyplynul z koevoluce hostitel-patogen.

Yersinia skutečně injikuje efektor YopM, který se váže a aktivuje kinázy PKN1/2 a RSK, aby spustil fosforylaci Pyrinu, a tak zabránil aktivaci zánětu Pyrinu, a tím působil proti Pyrin sensingu toxinů inaktivujících RhoGTPázu [35–37]. Je zajímavé, že faktor virulence YopO (YpkA u Yersinia pestis) má doménu RhoGDI, která inhibuje RhoA i Rac [38,39]. Další studie by určily, zda by se mohl zúčastnit této souhry spuštěním aktivace Pyrinu. Dalším krokem v tomto procesu koevoluce hostitel-patogen je selekce lidských Pyrinových mutací. Tyto mutace činí Pyrin necitlivým vůči YopM a mohly být evolučně vybrány tak, aby odolávaly infekci Y. pestis, původce moru [36]. U jedinců nesoucích aktivační Pyrinové mutace mohla zvýšená aktivita poskytnout selektivní výhodu proti patogenům [40].

Tyto mutace jsou však také zodpovědné za autozánětlivé poruchy závislé na Pyrinu [32]. Dynamika mikrotubulů také hraje roli v aktivaci zánětu Pyrin. Mikrotubuly působí downstream od pyrinové defosforylace a disociace z 14-3-3 proteinů [31,41]. Navzdory klinickému významu mikrotubulů zacílených na léčivo (jako je kolchicin) u autozánětlivých poruch závislých na Pyrinu, mechanismy zapojené do mikrotubulové regulace zánětu Pyrin nejsou plně pochopeny.

Obr. 1. Snímání toxinů modifikujících RhoGTPázu záněty Pyrin a NLRP3. (vlevo) Pyrinův zánět je aktivován v reakci na inhibici RhoA několika bakteriálními toxiny. V ustáleném stavu aktivní RhoA indukuje aktivaci PKN1/2, která fosforyluje (P) Pyrin (na Ser205 a Ser241) a spouští interakci 14-3-3-Pyrin, která udržuje Pyrin neaktivní. Inhibice RhoA faktory virulence narušuje tuto interakci vedoucí k aktivaci zánětu Pyrin a následnému zrání IL-1ß a štěpení GSDMD na GSDMD-N. GSDMD-N se ukotví na plazmatické membráně a spouští sekreci IL-1ß a pyroptotickou buněčnou smrt. Účast ESCRT-zprostředkované membránové opravy během Pyrin-dependentní pyroptózy není dosud definována. (Vpravo) Inflammasom NLRP3 snímá aktivaci Rac2 bakteriálními virulentními faktory. Po aktivaci Rac2 kinázy Pak1/2 fosforylují (P) NLRP3 na Thr659, což umožňuje sestavení zánětu a následné zrání IL-1ß. V tomto kontextu je sekrece IL-1ß nezávislá na GSDMD a nespouští buněčnou smrt, ale může zahrnovat jiný GSDM a/nebo mechanismus opravy membrány závislý na ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukin.

Snímání aktivace RhoGTPázy prostřednictvím inflammasomu NLRP3

V roce 2004 Tschopp a kolegové zjistili, že NLRP3 se může sestavit do NLRP3-ASC-kaspázy-1 zánětlivého zánětu, který je zodpovědný za autozánětlivé poruchy [42]. Další studie odhalují, že inflamasome NLRP3 hraje roli u metabolických onemocnění, jako je diabetes, ateroskleróza a dnavá artritida [43–46]. Předpokládá se, že hlavní fyziologickou funkcí inflammasomu NLRP3 je snímat signály nebezpečí spouštěné patogeny a metabolismem. Nedávno se objevil příspěvek inflammasomu NLRP3 při ochraně hostitele proti infekčním agens. Inflammasom NLRP3 je aktivován několika spouštěči, jako jsou toxiny tvořící póry, extracelulární ATP, krystalické struktury a poškození mitochondrií, ale jeho role v ETI se teprve nedávno objevila ze studie toxinů aktivujících RhoGTPázu [45,47–50]. NLRP3 je regulován fosforylací a ubikvitinací, které řídí jeho stabilitu a subcelulární lokalizaci, konformační změny a jeho interakci s proteiny souvisejícími s zánětem, jako je adaptorový protein ASC a regulační protein Nek7 [51]. Nek7 interaguje s repeticí NLRP3 bohatou na leucin (LRR) na karboxylovém konci a spouští konformační změnu, která je nezbytná pro oligomerizaci NLRP3 a sestavení zánětu [52–54].

