Pokrok ve výzkumu vaskulární kalcifikace u chronického onemocnění ledvin v roce 2023

Chronické onemocnění ledvin (CKD) se po kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocněních a nádorech stalo dalším chronickým onemocněním, které vážně ohrožuje lidské zdraví. Pacienti s CKD jsou často komplikováni kardiovaskulárním onemocněním (CVD), které významně zvyšuje jejich riziko úmrtí. Cévní kalcifikace je strukturálním podkladem pro CVD u pacientů s CKD. Proto je zvláště důležité prozkoumat klasifikaci, patogenezi a postup léčby vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD. Tento článek představí pokrok ve výzkumu vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD z výše uvedených aspektů.

Klikněte pro cistanche pro onemocnění ledvin

1. Přehled krevních cév u pacientů s CKD

Prevalence CKD se rok od roku zvyšuje. Celková prevalence CKD stadia 1 až 5 ve světě je asi 13,4 %, z toho prevalence CKD stadia 3 až 5 tvoří 10,6 % [1]. V Číně je více než 100 milionů pacientů s CKD a 1 až 2 miliony pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin [2]. KVO je hlavní příčinou úmrtí pacientů s CKD, tvoří 40 až 50 % všech příčin úmrtí pacientů s CKD, a riziko je významně vyšší než u běžné populace[3]. Se snižující se rychlostí glomerulární filtrace se postupně zvyšuje riziko KVO. Cévní kalcifikace je častou komplikací u pacientů s chronickým selháním ledvin. Týká se abnormálního ukládání vápníku a fosforu na stěně krevních cév. V klinické praxi se projevuje především jako hydroxyapatit [4] a je příčinou KVO a úmrtí ze všech příčin u pacientů s CKD. Je silným prediktivním faktorem [5] a nezávislým rizikovým faktorem zvýšené incidence KVO a mortality [6]. Mezi dialyzovanými pacienty v mé zemi dosahuje prevalence vaskulární kalcifikace 77,4 %. Mezi nimi bylo 80,8 % na hemodialýze a 65,1 % na peritoneální dialýze. Z těchto pacientů mělo 68,3 % kalcifikaci koronární tepny, 46,8 % kalcifikaci břišní aorty a 29 % kalcifikaci srdeční chlopně [7]. Proto má včasná prevence a léčba vaskulární kalcifikace důležitý klinický význam pro zlepšení prognózy pacientů s CKD [8].

2. Klasifikace vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD

Existují dva různé fenotypy vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD, a to kalcifikace intimy a kalcifikace mediální. Kalcifikace intimy je způsobena hlavně zánětem a úzce souvisí s aterosklerotickými pláty, zatímco mediální kalcifikace je považována za typickou formu vaskulární kalcifikace u CKD. Tunica media krevních cév se skládá hlavně z buněk hladkého svalstva (SMC) a kalcifikace tunica media, také známá jako Monckebergova skleróza, je hlavně lineární ukládání krystalů hydroxyapatitu vápenatého do elastické vnitřní vrstvy bez buněk zánětlivé reakce a ukládání lipidů. Mediální kalcifikace může ztuhnout krevní cévy a snížit poddajnost, aniž by způsobila stenózu lumen. Jde o charakteristickou vaskulární změnu u pacientů s CKD a je také silným prediktorem úmrtí na KVO u pacientů s terminálním onemocněním ledvin [9].

3. Mechanismus vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD

V lidovém tradičním pojetí je kalcifikace cév pasivní proces, při kterém dochází k přesycení vápníku a fosforu v krvi a jejich ukládání mezi buňky a tkáně. V posledních letech bylo zjištěno, že jde o aktivní regulační proces, který je regulován geny, zprostředkován buňkami a podobně jako vývoj kostí [10,11]. Klíčem je, že buňky hladkého svalstva cév (VSMC) se transdiferencují na buňky podobné osteoblastům za kombinovaného působení vápníku, fosforu a prozánětlivých faktorů. Pokračující objasňování patogeneze vaskulární kalcifikace u CKD poskytne základ pro lepší klinickou prevenci a léčbu vaskulární kalcifikace. Nerovnováha regulace vápníku a fosforu, zánět a oxidační stres, nerovnováha faktorů podporujících a inhibujících vaskulární kalcifikaci a tradiční faktory společně vedou k vaskulární kalcifikaci u pacientů s CKD.