CNF1 toxin je bona fide RhoGTPázu aktivující toxin kódovaný uropatogenní E. coli. Zajímavé je, že CNF1 spouští zánětlivou imunitní odpověď in vivo a celulóza pomocí mnoha modelů včetně Drosophila, myší a lidí [4,25,55,56]. Tato CNF1-spustila protektivní imunitu a indukovala bakteriální clearance byly pozorovány jak během systémových infekcí Drosophila, tak během myší bakteriémie. Zatímco imunitní odpověď CNF1-u Drosophila byla omezena na expresi transkripčního antimikrobiálního peptidu, CNF1-exprimující E. coli spustila odpověď u myší v závislosti na kaspáze-1 a IL{{11 }} signalizace [4,25]. Bylo hlášeno, že jak toxin CNF1, tak faktor virulence SopE aktivující RhoGTPázy spouštějí aktivaci kaspázy-1 a zrání a sekreci IL-1ß, ale příslušný zánět byl identifikován teprve nedávno. Inflammasom NLRP3 je senzor aktivace RhoGTPázy indukované toxiny CNF1, SopE a DNT [47] (tabulka 1). Inflammasom NLRP3 specificky snímá aktivaci Rac2. Po aktivaci Rac2 jsou p21-aktivovaná kináza (Pak) 1 a Pak2 nezbytné pro snímání zánětu NLRP3 aktivit CNF1, SopE a DNT. Regulace kináz Pak1/2 aktivace zánětu NLRP3 byla závislá na efluxu K plus a probíhala prostřednictvím fosforylace NLRP3 na Thr659, která umožňuje nábor Nek7 a sestavení a aktivaci zánětu. Během infekcí myší zabránila chemická inhibice nebo vyřazení genu NLRP3 i Pak1 bakteriální clearance během bakteriémie CNF1-. Na rozdíl od jiných aktivátorů zánětu NLRP3 byla sekrece IL-1ß spouštěná CNF1-ß nezávislá na GSDMD a neindukovala pyroptotickou buněčnou smrt (obr. 1).

Další studie budou nutné ke stanovení mechanismů zapojených do sekrece IL-1ß po směru aktivace RhoGTPázy indukované toxinem. Vzrušující možností by bylo zapojení jiného GSDM do sekrece IL-1ß spouštěné CNF1-spojené s mechanismem inhibice buněčné smrti pro kontrolu rovnováhy mezi buněčnou smrtí a zánětem, jak je popsáno pro stroje GSDMD a ESCRT která řídí opravu membrány [57,58]. U makrofágů pocházejících z lidských monocytů je zachováno snímání toxinu CNF1 prostřednictvím osy Pak/NLRP3. Jsou však zapotřebí další studie, aby se určila úloha Pak a NLRP3 během infekce u lidí a zda jsou nedostatky signalizační osy Pak/NLRP3 spojeny se zvýšenou náchylností k infekci. NLRP3 snímání faktorů virulence aktivujících RacGTPázy by mohlo lépe vysvětlit koexistenci faktorů virulence s antagonistickými aktivitami vůči RacGTPázám v rámci stejné bakterie, jako je tomu u Salmonella se SopE a SptP, respektive GEF a GAP pro RacGTPázy [59].

Závěrečné poznámky

Pyrinové a NLRP3 inflammasomové hlídání RhoGTPáz sdílejí nápadné molekulární podobnosti, jako je zapojení Ser/Thr kináz a přesná fosforylační místa pro kontrolu aktivace zánětu. Zajímavé je, že fosforylace PKN inhibuje zánětlivé buňky, zatímco fosforylace Pak aktivuje zánětlivé buňky. Jemné vyladění těchto Rho-regulovaných vrozených imunitních snímacích mechanismů je pravděpodobně nezbytné pro to, aby se hostitel vyrovnal s mikrobiální infekcí a zánětem. Otevřenou otázkou zůstává důvod, proč vrozený imunitní systém hostitele používá 2 různé záněty k monitorování aktivity RhoGTPázy. Jediná snadná odpověď je, že ochrana RhoGTPáz je kritická pro přežití hostitele během infekce.

Poděkování

Děkujeme Patricku Munroovi za kritické přečtení rukopisu. Děkujeme Abby Cuttrissové z Úřadu pro mezinárodní vědeckou viditelnost University' Coˆte d'Azur za profesionální jazykovou úpravu.

Reference

1. Janeway CA. Blíží se k asymptotě? Evoluce a revoluce v imunologii. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54 (Pt 1): 1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. Imunitní systém rostlin. Příroda. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Imunita spouštěná efektory versus imunita spouštěná vzorem: jak zvířata cítí patogeny. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S a kol. Escherichia coli -hemolysin působí proti antivirulentní vrozené imunitní odpovědi spouštěné toxinem CNF1 aktivujícím Rho GTPázu během bakteriémie. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Efektorem spouštěná imunita a snímání patogenů u metazoanů. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPázy – uzly pro efektorem spouštěnou imunitu u zvířat. Cell Res. 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Vzorce patogeneze: rozlišení patogenních a nepatogenních mikrobů vrozeným imunitním systémem. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Actories K. Bakteriální proteinové toxiny, které modifikují hostitelské regulační GTPázy. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Společná témata v konstrukci a funkci bakteriálních efektorů. Buněčný hostitelský mikrob. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac v centru jeviště. Buňka. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hala A. RHO GTPASES: Biochemie a biologie. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2 a primární lidské imunitní nedostatečnosti. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPázy: od nových partnerů ke komplexním imunitním syndromům. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Cílení na Rho GTPase Signal Networks in Cancer. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Cílení imunitních signálních sítí bakteriálními patogeny. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Regulace vrozené imunity pomocí Rho GTPáz. Trends Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPázy a jejich efektorové proteiny. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID: 10816416.

18. Popoff MR. Bakteriální faktory využívají eukaryotické signální kaskády Rho GTPázy k podpoře invaze a proliferace v jejich hostiteli. Malé GTPase. 2014; 5.