Nerovnováha vápníku a fosforu

VSMC i buňky podobné osteoblastům pocházejí z mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně. Při stimulaci vysokými faktory fosforu nebo vápníku se fenotyp buněk VSMC může změnit z kontraktilního fenotypu na fenotyp buněk podobný osteoblastům [12]. U pacientů s CKD se snižuje vylučovací funkce ledvin, snižuje se vylučování fosfátových iontů a zvyšuje se fosfor v krvi, což může přímo indukovat transdiferenciaci VSMC na buňky podobné osteoblastům. Současně může také nepřímo způsobit sekundární hyperparatyreózu podporou uvolňování parathormonu (PTH). CKD vede k nedostatku 1,25 dihydroxyvitaminu D3 produkovaného ledvinami, což může také způsobit sekundární hyperparatyreózu. způsobující aktivní proliferaci kostních buněk a osteoklastů a neustálé zvyšování kostního transportu. Vysoká PTH je spojena se zvýšeným rizikem KVO a úmrtí ze všech příčin a může být použita jako nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární systém [13].

Zánět a oxidační stres

C-reaktivní protein a interleukin-6 mezi zánětlivými faktory pozitivně korelují s vaskulární kalcifikací u hemodialyzovaných pacientů [14]. Zánět může urychlit vaskulární kalcifikaci u pacientů s CKD zásahem do dráhy receptoru pro lipoproteiny s nízkou hustotou [15] a může také podporovat transformaci VSMC na buňky podobné osteoblastům stimulací endotelových buněk k uvolňování kostních morfogenetických proteinů. Reaktivní formy kyslíku, produkt oxidačního stresu, mohou způsobit peroxidaci lipidů na povrchu buněčné membrány a v krvi. Zánět, hyperglykémie, vysoký homocystein a vysoký 2 mikroglobulin mohou zvýšit produkci reaktivních forem kyslíku, a tím podpořit vaskulární kalcifikaci.

Nerovnováha faktorů podporujících a inhibujících vaskulární kalcifikaci

(1) V lidském těle existuje mnoho přirozených inhibitorů kalcifikace, zejména fetuin-A, pyrofosfát, matrix Gla protein (MGP), kostní morfogenetický protein-7, osteoprotegerin atd. Tyto endogenní inhibitory kalcifikace jsou redukovány. také důležitou příčinou cévní kalcifikace.

Za fyziologických podmínek mohou usazeniny fosforečnanu vápenatého ve stěně krevních cév vyvolat kalcifikaci. Fetuin-A a pyrofosfát mohou inhibovat vaskulární kalcifikaci inhibicí tvorby a ukládání fosforečnanu vápenatého. Obsah plazmatického pyrofosfátu u pacientů s CKD souvisí s vaskulární kalcifikací. Stupeň je negativně korelován [16]. MGP je protein extracelulární matrix distribuovaný v chrupavce, kostní dřeni a stěnách tepen. Reguluje kalcifikační dráhu tvorbou komplexů s ionty vápníku a fosforu, aby se zabránilo agregaci vápníku a fosforu. Navíc působí jako cirkulující protein závislý na vitaminu K a působí jako vitamin u pacientů s CKD. Když se K sníží, aktivace MGP bude inhibována [17]. Kostní morfogenetický protein-7 je inhibitor kalcifikace exprimovaný v ledvinách. Jeho obsah je u pacientů s CKD snížen a urychluje kalcifikaci cév. Osteoprotegerin inhibuje tvorbu a aktivaci osteoklastů a může být použit jako prediktor kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin u pacientů s terminálním onemocněním ledvin [18].

(2) Mezi faktory podporující vaskulární kalcifikaci patří fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23), BMP-2, alkalická fosfatáza (ALP), indoxylfosfát atd.

FGF23 je vylučován hlavně osteoblasty a reguluje metabolismus kostí a minerálů. Hladiny FGF23 nezávisle souvisí s vaskulární kalcifikací v různých stádiích pacientů s CKD [19]. Většina fyziologických funkcí FGF23 je realizována pomocí proteinu Klotho. U pacientů s CKD je exprese proteinu Klotho v ledvinách snížena [20], hladina Klotho v těle pacienta je snížena a odpovídající cílový orgán se stává rezistentním vůči FGF23, čímž se zvyšuje hladina FGF23 v těle, což způsobuje různé komplikace CKD [21], jako je hyperparatyreóza, osteodystrofie [22], hypertrofie levé komory [23, 24], renální anémie [25] a vaskulární kalcifikace. BMP-2 může inhibovat proliferaci VSMC, podporovat apoptózu a transformaci buněčného fenotypu a urychlovat vaskulární kalcifikaci. ALP pochází hlavně z jater a kostí. ALP má čtyři izoenzymy. Nadměrná exprese tkáňově nespecifické ALP v krevních cévách může vyvolat vaskulární kalcifikaci, která je podobná kardiovaskulárnímu fenotypu pacientů s CKD. Indoxylfosfát může způsobit kalcifikaci tím, že způsobí oxidační stres na vaskulárním endotelu.

tradiční faktory

Pacienti s CKD mají často základní onemocnění, jako je diabetes a hypertenze, stejně jako pokročilý věk, kouření, hyperlipidemie, obezita, špatný nutriční stav a předchozí kardiovaskulární onemocnění, což jsou všechny nezávislé rizikové faktory pro vaskulární kalcifikaci. Určitý vliv a regulační účinek má i koncentrace vápníku v dialyzátu pacientů s terminálním onemocněním ledvin.