19. Finlay BB. Strategie bakteriální virulence, které využívají Rho GTPázy. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Spouštěná fagocytóza Salmonella: bakteriální molekulární mimikry aktivace/deaktivace RhoGTPázy. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Faktory bakteriální virulence zacílené na Rho GTPázy: parazitismus nebo symbióza? Trends Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Efektory sekrece Salmonella typhimurium typu III stimulují vrozené imunitní odpovědi v kultivovaných epiteliálních buňkách. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Manipulace s malými Rho GTPázami je patogenem indukovaný proces detekovaný NOD1. Příroda. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella stimuluje prozánětlivou signalizaci prostřednictvím p21-aktivovaných kináz, které obcházejí vrozené imunitní receptory. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C a kol. Efektory odvozené od patogenu spouštějí ochrannou imunitu prostřednictvím aktivace enzymu Rac2 a signální dráhy IMD nebo Rip kinázy. Imunita. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Pyrinový zánět: od snímání toxinů inhibujících RhoA GTPázy ke spouštění autozánětlivých syndromů. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevič I, Kastner DL. Syndromy dědičné periodické horečky: Molekulární analýza nové rodiny zánětlivých onemocnění. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS a kol. Zánět a poranění střeva vyvolané toxinem Clostridium difficile jsou zprostředkovány zánětlivým nádorem. Gastroenterologie. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L a kol. Efektor Burkholderia typu VI deamiduje Rho GTPázy, aby aktivoval pyrinový zánět a spustil zánět. Buněčný hostitelský mikrob. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L a kol. Vrozené imunitní snímání bakteriálních modifikací Rho GTPáz Pyrinovým zánětem. Příroda. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Místně specifická fosforylace a dynamika mikrotubulů řídí aktivaci Pyrin inflammasom. Proč Natl Acad Sci USA A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Aktivace pyrinového zánětu a signalizace RhoA u autozánětlivých onemocnění FMF a HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H a kol. GSDMD je rozhodující pro autoinflamatorní patologii u myšího modelu familiární středomořské horečky. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Charakterizace defosforylace pyrinu a aktivace zánětu v makrofázích, jak je spouštěno Yersinia efektory YopE a YopT. Infect Immun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL a kol. Faktor virulence Yersinia YopM unese hostitelské kinázy k inhibici efektorem typu III spouštěné aktivace pyrinového zánětu. Buněčný hostitelský mikrob. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z a kol. Starověké familiární mutace středomořské horečky v lidském pyrinu a odolnost vůči Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD a kol. Yersinia pestis Effector YopM inhibuje aktivaci zánětu Pyrinu. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia protein kináza A je hostitelským faktorem indukovatelným RhoA/Rac-vazebným faktorem virulence. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. Dominguez R. Subverzivní bakterie odhalují nové triky ve svém arzenálu na únosy cytoskeletů. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. Pyrin Inflammasom in Health and Disease. Front Immunol. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Familiární mutace středomořské horečky ruší povinný požadavek na mikrotubuly při aktivaci zánětu Pyrin. Proč Natl Acad Sci USA A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forms an IL-1 -Processing Inflammasom se zvýšenou aktivitou u Muckle-Wells autoinflamated Disorder. Imunita. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Protizánětlivá léčba kanakinumabem pro aterosklerotickou chorobu. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA a kol. Aktivace inflamasomu NLRP3 ostrůvkovým amyloidovým polypeptidem poskytuje mechanismus pro zesílení IL-1 u diabetu 2. typu. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Krystaly kyseliny močové spojené s dnou aktivují zánět NALP3. Příroda. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. Inflammasom NLRP3 a IL-1 dráha u aterosklerózy. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Toxin CNF1 aktivující GTPázu Escherichia coli Rho zprostředkovává aktivaci zánětu NLRP3 prostřednictvím p21-aktivovaných kináz{5}}/2 během bakteriémie u myší. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL a kol. Krystaly oxidu křemičitého a soli hliníku zprostředkovávají aktivaci zánětu NALP-3 prostřednictvím fagozomální destabilizace. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Kryopyrin aktivuje inflammasom v reakci na toxiny a ATP. Příroda. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Role mitochondrií v aktivaci zánětu NLRP3. Příroda. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Nedávné pokroky v mechanismech aktivace zánětu NLRP3 a jeho inhibitorů. Cell Death Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu'ñez G. Nek7 je základním mediátorem aktivace NLRP3 po proudu draslíku. Příroda. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Strukturální mechanismus pro NEK7- licencovanou aktivaci inflammasomu NLRP3. Příroda. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M a kol. Aktivace NLRP3 a mitóza jsou vzájemně se vylučující události koordinované NEK7, novou inflammasomovou složkou. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Müller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L a kol. Efektor S. Typhimurium SopE indukuje aktivaci kaspázy-1 ve stromálních buňkách za účelem iniciace střevního zánětu. Buněčný hostitelský mikrob. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. V makrofázích může aktivace kaspázy{1}} pomocí SopE a sekrečního systému typu III-1 S. Typhimurium pokračovat v nepřítomnosti bičíku. PLoS ONE. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. Oprava membrány závislá na ESCRT negativně reguluje pyroptózu po aktivaci GSDMD. Věda. 2018; 362:956-960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Protein tvořící póry Gasdermin D reguluje sekreci interleukinu-1 ze živých makrofágů. Imunita. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala'n JE. Protein salmonely antagonizuje Rac-1 a Cdc42 a zprostředkovává obnovu hostitelské buňky po bakteriální invazi. Příroda. 1999; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com