4. Léčba vaskulární kalcifikace u pacientů s CKD

Kontrola vápníku a fosforu

Nejzásadnější je kontrolovat nadměrný příjem vápníku a fosforu. Existují důkazy, že nízkofosfátová dieta v kombinaci s léčbou vazačem fosforu může významně snížit rychlost katabolismu fosforu v séru, fosforu v moči a proteinů u nedialyzovaných pacientů s CKD [26]. Kromě toho používejte pojiva fosforu bez vápníku (jako je uhličitan lanthanitý, sevelamer atd.) namísto pojiv fosforu obsahujících vápník (jako je octan vápenatý, uhličitan vápenatý atd.). Látky vázající fosfor obsahující vápník zvyšují zátěž vápníkem a snadno způsobují ukládání vápníku v cévách a na jiných mimoděložních místech. Studie ukázaly, že sevelamer může snížit obsah FGF23 v krvi [27] a může také snížit absorpci konečných produktů pokročilé glykace a endotoxinů ve střevě [28] a kontrolovat vaskulární kalcifikaci prostřednictvím více cest.

Léčba sekundární hyperparatyreózy

Pacienti s CKD mají poruchy vápníku a fosforu, nedostatek vitaminu D a vysoké hladiny FGF23, které indukují proliferaci buněk příštítných tělísek a tkáňovou hyperplazii, což vede k sekundární hyperparatyreóze [29], která následně způsobuje kalcifikaci cév. Lze použít perorální aktivní vitamin D, kalcimimetika a chirurgické odstranění příštítných tělísek. Mezi aktivní formy vitaminu D patří kalcitriol nebo 1,25-dihydroxyvitamin D3. Vhodný příjem může snížit hladiny PTH. Nadměrný příjem může snadno způsobit zvýšení koncentrace vápníku a fosforu v krvi, které se mohou snadno ukládat na cévách. Kalcimimetika, nazývaná také agonisté receptorů citlivých na vápník, mohou aktivovat receptory citlivé na vápník a snižovat hladiny vápníku, fosforu a PTH. U těžké hyperparatyreózy může být provedena paratyreoidektomie. Lokální injekce absolutního alkoholu nebo aktivního vitaminu D3 pod vedením B-ultrazvuku nebo CT může způsobit lokální tkáňovou nekrózu příštítného tělíska. Paratyreoidektomie může účinně snížit rychlost progrese kalcifikace břišní aorty u hemodialyzovaných pacientů úpravou poruch metabolismu parathormonu, vápníku a fosforu [30].

další aspekty

Thiosíran sodný může snížit kalcifikaci a sloučit se s volným vápníkem v těle za vzniku thiosíranu vápenatého. Má také antioxidační účinky. Z hlediska dialýzy lze prodloužit dobu dialýzy, zvýšit frekvenci dialýzy a změnit způsob dialýzy na vysokopermeabilní způsob dialýzy pro zvýšení adekvátnosti dialýzy. Použití dialyzátu s nízkým obsahem vápníku nebo přechod na noční dialýzu může lépe snížit hladiny fosforu v séru a produktu vápník-fosfor.

Stručně řečeno, vaskulární kalcifikace je důležitou spojnicí mezi CKD a kardiovaskulární smrtí, která je hlavní příčinou úmrtí u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ačkoli bylo v posledních letech objeveno mnoho základních mechanismů, mnoho detailů zůstává nejasných, a proto jsou možnosti léčby, které poskytují lepší výsledky pro pacienty s VC, omezené. Další pochopení molekulárních mechanismů a genetických cílů zapojených do komplexního procesu VC je klíčem k vývoji nových terapeutických cílů. K převedení slibných experimentálních výsledků do běžné klinické praxe je však zapotřebí dalšího výzkumu. S lepším pochopením patofyziologických mechanismů VC může být v budoucnu objeveno více terapeutických cílů a budou zde příležitosti k dalšímu zlepšení léčby.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetně onemocnění ledvin. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavní aktivní složkou cistanche jsou fenylethanoidní glykosidy,echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, což je běžná komplikaceledvinachoroba.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.